黃曉琴，楊學(xué)繪，邱菡

患者，男，31歲，體質(zhì)量52 kg，急性病程，主因精神行為異常伴抽搐3 d入院，表現(xiàn)為情緒激動(dòng)，胡言亂語(yǔ)，間斷出現(xiàn)四肢不自主抽搐、牙周緊閉，行為異常、煩躁不安等。外院查血常規(guī)示感染血象，腦電圖：輕度異常腦電圖，急診予頭孢曲松、阿昔洛韋及丙戊酸鈉治療，患者上述癥狀有所改善，仍有短時(shí)間行為異常發(fā)作，今為求進(jìn)一步診治于2019年10月16日收入廣東省陽(yáng)西縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。患者2周前因“咽部不適感、干咳、閉塞”診斷為“感冒”，未具體治療，現(xiàn)未完全緩解。抽煙10年，每天1包，未戒煙。無(wú)飲酒不良嗜好。否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。入院查體：T 36.2 ℃，P 76次/min，R 20次/min，雙上肢BP 128/86 mmHg，余未見(jiàn)異常。輔助檢查：頭部MRI檢查：雙側(cè)額、頂葉皮層下少許腔隙灶，左側(cè)海馬可疑異常信號(hào)；超敏C反應(yīng)蛋白2.4 mg/L，降鈣素原0.096 ng/ml。入院診斷：(1)病毒性腦炎？(2)繼發(fā)性癲癇。患者入院后給予阿昔洛韋抗病毒、丙戊酸鈉抗癲癇及維生素B1、甲鈷胺片營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療。應(yīng)用阿昔洛韋抗病毒治療2 d，家人仍訴患者夜間有胡言亂語(yǔ)表現(xiàn)，予以短期大劑量地塞米松注射液抗炎治療。雖大劑量地塞米松作為急性病毒性腦炎的輔助治療仍存在爭(zhēng)議，但鑒于癥狀較重，同時(shí)不排除自身免疫性腦炎的可能，經(jīng)與家屬充分溝通后，加用地塞米松注射液10 mg短期沖擊治療。10月18日起行糖皮質(zhì)激素沖擊治療，應(yīng)用激素大約4 h后出現(xiàn)呃逆癥狀，次日早上仍偶有呃逆；10月19日再輸液后呃逆癥狀加重；10月20日患者呃逆癥狀持續(xù)存在并影響睡眠，加用阿普唑侖片0.4 mg鎮(zhèn)靜助睡眠；10月21日，藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)，呃逆可能為地塞米松引起的藥物不良反應(yīng)，提醒醫(yī)師注意，一般通過(guò)停藥或換用其他激素可緩解呃逆癥狀；醫(yī)師考慮地塞米松已用4 d，暫不予以停藥，并加用巴氯芬對(duì)癥治療；10月22日，患者呃逆明顯，予以停用激素；10月23日，患者仍訴呃逆，癥狀同前；10月24日，患者呃逆癥狀明顯好轉(zhuǎn)，偶有呃逆；10月25日，患者未再訴呃逆。

討 論地塞米松又稱(chēng)為氟米松、氟甲強(qiáng)的松龍、德沙美松，屬長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，其衍生物有氫化可的松、潑尼松等，具有抗炎、抗過(guò)敏、抗風(fēng)濕及免疫抑制作用，被廣泛用于臨床。同時(shí)，其導(dǎo)致的增加感染風(fēng)險(xiǎn)、代謝紊亂、體質(zhì)量增加、出血傾向、血壓異常、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等[1]藥物不良反應(yīng)，也已被臨床廣為熟知。但對(duì)糖皮質(zhì)激素可能引起難治性呃逆現(xiàn)象，雖文獻(xiàn)有報(bào)道，但臨床上認(rèn)識(shí)較少，相關(guān)藥物說(shuō)明書(shū)、用藥指導(dǎo)原則及指南也并未提及其可能引起呃逆。呃逆又稱(chēng)膈肌痙攣，是由于膈肌、膈神經(jīng)、迷走神經(jīng)或中樞神經(jīng)等受到刺激后引起一側(cè)或雙側(cè)膈肌的陣發(fā)性痙攣，伴有吸氣期聲門(mén)突然關(guān)閉，發(fā)出短促響亮的特別聲音，超過(guò)48 h以上即為持久性呃逆[2]，嚴(yán)重影響患者正常的飲食、生活及睡眠。

根據(jù)我國(guó)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的判定原則(因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法)：(1)該患者靜脈滴注地塞米松注射液約4 h后出現(xiàn)呃逆癥狀，用藥與癥狀的出現(xiàn)具有合理的時(shí)間相關(guān)性。(2)雖藥物應(yīng)用相關(guān)書(shū)籍和地塞米松藥品說(shuō)明書(shū)上并未提及地塞米松可引起呃逆，但相關(guān)文獻(xiàn)表明[3-4]，呃逆是地塞米松的不良反應(yīng)之一。(3)患者次日再次靜脈滴注地塞米松后患者呃逆癥狀加重。(4)應(yīng)用激素期間持續(xù)存在，停用激素后第3天患者呃逆癥狀明顯好轉(zhuǎn)。(5)不能用藥物相互作用(患者出現(xiàn)呃逆癥狀時(shí)應(yīng)用的藥物除地塞米松外，還口服丙戊酸、甲鈷胺片、維生素B1、維生素B6及葉酸等藥物，這些藥物均未發(fā)現(xiàn)有致呃逆的不良反應(yīng))及患者病情的進(jìn)展或其他治療措施解釋。因此，該患者出現(xiàn)的呃逆很可能與地塞米松有關(guān)。

根據(jù)呃逆發(fā)生的病理生理，可分為中樞性呃逆和外周性呃逆，中樞性呃逆多見(jiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如卒中等；外周性呃逆則與膈神經(jīng)、膈周?chē)∽兒兔宰呱窠?jīng)受刺激有關(guān)，常見(jiàn)于消化系統(tǒng)疾病。最近日本不良藥品事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)的一項(xiàng)研究表明，抗癌藥物、激素等均可導(dǎo)致藥源性呃逆，其中地塞米松是誘導(dǎo)呃逆作用最強(qiáng)的藥物[3]。熊建群等[4]通過(guò)檢索中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書(shū)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)中的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的藥源性呃逆占報(bào)道病例大部分，其中地塞米松占66.86%(460/688)。臨床應(yīng)用廣泛的糖皮質(zhì)激素地塞米松口服、肌內(nèi)注射、靜脈滴注致呃逆均有報(bào)道，其中最多的是靜脈用地塞米松[5]。目前糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致呃逆機(jī)制仍不明確，可能的機(jī)制有：(1)Dickerman等[5]認(rèn)為在呃逆反射弧的傳出支中存在眾多甾體激素類(lèi)受體，糖皮質(zhì)激素可能致反射弧中受體的興奮而引起呃逆。此外，糖皮質(zhì)激素可降低中腦突觸傳遞的閾值，直接興奮呃逆反射弧[6]。(2)糖皮質(zhì)激素可使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，從而刺激胃腸道的迷走神經(jīng)，反射性引起膈肌收縮致呃逆[7]。(3)糖皮質(zhì)激素可增加人骨骼肌細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度，可能增加膈肌收縮性導(dǎo)致呃逆[8]。(4)馮冰等[9]報(bào)道了一家三代靜脈滴注地塞米松導(dǎo)致膈肌痙攣的病例，由此可見(jiàn)地塞米松致呃逆可能具有遺傳相關(guān)性。

臨床上對(duì)激素致呃逆的臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后仍無(wú)統(tǒng)一的定論。一項(xiàng)應(yīng)用激素的癌癥患者的病例對(duì)照研究顯示，應(yīng)用激素的患者男性比例遠(yuǎn)高于女性，提示該不良反應(yīng)可能具有性別差異[10]。對(duì)于呃逆癥狀的治療，文獻(xiàn)報(bào)道多種藥物可有效治療呃逆，包括膽堿能受體阻滯劑、促胃腸動(dòng)力藥、氯丙嗪、加巴噴丁和巴氯芬等[2]，惟一被FDA批準(zhǔn)用于治療呃逆的藥物是氯丙嗪。楊強(qiáng)等[11]對(duì)地塞米松致呃逆的38例患者進(jìn)行分析，其中9例患者在停用地塞米松后，未予處理呃逆自行消失；對(duì)呃逆不止的29例患者采用藥物+中醫(yī)針灸綜合治療，1～3 d后29例患者呃逆均消失。國(guó)外一項(xiàng)隨機(jī)單盲交叉試驗(yàn)表明，甲潑尼松致呃逆的癥狀較地塞米松程度低，如患者確需使用腎上腺皮質(zhì)激素,可考慮用甲潑尼龍,以減輕呃逆癥狀[12]。另有部分文獻(xiàn)報(bào)道，中藥可有效緩解并控制呃逆癥狀，如旋復(fù)代赭湯[13]。

綜上所述，盡管藥品說(shuō)明書(shū)及相關(guān)用藥指南并未提及激素致呃逆的不良反應(yīng)，但臨床藥師結(jié)合該患者的情況及查閱相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)的呃逆癥狀與地塞米松有關(guān)。對(duì)于臨床上遇到輸注激素期間出現(xiàn)的呃逆癥狀，要高度警惕懷疑為激素的藥物不良反應(yīng)，尤其是靜脈滴注地塞米松時(shí)；其次，對(duì)可疑的激素相關(guān)性呃逆，及時(shí)停用激素，選擇適宜的對(duì)癥治療方法，最好采取對(duì)癥藥物及中醫(yī)中藥等綜合治療的方法及時(shí)減輕患者呃逆癥狀，如患者病情需要繼續(xù)應(yīng)用激素，可換用甲潑尼龍減輕患者痛苦。