丁衛(wèi)

難治性腎病綜合征是指激素治療效果差或產(chǎn)生激素依賴的腎病綜合征,一年發(fā)生＞3 次且激素治療后有一定效果,停藥后2 周內(nèi)發(fā)?。?］。難治性腎病綜合征多是由于激素用藥不規(guī)范等導(dǎo)致,患者血肌酐＞353.6 μmol/L,出現(xiàn)氮質(zhì)血癥。目前臨床治療多以藥物治療為主,常用藥物包括糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒性藥物(環(huán)磷酰胺)及提高腎功能等藥物治療。環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療是臨床常用治療措施,可提高患者腎功能,改善臨床癥狀；他克莫司是從鏈霉菌屬中分離出來(lái)的發(fā)酵產(chǎn)物,免疫抑制性強(qiáng),對(duì)治療難治性腎病綜合征效果顯著。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院腎內(nèi)科2017 年3 月～2019 年6 月收治的89 例難治性腎病綜合征患者,依據(jù)用藥方式不同分為對(duì)照組(42 例)和研究組(47 例)。對(duì)照組：男23 例,女19 例；年齡38～62 歲,平均年齡(44.0±9.6)歲；平均病程(14.0±7.3)個(gè)月。研究組：男25 例,女22 例；年齡35～65 歲,平均年齡(46.0±8.8)歲；平均病程(16.0±6.8)個(gè)月。兩組患者的一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有難治性腎病綜合征患者臨床診斷明確且于本院治療；②患者及家屬均簽署本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除對(duì)本次研究藥物過(guò)敏患者；②排除伴有精神異常依從性差患者。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療：環(huán)磷酰胺(通化茂祥制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H22026738)靜脈注射,0.8 g/d,2 d 給藥1 次,連續(xù)應(yīng)用6 個(gè)月；糖皮質(zhì)激素選擇臨床常用的潑尼松片,潑尼松片(天津藥業(yè)集團(tuán)新鄭股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H41021039)口服,起始劑量1 mg/(kg·d),根據(jù)患者臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查調(diào)節(jié)激素劑量,最大可調(diào)至6 mg(kg·d),連續(xù)應(yīng)用2 個(gè)月后逐漸減量至10 mg/d,連續(xù)應(yīng)用6 個(gè)月。研究組患者給予他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療：糖皮質(zhì)激素用法用量同對(duì)照組一致；他克莫司膠囊(杭州中美華東制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20094027)口服,起始量0.1 mg(kg·d),定時(shí)監(jiān)測(cè)患者血藥濃度,維持在5～10 ng/ml,連續(xù)應(yīng)用6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者治療前后的腎功能指標(biāo),包括血肌酐、尿素氮及24 h 尿蛋白定量；比較兩組腎功能損傷因子,包括RBP、KIM-1；比較兩組治療后并發(fā)癥發(fā)生情況,主要包括胃腸道反應(yīng)、感染、高血糖、高血壓等,不重復(fù)計(jì)數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 治療前,兩組患者尿素氮、血肌酐、24 h 尿蛋白定量比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者尿素氮、血肌酐、24 h 尿蛋白定量均低于治療前,且研究組尿素氮(7.67±2.34)mmol/L、血肌酐(175.41±28.54)μmol/L、24 h 尿蛋白定量(0.82±0.21)g 低于對(duì)照組的(9.83±2.58)mmol/L、(201.16±42.32)μmol/L、(1.01±0.32)g,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后腎損傷因子比較 治療前,兩組患者RBP、KIM-1 水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者RBP、KIM-1 均低于治療前,且研究組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生率6.4%顯著低于對(duì)照組的21.4%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表1 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較()

表1 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

表2 兩組患者治療前后腎損傷因子比較()

表2 兩組患者治療前后腎損傷因子比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

表3 兩組患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n,%)

3 討論

難治性腎病綜合征與遺傳、腎臟病理改變等密切相關(guān),腎臟功能損害是該病的主要表現(xiàn),腎臟濾過(guò)功能及分泌功能降低,患者表現(xiàn)為尿肌酐、尿素氮等增加,腎小球、腎小管等濾過(guò)功能改變導(dǎo)致水鈉潴留,導(dǎo)致患者出現(xiàn)水腫及蛋白尿,患者血漿蛋白含量降低,進(jìn)一步加重患者水腫及腎損傷程度［2］。目前臨床藥物等治療主要是通過(guò)改善患者腎臟功能,減輕患者臨床癥狀為主,臨床常用藥物包含糖皮質(zhì)激素類與細(xì)胞毒性類藥物,但由于腎病綜合征病情進(jìn)展緩慢,病史長(zhǎng),長(zhǎng)期藥物治療會(huì)增加患者藥物不良反應(yīng),且難治性腎病綜合征多與臨床激素應(yīng)用不當(dāng)導(dǎo)致。

難治性腎病綜合征病理表現(xiàn)為腎小球硬化、腎小管及腎間質(zhì)病變［3］。患者尿蛋白增加是本病的核心病變,減少尿蛋白含量,提高患者血漿蛋白可顯著改善患者臨床癥狀。糖皮質(zhì)激素是臨床常用的抗炎及抑制免疫藥物,主要是通過(guò)降低患者對(duì)炎癥反應(yīng)的敏感性,減輕炎癥反應(yīng),避免腎臟等進(jìn)一步損傷,臨床可用于糖尿病腎病、腎病綜合征等多種疾病治療［4,5］。潑尼松是一種高效糖皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素,具有滲透性強(qiáng)、作用效果持久等效果,血藥濃度高調(diào)節(jié)患者免疫功能強(qiáng)。研究表明潑尼松等糖皮質(zhì)激素可調(diào)節(jié)患者免疫功能,抑制醛固酮等分泌,調(diào)節(jié)患者水鈉代謝,改善腎臟損傷因子,可顯著降低患者24 h 尿蛋白定量。環(huán)磷酰胺作為一種細(xì)胞毒性免疫抑制劑,特異性作用于細(xì)胞周期S 期,干擾細(xì)胞周期,抑制細(xì)胞增殖,可抑制T 細(xì)胞介導(dǎo)的非特異性炎癥反應(yīng),顯著降低患者腎臟損傷因子水平。糖皮質(zhì)激素類藥物及環(huán)磷酰胺作用范圍廣,患者會(huì)出現(xiàn)肌體細(xì)胞免疫抑制等不良反應(yīng),特別是對(duì)于老年患者及長(zhǎng)期用藥患者,患者免疫力低,自身調(diào)節(jié)能力弱,患者對(duì)環(huán)磷酰胺等耐受能力弱,患者治療后胃腸道反應(yīng)及骨髓移植明顯,多伴隨較為明顯的副作用,部分患者臨床難以承受,延長(zhǎng)了患者住院時(shí)間,增加了患者治療負(fù)擔(dān)。他克莫司利用與細(xì)胞性蛋白質(zhì)FKBP12,可抑制T 細(xì)胞產(chǎn)生的鈣離子依賴性炎癥反應(yīng)通路傳導(dǎo),阻斷不連續(xù)性淋巴因子轉(zhuǎn)錄過(guò)程。研究表明T 細(xì)胞活化因子(NFAT)在細(xì)胞活化中扮演重要作用,鈣調(diào)磷酸酶是NFAT 合成過(guò)程中轉(zhuǎn)錄因子,因此他克莫司可抑制T 細(xì)胞活化減輕炎癥反應(yīng)。其作用類似于環(huán)孢素,抗炎效果約為環(huán)孢素的50 倍,并且通過(guò)檢測(cè)患者血藥濃度可減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生。本研究結(jié)果表明,治療后,兩組患者尿素氮、血肌酐、24 h 尿蛋白定量均低于治療前,且研究組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后,兩組患者RBP、KIM-1 均低于治療前,且研究組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。研究組患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

綜上所述,他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性腎病綜合征治療后患者腎功能指標(biāo)改善顯著,腎損傷因子顯著下降,治療后并發(fā)癥發(fā)生率對(duì)比環(huán)磷酰胺顯著下降,臨床效果顯著。