田英超，曾冰清，章開(kāi)，湯智慧

患者，女，年齡63歲，主因“血壓升高32年”于2019年12月23日入院治療?；颊吒哐獕翰〕涕L(zhǎng)，血壓可至160/90 mmHg，呈輕中度升高，治療為口服卡托普利25 mg，每天2次；北京降壓零號(hào)1片，每天1次；硝苯地平緩釋片20 mg每天2次，血壓控制尚可。既往病史：11年前因服吲達(dá)帕胺2.5 mg，每天1次后出現(xiàn)低血鉀，后改予厄貝沙坦150 mg，每天1次降壓治療，血壓控制尚可，未再行血鉀監(jiān)測(cè)。4年前因血壓控制不佳改用纈沙坦氫氯噻嗪1片，每天1次治療，后出現(xiàn)間斷乏力，自行補(bǔ)鉀后好轉(zhuǎn)，未行血鉀監(jiān)測(cè)。1年前血壓控制不佳，再次調(diào)整用藥為貝尼地平2 mg，每天1次，血壓控制130/70～150/90 mmHg。1個(gè)月前再次出現(xiàn)血鉀降低(3.24 mmol/L)，腎上腺CT示“左腎上腺略增粗”，予氯化鉀每天2～3 g補(bǔ)鉀治療，血鉀維持在4 mmol/L左右?；颊甙l(fā)病以來(lái)未見(jiàn)發(fā)作性頭痛、心悸、出汗、面色蒼白，無(wú)滿月臉、水牛背等癥狀。此外，患者于2年前出現(xiàn)睡眠不佳，情緒波動(dòng)，診斷為焦慮、抑郁狀態(tài)，不寧腿綜合征，予規(guī)律服用鹽酸普拉克索0.124 mg，每晚1次；鹽酸帕羅西汀片20 mg，每天1次；氯硝西泮片1 mg，每晚1次?；颊?年前出現(xiàn)室性早搏，規(guī)律口服富馬酸比索洛爾5 mg，每天1次；鹽酸曲美他嗪片20 mg，每天3次。家族史：其父與姐姐患有高血壓，余個(gè)人史無(wú)異常。既往有頭孢類(lèi)藥物過(guò)敏史，無(wú)食物過(guò)敏史。

入院體檢：體溫36 ℃，脈搏68次/min，呼吸19次/min，血壓147/84 mmHg。患者神志清楚，自然容貌，腹軟，無(wú)壓痛，雙下肢略凹陷性水腫，四肢肌力Ⅳ級(jí)，雙足足背動(dòng)脈搏動(dòng)可觸及。查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)示：血常規(guī)：血紅蛋白117 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.74×1012/L，WBC 7.19×109/L，余無(wú)異常；血生化：ALT 21.0 U/L，AST 17.7 U/L，Glu 6.11 mmol/L，LDL-C 2.45 mmol/L，HDL-C 1.16 mmol/L，TG 1.48 mmol/L，TC 3.85 mmol/L,K 4.32 mmol/L，后復(fù)查3.53 mmol/L；尿、便常規(guī)未見(jiàn)異常；性腺六項(xiàng)：T<0.24 nmol/L，E2<43.31 pmol/L，LH 11.95 mIU/ml，PRL 10.79 μg/L，F(xiàn)SH 37.47 IU/L，P<0.48 nmo/L；甲功七項(xiàng)：T459.3 nmol/L、T30.84 nmol/L、FT33.43 pmol/L、FT410.37 pmol/L、TSH 1.51 mU/L、TgAb<15.0 IU/ml，TPOAb 30.2 IU/ml；垂體MRI平掃及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)：未見(jiàn)明顯異常；腎上腺CT：雙側(cè)腎上腺大小形態(tài)尚可，未見(jiàn)明顯異常；鹽水輸注試驗(yàn)：直接腎素(輸注前/輸注后)<0.5/<0.5 μIU/ml，醛固酮(輸注前/輸注后)7.7/6.0 ng/dl；促腎上腺皮質(zhì)激素—皮質(zhì)醇(ACTH-F)節(jié)律：ACTH(0AM/8AM/4PM)<1.1/<1.1/<1.1 pmol/L，皮質(zhì)醇(0AM/8AM/4PM)<25.7/34.84/<25.7 nmol/L；低血糖興奮試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 低血糖興奮試驗(yàn)

鹽水輸注試驗(yàn)提示基礎(chǔ)醛固酮不高，腎素活性受抑制，輸注后血清醛固酮6 ng/dl，考慮與長(zhǎng)期服用富馬酸比索洛爾有關(guān)。醛固酮不高，血鉀不低，腎上腺CT未見(jiàn)占位及明顯病變，不考慮醛固酮增多癥；ACTH-F節(jié)律顯示患者ACTH、F基礎(chǔ)水平均低，晝夜節(jié)律紊亂，且低血糖興奮試驗(yàn)后ACTH、F未被興奮，不考慮皮質(zhì)醇增多癥；低血糖興奮試驗(yàn)GH可被興奮，提示GH細(xì)胞儲(chǔ)備功能正常；患者無(wú)“4P”癥狀，血壓波動(dòng)不大，腎上腺無(wú)明確占位，可排除嗜鉻細(xì)胞瘤，診斷為原發(fā)性高血壓2級(jí)?；颊呷朐汉蠼箲]抑郁表現(xiàn)明顯，故繼續(xù)服用鹽酸普拉克索0.124 mg，每晚1次；鹽酸帕羅西汀片20 mg，每天1次；氯硝西泮片1 mg，每晚1次以改善焦慮、抑郁狀態(tài)。目前垂體前葉功能減退，表現(xiàn)為HPA軸受累、垂體—甲狀腺軸可疑受累，垂體—性腺軸、GH、PRL均無(wú)影響。2020年1月3日患者病情穩(wěn)定出院。

討 論帕羅西汀致ACTH、皮質(zhì)醇降低的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)：患者因焦慮、抑郁2年前開(kāi)始服用鹽酸普拉克索、鹽酸帕羅西汀片、氯硝西泮片治療至今。今入院后查ACTH-F節(jié)律顯示患者ACTH、F基礎(chǔ)水平均低，低血糖興奮試驗(yàn)顯示ACTH、F在低血糖時(shí)較基礎(chǔ)水平無(wú)明顯升高，ACTH、F不能被興奮；結(jié)合性腺功能、甲狀腺功能，垂體MRI未見(jiàn)明顯異常，患者無(wú)乏力、納差、低血壓、低血鈉等皮質(zhì)醇功能減低的臨床表現(xiàn)，HPA軸受累可基本排除自身疾病導(dǎo)致。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，未見(jiàn)普拉克索片或氯硝西泮片導(dǎo)致ACTH或皮質(zhì)醇降低的報(bào)道，而鹽酸帕羅西汀有抑制HPA軸的研究報(bào)道[1-2]。因此推斷該患者ACTH、F減低可能為鹽酸帕羅西汀所致。

帕羅西汀致ACTH、皮質(zhì)醇降低的機(jī)制：有研究表明HPA軸功能亢進(jìn)與抑郁癥的發(fā)生具有密切關(guān)系，抑郁癥患者HPA軸興奮，導(dǎo)致體內(nèi)皮質(zhì)醇水平升高[3-6]。而帕羅西汀作為一種常見(jiàn)的抗抑郁藥，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑，可提高神經(jīng)細(xì)胞突出間隙5-HT的濃度，從而達(dá)到抗抑郁的效果。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心、性功能障礙、膽固醇水平升高、食欲減退、體質(zhì)量增加、嗜睡、眩暈、震顫、頭痛、高血壓、便秘、瘙癢、關(guān)節(jié)痛、耳鳴等。查閱中國(guó)知網(wǎng)、PubMed、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)帕羅西汀可通過(guò)抑制HPA軸功能，從而明顯降低抑郁癥患者體內(nèi)ACTH、皮質(zhì)醇的水平[2,7-9]。其機(jī)制可能是帕羅西汀通過(guò)減少下丘腦室旁核c-fos基因的表達(dá)，減輕神經(jīng)元損害，下調(diào)HPA軸水平，從而發(fā)揮抗焦慮作用[10-11]。也有研究指出帕羅西汀可能是通過(guò)增加海馬5-HT表達(dá)，保護(hù)海馬的功能，從而下調(diào)HPA軸水平發(fā)揮抗焦慮作用[12]。

帕羅西汀致ACTH、皮質(zhì)醇降低的處置措施：其他報(bào)道的可以降低患者ACTH、皮質(zhì)醇水平的精神類(lèi)藥物有三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥阿米替林、艾司西酞普蘭、米氮平、阿普唑侖、喹硫平、阿立哌唑、曲唑酮等[13-20]。對(duì)于皮質(zhì)醇過(guò)低的患者，如果出現(xiàn)乏力、倦怠、食欲減退、惡心、納差、低血壓、低血鈉等皮質(zhì)醇功能減低的臨床表現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行激素替代治療，保障內(nèi)分泌代謝的平衡。

綜上所述，抑郁癥患者HPA軸功能表達(dá)亢進(jìn)，帕羅西汀作為5-HT再攝取抑制劑抗抑郁藥，可能通過(guò)增加海馬5-HT表達(dá)，保護(hù)海馬的功能，下調(diào)HPA軸活性，從而明顯降低抑郁癥患者體內(nèi)ACTH、皮質(zhì)醇水平，達(dá)到抗抑郁的效果。對(duì)于應(yīng)用抗抑郁藥的患者要注意復(fù)查ACTH、皮質(zhì)醇水平，如果出現(xiàn)乏力、倦怠、納差、低血壓、低血鈉等皮質(zhì)醇功能減低的臨床表現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行激素替代治療或換用其他抗抑郁藥物。