孫愷蒂 馬 雙 惠洋洋 王 彬 朱蘭平 陳 鑫 王邦茂

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化科(300052)

燒心和反酸是胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)患者夜間較為常見的癥狀，據(jù)報道45%～88.9%的GERD患者存在夜間反流癥狀[1-6]。盡管夜間癥狀發(fā)作頻率低于日間，但有夜間癥狀者病情往往更為嚴(yán)重[4,7]。大量證據(jù)表明反流癥狀與睡眠障礙之間有著很強(qiáng)的相關(guān)性[1,3,5-6,8-12]，包括入睡困難、睡眠時間縮短、睡眠中覺醒、睡眠質(zhì)量差等，同時GERD的夜間癥狀也嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2，5]。

研究顯示GERD與睡眠障礙之間的影響是相互的，夜間反流癥狀可導(dǎo)致睡眠障礙，睡眠障礙又可通過延長反流的胃酸與食管黏膜的接觸時間以及增加食管對酸反流的感知而加重反流癥狀[13-16]。我國一項調(diào)查表明，夜間酸反流增加是誘發(fā)GERD患者睡眠障礙的重要因素，伴睡眠障礙的GERD患者存在夜間酸反流和糜爛性食管炎的比例更高[17]。此外，夜間反流癥狀還與糜爛性食管炎以及其他呼吸道并發(fā)癥風(fēng)險增加相關(guān)[18]。因此，有效管理夜間反流癥狀和反流相關(guān)睡眠障礙，對于改善GERD患者的生活質(zhì)量和預(yù)后至關(guān)重要。

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)治療是改善GERD患者反流癥狀、修復(fù)受損食管黏膜的主要手段。多項臨床試驗表明PPIs治療可明顯減輕夜間反流癥狀，改善睡眠質(zhì)量[1,9,12，19-21]，但目前尚無PPIs對GERD人群夜間反流癥狀及其相關(guān)睡眠障礙治療效果的真實世界研究。本研究針對PPIs在我國華北地區(qū)一般GERD人群中對夜間反流癥狀及其相關(guān)睡眠障礙的療效進(jìn)行探討。

對象與方法

一、試驗設(shè)計和研究對象

本研究為一項多中心前瞻性觀察性研究。招募2017年7月—2018年3月就診于我國華北地區(qū)11家三級醫(yī)院的患者。研究方案經(jīng)天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：IRB2017-113-01)，遵照《赫爾辛基宣言》和《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行。所有參與者均于研究開始前簽署書面知情同意書。研究在中國臨床試驗注冊中心(Chinese Clinical Trial Registry, ChiCTR)注冊，注冊號：ChiCTR1800017652。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②首次診斷為GERD且過去4周內(nèi)未使用任何酸抑制劑，或有GERD病史但過去4周內(nèi)未使用任何酸抑制劑；③入組前3個月每周至少有一晚出現(xiàn)燒心或反酸。排除標(biāo)準(zhǔn)：①活動性消化性潰瘍、慢性肝病、慢性腎病、嚴(yán)重的不受控制的心肺疾病(如心律失常、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、心力衰竭等)、心理疾病或精神障礙病史、疑似或確診惡性腫瘤；②胃或食管手術(shù)史；③藥物或酒精濫用史；④工作時間為夜間；⑤孕期或哺乳期女性。

二、日記卡和問卷調(diào)查

PPIs治療方案于患者入組前由接診醫(yī)師制訂?；颊呙咳仗顚懭沼浛?，記錄癥狀發(fā)作次數(shù)和嚴(yán)重程度，并于每次隨訪時填寫問卷。日記卡和問卷內(nèi)容包括夜間胃食管反流癥狀、胃食管反流相關(guān)睡眠障礙、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)[22]問卷和PPIs治療方案。數(shù)據(jù)采集時間點(diǎn)分別為基線期、PPIs治療后2周±3 d和4周±3 d。問卷填寫在參與研究的工作人員指導(dǎo)下完成。

1. 夜間胃食管反流癥狀及其相關(guān)睡眠障礙評價：夜間胃食管反流癥狀一般定義為睡眠時因反流癥狀(包括酸反流引起的夜間咳嗽或窒息)覺醒時出現(xiàn)的典型燒心或反酸癥狀[15]?；颊咝柙谌沼浛ㄉ匣卮鹨韵屡c夜間胃食管反流癥狀和反流相關(guān)睡眠障礙相關(guān)的問題，包括：“您昨晚是否出現(xiàn)過夜間胃食管反流癥狀？(是或否)”；“您是否因夜間燒心或反酸而難以入睡或因此醒來？(是或否)”；“下列哪一種癥狀導(dǎo)致了您的睡眠障礙？(燒心、反酸)”。隨訪時填寫的問卷中需根據(jù)之前1周的日記卡記錄回答以下問題，包括：“您經(jīng)歷了多少天的夜間胃食管反流癥狀？(請?zhí)顚懤塾嬏鞌?shù))”；“您有多少天因為胃食管反流癥狀而出現(xiàn)睡眠障礙？(請?zhí)顚懤塾嬏鞌?shù))”。

2. 睡眠質(zhì)量評價：主觀睡眠質(zhì)量的評價采用PSQI評分。PSQI是一個標(biāo)準(zhǔn)化評定量表，由睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物的使用、日間功能障礙七個維度組成。每個維度計0～3分，總分為7個維度計分之和。PSQI評分>5表明睡眠質(zhì)量不佳。

3. 藥物療效評價：夜間胃食管反流癥狀完全緩解定義為之前1周從未經(jīng)歷夜間胃食管反流癥狀；癥狀緩解定義為與上一次隨訪評估相比，出現(xiàn)癥狀的天數(shù)減少50%以上；癥狀改善定義為與上一次隨訪評估相比，出現(xiàn)癥狀的天數(shù)有所下降，但不超過50%；無改善定義為服用PPIs后療效不符合上述“完全緩解”、“緩解”和“改善”標(biāo)準(zhǔn)。胃食管反流相關(guān)睡眠障礙的改善情況以同樣方式定義。通過分析治療2周和4周后夜間胃食管反流癥狀和反流相關(guān)睡眠障礙的緩解率評價PPIs的療效。比較最常用的PPI與其他類型PPIs的療效差異。

4. 不良事件：通過問卷記錄患者在研究過程中出現(xiàn)的不良事件。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

經(jīng)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，初步納入1 000例GERD患者。隨訪過程中，其中250例因下述原因剔除：37例于隨訪早期階段退出研究；61例中途改變PPIs類型；70例在初始癥狀消失后自行停止服用PPIs；82例失訪。最終750例患者納入評價，其中男性397例(52.9%)，女性353例(47.1%)，年齡18～79歲，中位值54歲，平均(51.21±13.82)歲；體質(zhì)指數(shù)(BMI)15.82～35.16 kg/m2，中位值24.61 kg/m2，平均(24.43±2.89)kg/m2。基線PSQI評分1～18，中位值6，平均6.82±3.38，427例(56.9%)PSQI評分>5。

二、PPIs使用情況

每一患者個體研究過程中均服用同一種PPI，至少每日1次。526例(70.1%)根據(jù)說明書推薦的標(biāo)準(zhǔn)化劑量每日服用一次PPIs，44例(5.9%)在隨訪期間增加了PPIs劑量。最常見的PPIs類型為雷貝拉唑(69.1%，518例)，平均日劑量為(13.61±6.63) mg；其他使用的PPIs類型包括艾司奧美拉唑(8.5%，64例)、蘭索拉唑(11.3%，85例)、泮托拉唑(4.0%，30例)和奧美拉唑(7.1%，53例)，日平均劑量分別為(26.65±12.79) mg、(39.19±16.01) mg、(62.67±41.50) mg和(29.06±10.05) mg。

三、PPIs對夜間胃食管反流癥狀及其相關(guān)睡眠障礙的影響

51.3%(385/750)的患者夜間胃食管反流癥狀在PPIs治療4周后緩解，其中32.5%(244/750)為完全緩解，48.7%(365/750)對目前治療無應(yīng)答。對于夜間胃食管反流相關(guān)睡眠障礙，78.0%(585/750)的患者基線期存在由夜間反流癥狀導(dǎo)致的睡眠障礙。經(jīng)PPIs治療4周后，緩解率達(dá)到68.5%(401/585)，其中51.5%(301/585)為完全緩解。治療4周后，夜間胃食管反流癥狀和反流相關(guān)睡眠障礙的緩解率和完全緩解率均明顯高于治療2周后的評估結(jié)果，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05；圖1)。

四、PPIs對睡眠質(zhì)量的影響

56.9%(427/750)的患者基線期存在睡眠質(zhì)量不佳(PSQI評分>5)。PPIs治療2周后，PSQI評分均值從基線期的6.82±3.38下降至5.36±2.58，治療4周后進(jìn)一步下降至4.56±2.50，PSQI中位值也從6逐步下降至5和4，存在睡眠質(zhì)量不佳患者的比例逐步下降至40.7%(305/750)和32.7%(245/750)，與基線期相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05；圖2)。

*與治療2周后比較，P<0.05

五、雷貝拉唑與非雷貝拉唑療效比較

本組2/3以上的患者使用雷貝拉唑治療，故將患者分為雷貝拉唑組和非雷貝拉唑組作進(jìn)一步分析。兩組人口統(tǒng)計學(xué)和基線特征見表1，組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。治療4周后，雷貝拉唑組夜間胃食管反流癥狀獲得緩解者的比例明顯高于非雷貝拉唑組[57.5%(298/518)對37.5%(87/232),P<0.05；圖3A]，同時，該組反流相關(guān)睡眠障礙的緩解率亦明顯高于非雷貝拉唑組[72.9%(299/410)對58.3%(102/175),P<0.05；圖3B]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。治療4周后，雷貝拉唑組睡眠質(zhì)量不佳者比例亦明顯低于非雷貝拉唑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[(27.8%(144/518)對43.5%(101/232),P<0.05；圖3C]。

六、不良事件

表1 雷貝拉唑組和非雷貝拉唑組人口統(tǒng)計學(xué)和基線特征比較

*與基線期(0周)比較，P<0.05

圖3 不同PPIs治療4周對夜間胃食管反流癥狀(A)、反流相關(guān)睡眠障礙(B)和睡眠質(zhì)量(C)的影響

本研究在整個隨訪過程中無患者報告不良事件。

討 論

我國一項全國性調(diào)查顯示，夜間胃食管反流癥狀在中國GERD人群中較常見，患病率為56.1%；存在夜間反流癥狀的患者中，有睡眠障礙者占80.1%，明顯高于無夜間反流癥狀者的25.8%[6]。夜間胃食管反流癥狀導(dǎo)致的睡眠障礙患病率與西方國家相當(dāng)。美國一項針對1 000例每周至少出現(xiàn)一次燒心癥狀者的全國性電話訪問調(diào)查中，79%的受訪者報告經(jīng)歷夜間燒心，其中75%報告其睡眠受夜間燒心癥狀影響，40%認(rèn)為夜間燒心導(dǎo)致次日日間工作效率降低[3]。另一項納入11 685例GERD患者的調(diào)查顯示，高達(dá)88.9%的受訪者有夜間反流癥狀，68.3%的受訪者經(jīng)歷過睡眠障礙，有夜間反流癥狀者更易經(jīng)歷睡眠障礙(OR=1.53)；睡眠障礙可使整體工作效率受限增加5.5%，日?；顒邮芟拊黾?0.9%[5]。夜間睡眠對免疫功能和炎癥反應(yīng)有重要調(diào)節(jié)作用，睡眠障礙相關(guān)的免疫和炎癥反應(yīng)紊亂可能參與了感染性疾病、心血管疾病、癌癥甚至抑郁的發(fā)生[23]，因此建議GERD患者進(jìn)行睡眠管理[24]，而加深對夜間胃食管反流癥狀與睡眠障礙之間相互關(guān)系的認(rèn)識可能有助于提供更好的管理策略。本研究是第一個根據(jù)真實世界數(shù)據(jù)評估PPIs對我國一般GERD人群夜間胃食管反流癥狀及其相關(guān)睡眠障礙療效的研究。入組GERD患者中78.0%存在夜間胃食管反流相關(guān)睡眠障礙，基線期睡眠質(zhì)量不佳者的比例為56.9%，夜間反流相關(guān)睡眠障礙患病率與我國全國性調(diào)查結(jié)果相似[6]。

既往已有大量研究報道了不同PPIs對GERD患者夜間胃食管反流癥狀及其相關(guān)睡眠障礙的治療效果。一項納入864例夜間頻繁出現(xiàn)燒心癥狀(≥2 d/周)患者的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗顯示，蘭索拉唑15 mg或30 mg qd對于緩解夜間燒心癥狀療效顯著[25]，但該研究未評價蘭索拉唑?qū)λ哔|(zhì)量的影響。比較不同劑量艾司奧美拉唑與安慰劑療效的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗表明，服用艾司奧美拉唑20 mg或40 mg qd的胃食管反流相關(guān)睡眠障礙和中重度夜間燒心患者，50%以上夜間燒心癥狀獲得緩解，70%以上反流相關(guān)睡眠障礙獲得緩解，效果明顯優(yōu)于安慰劑，睡眠質(zhì)量和工作效率亦有顯著提升[19]。日本一項納入134例GERD患者的多中心研究[9]顯示，雷貝拉唑10 mg qd治療8周可顯著降低GERD癥狀頻率量表(Frequency Scale for Symptoms of GERD, FSSG)評分和PSQI評分。另一項針對經(jīng)常規(guī)劑量PPIs治療后癥狀難以緩解的GERD患者的研究[26]顯示，雷貝拉唑10 mg bid治療4～8周能顯著改善FSSG評分和睡眠障礙。本次華北地區(qū)真實世界臨床研究結(jié)果顯示，經(jīng)為期4周的PPIs治療，51.3%的GERD患者夜間胃食管反流癥狀有所緩解，效果明顯優(yōu)于PPIs治療2周(34.7%)。同時，反流相關(guān)睡眠障礙也獲得明顯緩解，睡眠質(zhì)量不佳者比例和PSQI均分均較基線期顯著降低。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)雷貝拉唑?qū)σ归g胃食管反流癥狀、反流相關(guān)睡眠障礙和睡眠質(zhì)量的改善作用優(yōu)于其他類型的PPIs。既往研究[27]亦發(fā)現(xiàn)，與艾司奧美拉唑相比，雷貝拉唑緩解夜間燒心癥狀的效果更好。然而，由于本研究隨訪時間較短，未能觀察不同類型PPIs的長期療效。此外，本研究未對服藥時間作統(tǒng)一要求，部分患者于日間服藥，部分則于晚間服藥，因此研究結(jié)果尚需設(shè)計更嚴(yán)謹(jǐn)、隨訪時間更長的臨床試驗加以驗證。

與既往相關(guān)研究相比，本研究具有如下優(yōu)勢。首先，作為一項大樣本量的真實世界研究，本研究首次評估了PPIs治療中國GERD患者夜間胃食管反流癥狀和反流相關(guān)睡眠障礙的療效，研究結(jié)果有助于指導(dǎo)臨床用藥。其次，研究涵蓋了反酸癥狀，可代表絕大部分GERD患者。根據(jù)GERD蒙特利爾定義，燒心和反酸均為典型反流癥狀[28]。據(jù)報道，反酸可能是GERD患者對PPIs治療應(yīng)答不完全的主要原因；夜間反酸發(fā)生較燒心更為頻繁，與日間癥狀相比，夜間反酸加劇的程度亦較燒心更為嚴(yán)重[29-30]。然而既往探討PPIs對夜間胃食管反流癥狀影響的研究多聚焦于燒心癥狀，很少有關(guān)注反流癥狀者。本研究招募的有夜間胃食管反流癥狀的GERD患者癥狀發(fā)作頻率至少為1 d/周且反流癥狀包括典型燒心和反酸，因此可代表絕大部分GERD患者。此外，與隨機(jī)對照試驗相比，本研究納入了更多存在基礎(chǔ)共病、同時服用其他藥物以及其他通常被隨機(jī)對照試驗排除的研究對象，研究數(shù)據(jù)可能更能反映中國GERD患者的真實用藥情況。

本研究的局限性主要表現(xiàn)在以下幾點(diǎn)。首先，數(shù)據(jù)來源于患者自行填寫的日記卡和問卷，可能受記憶偏差和患者對疾病認(rèn)知的影響，且未納入可能影響睡眠質(zhì)量的精神心理因素。其次，未行食管24 h pH監(jiān)測和多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，對夜間胃食管反流和睡眠質(zhì)量缺乏客觀評估。第三、研究對象均源自天津市和河北省，存在地域局限性。第四，部分入組患者在開始PPIs治療前未行胃鏡檢查，因此未能根據(jù)GERD分型作亞組分析。目前對不同亞型GERD患者的睡眠障礙程度是否存在差異尚無定論。我國臺灣省一項研究[31]顯示非糜爛性反流病與糜爛性食管炎患者的睡眠障礙程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。日本學(xué)者則發(fā)現(xiàn)與反流性食管炎患者相比，非糜爛性反流病患者更易發(fā)生睡眠障礙[9]。多項研究表明糜爛性食管炎患者對PPIs治療的應(yīng)答優(yōu)于非糜爛性反流病[32-33]。因此，需進(jìn)一步評價PPIs在不同亞型GERD人群中的客觀療效。第五，本研究未單獨(dú)記錄患者使用PPIs前后的催眠藥物使用情況，但PSQI評分條目中包含催眠藥物的使用頻率，可能在一定程度上降低結(jié)果偏差。此外，本研究評價PPIs療效的時間點(diǎn)為治療2周后和4周后，而部分患者可能需接受更長時間的治療才能獲得癥狀緩解，因此對當(dāng)前治療無應(yīng)答可能并非真正的無應(yīng)答，需延長治療和隨訪時間以進(jìn)一步評價PPIs的療效。最后，在中國GERD患者中，對PPIs治療無應(yīng)答的原因尚不明確，相關(guān)機(jī)制研究有待開展。

綜上所述，我國華北地區(qū)有夜間胃食管反流癥狀的GERD患者大部分存在反流相關(guān)睡眠障礙。PPIs治療可有效緩解夜間胃食管反流癥狀及其相關(guān)睡眠障礙，從而提高睡眠質(zhì)量。

致謝：感謝李姝副主任醫(yī)師(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)、趙威副主任醫(yī)師(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)、姜葵主任醫(yī)師(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)、張國梁主任醫(yī)師(天津市第一中心醫(yī)院)、周正華主任醫(yī)師(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、劉艷迪主任醫(yī)師(天津市人民醫(yī)院)、葉青主任醫(yī)師(天津市第三中心醫(yī)院)、鄧全軍副主任醫(yī)師(武警特色醫(yī)學(xué)中心)、劉改芳主任醫(yī)師(河北省人民醫(yī)院)、王軍民主任醫(yī)師(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院)、常麗麗主任醫(yī)師(石家莊市人民醫(yī)院)、張瑞星主任醫(yī)師(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院)參與本研究數(shù)據(jù)收集。