劉晶晶 肖 婷 蔣麗丹 朱詩利 屈雙權

骨科手術是兒科最常見的手術類型之一，手術創(chuàng)傷引起的組織腫脹、肌肉筋膜緊張可誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應，從而使痛覺敏感性提高，因此骨科手術后短期內常會出現(xiàn)急性劇烈疼痛［1］。 對于術后中重度疼痛，如果急性期內得不到及時和充分的控制，可發(fā)展為長時間持續(xù)的疼痛，影響患者的生理心理健康［2，3］。 目前小兒術后鎮(zhèn)痛的策略雖然多樣，但效果均欠佳。 阿片類藥物是術后鎮(zhèn)痛的首選，曲馬多作為一種人工合成的強效中樞鎮(zhèn)痛藥，通過阻滯疼痛傳導和激動阿片受體雙重機制產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，具有安全性高、成癮性低等特點，是臨床常用的術后鎮(zhèn)痛一線藥物［4］。 雖然曲馬多是術后早期鎮(zhèn)痛的常規(guī)選擇之一，但作為阿片類藥物，可能增加阿片類相關不良事件（opioid related adverse events，ORADE）的風險。 為了優(yōu)化鎮(zhèn)痛效果、減少不良反應，使用不同鎮(zhèn)痛機制的藥物實現(xiàn)多模式鎮(zhèn)痛已成為主流。 布洛芬作為一種臨床療效肯定且耐受性良好的非甾體類藥物，通過抑制環(huán)氧化酶減少前列腺素合成從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛消炎作用，可聯(lián)合阿片類藥物用于6 個月以上兒童中重度疼痛的治療［5］。 然而口服的布洛芬對于恢復室內術后即刻產(chǎn)生的疼痛的緩解效果欠佳，而且這種情況下患者仍處于禁食狀態(tài)，腸道功能尚未恢復，故注射用布洛芬對恢復室內處于禁食狀態(tài)的患者具有更好的適用性。本研究采用前瞻性隨機對照試驗的方法，探討注射用布洛芬對骨科術后恢復室患者鎮(zhèn)痛的安全性。

材料與方法

一、研究對象及分組

以2020 年1 月至2020 年6 月湖南省兒童醫(yī)院單純全麻下行骨科手術術后產(chǎn)生中重度疼痛（FLACC 評分≥4 分）的患者作為研究對象。 納入標準：ASA 分級為Ⅰ～Ⅱ級，年齡1 ～15 歲，帶有芬太尼PCIA 泵。 排除標準： ①患有哮喘； ②肝腎功能不全； ③凝血功能障礙； ④嚴重心腦血管疾??；⑤對非甾體類消炎藥（Nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）不耐用； ⑥阿片類鎮(zhèn)痛藥及其相似成分過敏，或術前4 h 內使用過以上藥物的患者；⑦術中發(fā)生低血容量的患者。 該研究通過醫(yī)院倫理委員會批準（批件號：HCHLL-2020-57），由父母或法定監(jiān)護人簽署知情同意書。 最終本研究納入100 例患者作為研究對象，遵循隨機化原則分為布洛芬組（n ＝50）和曲馬多組（n ＝50）。 布洛芬組給予10 mg／kg 布洛芬注射液（成都苑東生物制藥股份有限公司，4 mL：0．4 g，批準文號H20183344），曲馬多組給予2 mg／kg 曲馬多注射液（德國格蘭泰有限公司，2 mL：100 mg，批準文號H20140813）。 液體輸入量據(jù)體重計算，20 kg 以下50 mL，20 kg 以上100 mL，藥液貼附標簽為研究用藥。 所有患者術前檢查除原發(fā)病外未出現(xiàn)其他異常，兩組在年齡、性別、體重、手術持續(xù)時間、手術部位等方面的差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0．05），見表1、表2。

二、研究方法

符合條件的患者術前常規(guī)禁食、禁飲，不使用術前麻醉藥的。 入手術室后以舒芬太尼、丙泊酚、七氟烷常規(guī)誘導和維持，手術結束縫皮前停藥，術畢拔管后帶PCIA 泵（舒芬太尼0．04 ug·kg-1·h-1持續(xù)泵注）入恢復室蘇醒。 蘇醒過程中由觀察者進行評分并全程監(jiān)測生命體征。 考慮到研究跨越的年齡范圍，疼痛強度使用FLACC 量表從面部表情、腿部動作、活動度、可安慰程度5 方面進行評估，每個單項0 ～2 分，分數(shù)越高說明疼痛越嚴重。 FLACC評分≥4 分者由輸液護士在10 min 內將標記為研究用藥的藥液輸入患者體內。 用藥時刻記為T0，用藥后15 min、30 min、45 min、60 min分別記為T1、T2、T3、T4。 在T1～T4各時間點評分，評分≥4 分立即給予舒芬太尼注射液0．2 μg／kg 靜脈推注補救鎮(zhèn)痛，以補救前最后一次評分代替補救后各時間點評分。離開恢復室前由醫(yī)師評價整體鎮(zhèn)痛效果。 輸液護士和評估醫(yī)師對分組均不知情，離室后由專人進行隨訪。

表1 兩組患者基本特征比較Table 1 Demographics and baseline characteristics

表2 兩組患者手術部位的分布［n（%）］Table 2 Number of cases classified by surgical site［n（%）］

三、資料收集

記錄指標包括： ①T0～T4各時間點FLACC 評分，用藥后15 min 評分定義為給藥后首次評分。 ②給藥后各時間點疼痛強度變化量（pain intensity difference from baseline，PAID）定義為各時間點疼痛強度較給藥前的改變量。 如果進行了補救鎮(zhèn)痛則PAID 取給藥后治療過程中的最低值。 ③在給藥后治療過程中需要額外給予阿片類藥物鎮(zhèn)痛（補救鎮(zhèn)痛）的患者數(shù)量。 ④整體疼痛效果評估（等級分為無效、有效、顯效、完美），由恢復室醫(yī)師完成。 ⑤治療后即刻不良反應（treatment-emergent adverse event，AE）。 AE 定義為治療后在恢復室內即刻產(chǎn)生的任何異常醫(yī)療后果。

四、統(tǒng)計學方法

利用SPSS 26．0 進行數(shù)據(jù)的整理與分析，采用GraphPad Prism 8 繪圖軟件繪圖。 對于體重、手術時間、FLACC 評分等服從正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)加減標準差（±s）進行描述，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗；不服從正態(tài)分布的年齡采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗。 對于補救鎮(zhèn)痛例數(shù)和不良反應例數(shù)等計數(shù)資料采用頻數(shù)分析，兩組間比較采用χ2檢驗。 以P ＜0．05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、鎮(zhèn)痛效果比較

給藥前布洛芬組和曲馬多組患者的FLACC 評分差異有統(tǒng)計學意義（t ＝0．270，P ＝0．788）；兩組患者給藥后T1時刻首次FLACC 評分較給藥前明顯降低，且差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0．001）。 見表3。

表3 兩組患者各時間點FLACC 評分比較（分， ±s）Table 3 Summary of pain measured by FLACC（min， ±s）

表3 兩組患者各時間點FLACC 評分比較（分， ±s）Table 3 Summary of pain measured by FLACC（min， ±s）

分組例數(shù)T0 T1 T2 T3 T 4布洛芬組50 5．7 ±1．8 2．0 ±1．5 1．5 ±1．6 1．3 ±1．7 1．4 ±1．7曲馬多組50 5．8 ±1．9 3．5 ±1．6 3．0 ±2．0 3．0 ±2．1 3．0 ±2．1 t 值-0．270-4．836-4．141-4．449-4．187 P 值-0．788＜0．001＜0．001＜0．001＜0．001

使用時效曲線下面積法綜合評價時序資料各時點的變化量能夠考慮到藥效隨時間的變化，有助于全麻評估藥物的作用強度，統(tǒng)計學效率高［6］。 疼痛強度變化量的計算方法為給藥前FLACC 評分減去各時間點的FLACC 評分。 兩組各時間點疼痛強度變化量（pain intensity difference from baseline，PAID）的對比見圖1。 在30 min 內評分的改變意味著疼痛的迅速緩解。 隨后疼痛強度改變的水平幾乎保持不變。

根據(jù)各時間點的PAID 使用梯形法計算兩組的藥物時效曲線下面積（area under the curve，AUC）。布洛芬組和曲馬多組AUC 分別為（13 194±1 965）和（8 258±1 617）。 布洛芬組較曲馬多組提高59．8%，差異具有統(tǒng)計學意義（P ＝0．027）。

圖1 疼痛強度變化量隨時間的演變趨勢Fig．1 Changes of PAID over time

布洛芬組和曲馬多組補救鎮(zhèn)痛的比例分別為18%（9／50）和40%（20／50），差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝5．877，P ＝0．015）。 布洛芬組和曲馬多組治療等級判定為“顯效”和“完善”的比例分別為82%（41／50）和58% （29／50），差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝6．857，P ＝0．009）；布洛芬組和曲馬多組無效比例分別為10%（5／50）和26%（13／50），差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝4．336，P ＝0．037），見表4。

二、安全性分析

22 例發(fā)生治療后即刻不良反應，其中布洛芬組8 例（16%），曲馬多組14 例（28%），差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝2．098，P ＝0．148），見表5。 常見的不良反應包括嘔吐（5 例）、頭暈（11 例）、呼吸抑制（6例）、鎮(zhèn)靜（5 例）和發(fā)熱（4 例）。 呼吸抑制為一過性，能夠自行緩解，沒有造成任何不良后果。 兩組均未發(fā)現(xiàn)出血和嘔血的病例。

表4 兩組補救鎮(zhèn)痛次數(shù)和鎮(zhèn)痛效果評估［n（%）］Table 4 Evaluation of frequency and efficacy of rescue analgesia［n（%）］

表5 常見治療后即刻不良反應［n（%）］Table 5 Common treatment-emergent adverse events［n（%）］

討 論

雖然蒙特利爾宣言聲明“獲得疼痛管理是人的基本權利”，但是小兒蘇醒期急性疼痛的管理對于臨床一線醫(yī)師來說一直是一個挑戰(zhàn)［7］。 由于小兒缺乏中樞抑制，免疫反應更強烈，可能比成人對疼痛更加敏感。 阿片類藥物是圍術期疼痛控制的一線藥物，但可能導致呼吸抑制、鎮(zhèn)靜過度、藥物依賴等嚴重不良反應［8］。 因此，臨床醫(yī)師必須在鎮(zhèn)痛效果和藥物副作用之間尋求平衡。 有研究已經(jīng)證實僅僅依靠阿片類藥物并不能解決手術過程中的炎癥級聯(lián)反應，不受控制的炎癥反應能夠導致疼痛控制不足，以及急性疼痛向持續(xù)性疼痛轉變［9］。

布洛芬是一種非甾體類解熱消炎鎮(zhèn)痛藥物，它能夠抑制外科手術創(chuàng)傷造成的炎癥級聯(lián)反應，減少術后疼痛的產(chǎn)生，具有良好的安全性，相關不良事件和嚴重不良事件較少，顯著降低圍手術期細胞因子和兒茶酚胺水平，減輕術后疼痛，且控制了阿片類藥物使用引起的不良反應［10，11］。 傳統(tǒng)的口服劑型布洛芬對于恢復室內處于禁食狀態(tài)下或依從性較差的低齡兒童并不適用，注射用布洛芬作為一種新劑型具有更好的適用性。 安慰劑通常在鎮(zhèn)痛研究中用來確認試驗組藥物的有效性。 本研究中所使用的注射用布洛芬在成人和兒童中的有效性已經(jīng)在最近的研究中得到證實［12-15］。 出于倫理方面的考慮，不使用安慰劑可以使兩組患者都得到臨床上的鎮(zhèn)痛效果，因此本研究選用臨床上應用廣泛且安全性高的經(jīng)典鎮(zhèn)痛藥物曲馬多作為對照。 研究藥物的劑量根據(jù)藥物說明書推薦劑量和先前對于術后鎮(zhèn)痛的臨床研究結果選定［16，17］。

本研究中，布洛芬組和曲馬多組在輸注15 min后患者的FLACC 評分均明顯下降，這說明兩種藥物術后早期鎮(zhèn)痛有效。 布洛芬組疼痛強度變化量、補救鎮(zhèn)痛的比例和整體鎮(zhèn)痛效果評估均優(yōu)于曲馬多組，表明注射用布洛芬比注射用曲馬多對小兒全麻術后早期疼痛鎮(zhèn)痛效果更佳。 在PACU 背景下，患者術中使用的阿片類藥物尚未完全代謝，PCIA 泵中也持續(xù)給予舒芬太尼，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。 當蘇醒早期出現(xiàn)鎮(zhèn)痛不足時，使用對炎性疼痛更敏感的非甾體類藥物布洛芬能夠產(chǎn)生更明顯的疼痛緩解作用。

本研究中有22 例出現(xiàn)治療后即刻不良反應，兩組總不良反應發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計學意義，也沒有觀察單項不良反應在兩組中是否有差異。 布洛芬替代阿片類藥物曲馬多用于恢復室鎮(zhèn)痛本身能夠降低阿片類藥物用量，同時布洛芬組舒芬太尼的補救用量明顯低于曲馬多組，這同樣減少了阿片類藥物總量。 布洛芬應用于圍術期鎮(zhèn)痛可以產(chǎn)生阿片類節(jié)約效應，從而降低阿片類相關不良反應的發(fā)生風險。 在觀察阿片類相關不良反應（如呼吸抑制、鎮(zhèn)靜）時，布洛芬組發(fā)生的例數(shù)均低于曲馬多組，但差異沒有統(tǒng)計學意義。 許多醫(yī)師因為潛在的出血風險而拒絕在手術后使用非甾體類藥物，不過最近的研究表明非甾體類消炎藥并不增加一般情況良好患者術后出血的概率［18-20］。 本研究中也沒有發(fā)現(xiàn)術后出血和嘔血的病例。 本研究中發(fā)生率最高的不良反應為頭暈，而曲馬多組發(fā)熱率略高于布洛芬組，這可能由于布洛芬能夠通過抑制前列腺素合成，產(chǎn)生較強的解熱作用。 兩組均觀察到嚴重的不良反應，這說明兒童單劑注射用布洛芬耐受性良好。

總而言之，對于小兒骨科術后患者，靜脈輸注布洛芬注射液10 mg／kg 有著良好的耐受性，并且能夠產(chǎn)生優(yōu)于2 mg／kg 曲馬多的鎮(zhèn)痛效果。 注射用布洛芬具有減少阿片類藥物用量的優(yōu)勢，是術后早期疼痛控制的一個安全選擇。