●李吉磊 楊莉麗 許彥超 任 娟 邵 帥 陳夢利 馬希佳 馬純政

食管癌屬于消化系統(tǒng)類疾病，主要表現(xiàn)為吞咽困難，影響患者進(jìn)食，是惡性腫瘤中較為常見的一種疾病。2019年研究表明，在世界范圍內(nèi)食管癌在惡性腫瘤中發(fā)病率位居第七，死亡率排在了第六位[1]。我國食管癌有著較高的發(fā)病率，死亡率位居惡性腫瘤第四位[2]。針對食管癌的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用手術(shù)、化療、放療等多種手段相結(jié)合的方式。中醫(yī)治療食管癌主要以行氣散結(jié)、化痰祛瘀兼顧護(hù)脾胃為主，臨床上常以虎七散作為食管癌的治療藥物?；⑵呱⒂蓢颐现嗅t(yī)李修五所創(chuàng)，包含壁虎和三七兩種藥物，經(jīng)多年臨床應(yīng)用，可明顯改善患者吞咽困難，提升生活質(zhì)量，治療食管癌效果顯著[3]。虎七散中的壁虎性寒，具有軟堅散結(jié)，清熱解毒之效，現(xiàn)代藥理研究表明其抗腫瘤作用明顯，尤其是對于消化道腫瘤；三七具有清熱解毒，涼血祛瘀之功，研究證實三七的主要成分三七皂苷具有抗腫瘤及調(diào)節(jié)免疫力作用[4]。兩藥結(jié)合，共奏軟堅散結(jié)，解毒祛瘀之效，臨床實踐中，眾多醫(yī)家治療食管癌時常將其作為藥對結(jié)合使用。本次研究為探究虎七散加減方治療食管癌的有效性與安全性，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)(1) 所有已發(fā)表的關(guān)于虎七散加減方劑治療食管癌的臨床隨機(jī)對照研究（RCT），無論是否采用分配隱藏或盲法；(2)所有患者均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為食管惡性腫瘤；(3)食管原發(fā)性腫瘤的研究，并能完整提取數(shù)據(jù)；(4)治療前患者的血常規(guī)、肝腎功能正常，心電圖基本正常，無器質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病；(5)干預(yù)措施：治療組為虎七散加減方劑聯(lián)合放化療，對照組為單純放化療；(6)結(jié)局指標(biāo)：近期療效、吞咽困難緩解率、生活質(zhì)量評分（KPS)[5]、不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）針對性治療食管癌并發(fā)癥等與本評價目的無關(guān)的臨床研究；(2)與治療方案不符的文獻(xiàn)；(3)試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)、統(tǒng)計方法不恰當(dāng)?shù)鹊唾|(zhì)量文獻(xiàn)；（4）未設(shè)立同期對照研究、療效對比的文獻(xiàn)；（5)雷同及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織制定的實體瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)[6]，分為完全緩解、部分緩解、無變化、進(jìn)展。有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 檢索策略計算機(jī)檢索知網(wǎng)（CNKI）、萬方(Wan-fang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、Pubmed 數(shù)據(jù)庫、The Cochrane Library、EMbase、CBM 等數(shù)據(jù)庫。檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫時間至2020年7月。檢索時以“食管癌”“食道癌”作為主題詞進(jìn)行一級檢索，以“壁虎”“三七”作為關(guān)鍵詞在結(jié)果中檢索。英文檢索詞為：Esophageal、Esophageal Cancer、Sanqi、Bihu、Huqi scattered。以Pub Med 為例，檢索式如下：(“Esophageal”O(jiān)R“Esophageal Cancer”) AND(“Huqi scattered)”。采用兩人獨立檢索的方式，反復(fù)交叉比對檢索結(jié)果；若雙方意見不一致，再與第三者進(jìn)行溝通，直至觀點達(dá)成一致，確保檢索出的文獻(xiàn)全面準(zhǔn)確。

1.5 資料提取及評價方法采用兩人獨立提取資料的方式，然后反復(fù)進(jìn)行交叉比對；若雙方意見不一致，再與第三者進(jìn)行溝通，直至觀點達(dá)成一致，確保所提取的資料全面準(zhǔn)確。提取的內(nèi)容包括文獻(xiàn)出版年份、作者姓名、病例數(shù)量、干預(yù)方式等。運用Cochrare 系統(tǒng)評價方法對納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行綜合評估。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析采用Revman5.3軟件進(jìn)行分析，二分類數(shù)據(jù)以風(fēng)險比（Risk Ratio,RR）表示，連續(xù)性變量以（Mean Difference，MD）表示。并檢驗異質(zhì)性，若P＜0.10，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；P＞0.10時，采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果輸入主題詞后，初步檢測出相關(guān)文獻(xiàn)662篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)178篇，再次篩選，排除名醫(yī)經(jīng)驗、動物實驗、專家論述綜述后，最終納入滿足要求的文獻(xiàn)17篇[7-23]，共計1619例，具體篩選流程見圖1。納入文獻(xiàn)所提取信息見表1。

圖1 納入文獻(xiàn)流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價有6篇文獻(xiàn)描述了隨機(jī)分組的方法，因此將其歸為“低風(fēng)險”；其余研究僅提及隨機(jī)分組，但未描述具體方法，因此歸屬于“風(fēng)險不明確”。納入文獻(xiàn)均未提及盲法，故歸于“風(fēng)險不明確”。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 近期療效 共有14篇文獻(xiàn)[7-9，11，14-23]納入近期療效指標(biāo)。各個研究之間存在較低異質(zhì)性(P＞0.10，I2=5%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：治療組較對照組具有更高的臨床有效率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[P＜0.01，RR=1.42，95%CI（1.31，1.54)]。見圖3。

2.3.2 吞咽困難緩解率 共有4篇文獻(xiàn)[12-13，18，22]提及食管吞咽困難緩解狀況。各個研究間存在較低異質(zhì)性（P＞0.10，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：治療組在緩解食管癌患者吞咽困難的狀況方面較對照組更優(yōu)顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[P＜0.01，RR=1.35，95%CI(1.18，1.56)]。見圖4。

2.3.3 KPS 評分 共有3篇文獻(xiàn)[8，9，21]提及KPS 評分。各個研究之間存在較低異質(zhì)性（P＞0.10，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：治療組在改善生活質(zhì)量狀況方面較對照組更優(yōu)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[P＜0.01，RR=1.69，95%CI（1.36，2.10）]。見圖5。

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 有9篇文獻(xiàn)[9-12，14，17-18，22-23]納入骨髓抑制指標(biāo)，各個研究之間存在較低異質(zhì)性（P＞0.10，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：治療組較對照組的骨髓抑制發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[（P＜0.01，RR=0.50，95%CI（0.41，0.61）]。有6篇文獻(xiàn)[7，8，13，14，22，23]納入白細(xì)胞減少指標(biāo)，各個研究之間存在較低異質(zhì)性（P＞0.10，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：治療組較對照組的白細(xì)胞減少發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[P＜0.01，RR=0.71，95%CI（0.61，0.83）]。有5篇文獻(xiàn)[7，8，13，14，22]納入血小板減少指標(biāo)，各個研究之間存在較低異質(zhì)性（P＞0.10，I2=15%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：治療組較對照組的血小板減少發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[P＜0.01，RR=0.56，95%CI(0.43，0.73)]。有11篇文獻(xiàn)[7，8，10-14，17，18，22，23]納入消化道反應(yīng)指標(biāo)，各個研究之間存在較低異質(zhì)性（P＞0.10，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：治療組較對照組的消化道反應(yīng)發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[P＜0.01，RR=0.54，95%CI（0.46，0.62）]。見圖6。

圖3 治療組與對照組近期療效的Meta分析

圖4 治療組與對照組吞咽緩解率的Meta分析

圖5 治療組與對照組KPS評分的Meta分析

圖6 治療組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

2.3.5 發(fā)表偏倚分析 由于納入研究數(shù)量相對不足，可能存在發(fā)表偏倚，因此對納入近期療效的14個研究進(jìn)行漏斗圖分析，見圖7。由圖可知存在發(fā)表偏倚，可能是由于陰性結(jié)果未報道所致。

圖7 治療組與對照組近期臨床療效漏斗圖

3 討論

食管癌是一種常見的消化道腫瘤，病理類型分為鱗癌與腺癌，其中鱗癌約占95%。我國是食管癌的高發(fā)國家，且以鱗癌為主。對于食管癌的治療，中醫(yī)藥有增效減毒的優(yōu)勢，因此諸多醫(yī)家在臨床上運用中西醫(yī)結(jié)合的方式治療食管癌，效果顯著，本次研究所納入文獻(xiàn)亦屬其范疇。李云鶴[24]等研究表明，三七可抑制腫瘤組織中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)，從而阻斷腫瘤的血供，進(jìn)一步使組織微血管密度（MVD）下降，最終達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的生長的目的。段一夢[25]等研究發(fā)現(xiàn)，壁虎活性組分GACs 可上調(diào)E-鈣黏蛋白的表達(dá)，下調(diào)Vimentin 的表達(dá)，提示壁虎活性組分可能調(diào)控KYSE150細(xì)胞的EMT 進(jìn)程，進(jìn)而增加KYSE150細(xì)胞間的黏附作用。本次Meta分析結(jié)果表明，虎七散加減方聯(lián)合放化療治療食管癌在提升臨床療效，緩解吞咽困難、提升生活質(zhì)量、降低不良反應(yīng)方面均優(yōu)于對照組。

但是，本次研究所納入17篇文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低，僅有6篇提及隨機(jī)分組具體方法，均未提及分配隱藏及盲法，因而本次研究存在一定的局限性。今后的研究應(yīng)嚴(yán)格科學(xué)要求，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確可靠性，并需大型臨床對照研究進(jìn)一步驗證。