譚興銀

ED 和前列腺增生繼發(fā)下尿路癥狀的患者在年長的男性當(dāng)中普遍存在。前列腺增生的癥狀包括儲尿、排泄和排尿后癥狀,如尿頻、尿急、遺尿、尿路遲滯、間歇性排尿、弱尿流、不完全膀胱排空和排尿后滴尿。年長男性的ED 和BPH-LUTS 病理生理學(xué)聯(lián)系在多國的調(diào)查中被認(rèn)同。醫(yī)學(xué)上治療ED 包括口服5 型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑,5 mg/d 劑量的他達(dá)拉非(一種半衰期為17.5 h 的PDE5抑制劑)可以治療ED 男性患者。對于中度到嚴(yán)重程度的BPH-LUTS 患者,藥物治療包括α1腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥或者用5α 還原酶抑制劑治療伴隨前列腺肥大的患者［1,2］。雖然后者被證實(shí)可以有效治療BPH-LUTS,但對性功能會有副作用。研究表明PDE5抑制劑包括他達(dá)拉非,可以有效改善BPH-LUTS。在大劑量研究里(1058 名男性,用2.5～5.0 mg/d),他達(dá)拉非在數(shù)據(jù)上和臨床上都明顯改善BPH-LUTS 并且有耐受性?？紤]到ED 和BPH-LUTS普遍同時(shí)存在,評估他達(dá)拉非對有這兩種癥狀的男性的治療效果是具有臨床意義的。本文評估用他達(dá)拉非治療有ED 和BPH-LUTS 的男性患者的療效和安全性分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年1 月～2020 年9 月本院門診患者中,年齡＞45 歲、性活躍的、有ED＞3 個(gè)月和BPH-LUTS ＞6 個(gè)月的306 例男性患者為研究對象,納入標(biāo)準(zhǔn)：前列腺B 超,直腸指檢明確前列腺增生診斷,國際前列腺癥狀評分(IPSS)≥13 分,最大尿流率(Qmax)≥4,在安慰劑控制階段進(jìn)行的過程中男性需要與女伴進(jìn)行大于4 次的性交往。、排除標(biāo)準(zhǔn)：①有原發(fā)性障礙引起的ED 及對PDE5抑制劑沒反應(yīng)；②未治愈的內(nèi)分泌疾??；③心臟疾病例如房室傳導(dǎo)缺陷,失控性室上性心律失常,室性心動(dòng)過速,曾經(jīng)有過復(fù)蘇性心臟驟?；蚨壭呐K疾病(紐約心臟協(xié)會的分級)；④前列腺特異性抗原＞10 ng/ml(如果惡性腫瘤未被排除,前列腺特異性抗原為4～10 ng/ml)；⑤殘余尿量(PVR)≥300 ml；⑥3～6 個(gè)月內(nèi)使用過非那雄胺或度他雄安；⑦30 d 內(nèi)有過尿道或膀胱梗阻,需要停留尿管；⑧6 個(gè)月內(nèi)有過尿潴留或下尿道結(jié)石及神經(jīng)性膀胱；⑨腎功能不全；肝損傷。隨機(jī)分成他達(dá)拉非2.5 mg 組(98 例),他達(dá)拉非5.0 mg 組(108 例)以及安慰劑組(100 例)。研究對象試驗(yàn)分組：①進(jìn)行為期4 周的篩選/沖洗；②4 周的安慰劑控制的單盲階段(被試驗(yàn)者不知道)；③12 周的雙盲隨機(jī)治療。通過初級篩選,將306 例男性患者隨機(jī)分成他達(dá)拉非2.5 mg 組(98 例),他達(dá)拉非5.0 mg 組(108 例)以及安慰劑組(100 例)。三組患者年齡、病情等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。

表1 三組患者一般資料比較(%)

假如有用過其他手段治療過ED,BPH 或膀胱過度活躍證的男性,在進(jìn)入安慰劑控制階段前,需要完成4 周的沖洗期。不需要沖洗的可直接進(jìn)入此階段。在進(jìn)入安慰劑控制階段前,參與男性需要進(jìn)行IPSS≥13 和尿流率Qmax≥4 的評估。在安慰劑控制階段之后,這些指標(biāo)不需要重新鑒定。在安慰劑控制階段進(jìn)行的過程中,男性需要與女伴進(jìn)行大于4 次的性交往(要在SEP 中記錄下來)并至少有70%的量才符合隨機(jī)篩選。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) ①IIEF-EF 評分：IIEF是一項(xiàng)經(jīng)驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)化的評估性功能和滿足感的問卷,這份問卷有15 個(gè)項(xiàng)目,得分越高,表明勃起功能越好。②IPSS 評分：IPSS 是一個(gè)經(jīng)驗(yàn)證的評估在上個(gè)月的下尿路癥狀的問卷,它包含7 個(gè)項(xiàng)目,得分越低,表明越輕的LUTS。③SEP Q3 評分：SEP Q3 的問題是“你有足夠的勃起時(shí)間讓你有成功的性交嗎？”回答“Yes”的比例。④BII 評分：BII 是一個(gè)評估尿路問題對總體健康和社交的影響,得分越低表明影響不大。⑤安全評估情況：包括治療突發(fā)不良事件,嚴(yán)重不良事件,體位關(guān)鍵指征(血壓和心律),臨床實(shí)驗(yàn)室,尿流量計(jì)和PVR 評估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者IIEF-EF 評分、IPSS 評分、SEP Q3、BII 評分比較 治療后,5.0 mg 他達(dá)拉非組IIEF-EF 評分、IPSS 評分、SEP Q3、BII 評分優(yōu)于安慰劑組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后,2.5 mg 他達(dá)拉非組在IIEF-EF 分、SEP Q3 優(yōu)于安慰劑組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；2.5 mg 他達(dá)拉非組IPSS 評分、BII 評分與安慰劑組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 三組患者IIEF-EF 評分、IPSS 評分、SEP Q3、BII 評分比較 ()

表2 三組患者IIEF-EF 評分、IPSS 評分、SEP Q3、BII 評分比較 ()

注：與安慰劑組比較,aP＜0.05

2.2 兩組安全評估比較 安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率為19.0%(19/100),他達(dá)拉非2.5 mg 組不良反應(yīng)發(fā)生率為25.5%(25/98),他達(dá)拉非5.0 mg 組不良反應(yīng)發(fā)生率為26.9%(29/108)。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。他達(dá)拉非5.0 mg 組里,最常見的不良反應(yīng)是頭痛和背痛,并且程度顯示為輕度到中等。在任何治療組里,未有任何射精功能障礙或尿潴留的報(bào)告。

3 討論

他達(dá)拉非是一種被批準(zhǔn)用于治療ED 的磷酸二酯酶 5 抑制劑,其作用機(jī)制是通過抑制PDE5對環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的降解,延長陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞的舒張時(shí)間,維持陰莖勃起。隨著研究的深入,人們發(fā)現(xiàn)ED與LUTS 具有許多共同的通路或機(jī)制［3］。Cken 等應(yīng)用免疫熒光技術(shù)首次檢測PDE5在前列腺中的表達(dá),結(jié)果顯示PDE5大量分布于前列腺移行帶的腺組織中.在前列腺移行帶的間質(zhì)部分同樣觀察到PDE5相關(guān)的免疫反應(yīng),但反應(yīng)程度較弱,不及腺組織豐富。該作者據(jù)此推測PDE5可能與調(diào)控人前列腺移行帶間質(zhì)平滑肌的動(dòng)態(tài)活力、腺組織的分泌功能和組織增殖有關(guān)［4-6］。下尿路梗阻患者膀胱及前列腺中NOS 神經(jīng)纖維減少,ED患者勃起組織中NOS 同樣降低,自主神經(jīng)系統(tǒng)的過度活動(dòng)會加重LUTS。伐地那非能降低膀胱傳入神經(jīng)興奮,抑制非排尿性膀胱收縮。他達(dá)拉非能下調(diào)RhoA/Rho,降低胞內(nèi)Ca2+濃度引起平滑肌舒張,降低平滑肌細(xì)胞收縮實(shí)現(xiàn)舒張。伐地那非可通過降低自發(fā)性高血壓膀胱分泌血管內(nèi)皮生長因子等,改善下尿路缺血狀態(tài)。前列腺出口梗阻模型所致的膀胱過度活動(dòng)模型中,PDE抑制劑劑量依賴地抑制膀胱非排尿性膀胱收縮。據(jù)此可推斷PDEs 抑制劑可能同時(shí)作用于儲尿期和排尿期,改善下尿路癥狀［7-9］。

本研究顯示,治療后,5.0 mg 他達(dá)拉非組和2.5 mg他達(dá)拉非組在IIEF-EF 分、SEP Q3 優(yōu)于安慰劑組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。在整個(gè)治療過程中也未發(fā)現(xiàn)耐藥性的產(chǎn)生。因此,每日低劑量服用他達(dá)拉非是一種安全有效的治療勃起功能障礙的方法。治療后,2.5 mg 他達(dá)拉非組在IIEF-EF 分、SEP Q3 優(yōu)于安慰劑組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；2.5 mg 他達(dá)拉非組IPSS 評分、BII 評分與安慰劑組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

IPSS 及BII 評分下降結(jié)果顯示他達(dá)拉非5.0 mg/d服用12 周能改善BPH-LUTS 患者的臨床癥狀,具有臨床意義,但他達(dá)拉非2.5 mg/d 改善癥狀效果不明顯,考慮可能與劑量依賴有關(guān)。勃起功能障礙及良性前列腺增生癥均為與年齡密切相關(guān)的疾病,二者往往同時(shí)存在并且明顯影響中老年人群的生活質(zhì)量。他達(dá)拉非是治療勃起功能障礙的一線用藥,長期小劑量服用有利于海綿體內(nèi)皮功能的改善,可以達(dá)到治“本”的效果［10,11］。他達(dá)拉非可以通過抑制前列腺組織中高表達(dá)的PDE5,調(diào)控其血流,增加氧供,改善下尿路癥狀［12］。

綜上所述,對勃起功能障礙合并BPH-LUTS 癥狀的患者給予他達(dá)拉非5.0 mg OAD 治療后,性功能及BPH-LUTS 癥狀均得以改善,并且患者無明顯不良反應(yīng),值得推廣。