高興連，童宗武，楊崇猛，趙艷紅，盧永新，丁 蓉

(昆明醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科，云南 玉溪 653100)

系統(tǒng)性免疫球蛋白輕鏈(AL)型淀粉樣變性是由單克隆免疫球蛋白輕鏈錯(cuò)誤折疊形成淀粉樣蛋白，并沉積于組織器官，造成組織結(jié)構(gòu)破壞、器官功能障礙并進(jìn)行性進(jìn)展的疾病，主要與克隆性漿細(xì)胞異常增殖有關(guān)，少部分與淋巴細(xì)胞增殖性疾病有關(guān)，病因及發(fā)病機(jī)制仍在不斷探索中，遺傳因素的作用尚不確切。臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累，腎臟主要以腎病綜合征多見(jiàn)，循環(huán)系統(tǒng)主要為低血壓，心臟肥厚等，部分可有肝、脾、舌等腫大。該病診斷主要依賴(lài)腎活檢、血清蛋白電泳、骨髓穿刺、肝穿刺病理檢查等，對(duì)于分類(lèi)困難的患者，可行基因檢查協(xié)助診治[1]。我國(guó)AL型淀粉樣變性的發(fā)病率也呈現(xiàn)出逐年升高的趨勢(shì)[2]。過(guò)去此病生存率低，患者在確診12個(gè)月內(nèi)的病死率在30%～40%，而腎淀粉樣變性病是系統(tǒng)性淀粉樣變性病患者發(fā)病和死亡的主要原因，主要表現(xiàn)為腎病綜合征(尿蛋白定量>3.5 g/24 h)，部分伴有腎功能不全[3]。此病治療主要為抑制單克隆免疫球蛋白合成，但尚缺乏統(tǒng)一的治療方案，現(xiàn)將我院1例AL型淀粉樣變性腎病的診療過(guò)程報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男, 42歲, 2020-04-25 10:00因“雙下肢水腫4天”入院。既往體健。患者4天前無(wú)誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，伴尿量減少，晝尿1～2次，夜尿0～1次，每次尿量250 ml，略感惡心、臍周隱痛、腹脹，伴腹瀉，每天解稀便2～3次，當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院予“利尿劑及消食片(具體不詳)”治療，癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，至某縣醫(yī)院就診，查“尿蛋白3+、血清白蛋白(ALB)24.80 g/L、甘油三酯(TG)4.59 mmol/L”，即到我院診治，診斷 “腎病綜合征”收住。入院時(shí)查體：血壓110/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；皮膚、黏膜無(wú)蒼白；眼瞼無(wú)水腫；雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕性啰音；心界無(wú)擴(kuò)大，心率105次/min，無(wú)雜音；腹軟，下腹部輕壓痛，無(wú)反跳痛，肝脾未觸及，雙腎區(qū)無(wú)叩擊痛，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性；雙下肢膝關(guān)節(jié)以下輕度凹陷性水腫。2020-4-25在縣醫(yī)院肝功能：總蛋白(TP)54 g/L、ALB 24.80 g/L；血脂：總膽固醇(TC)17.1 mmol/L、TG 4.59 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)11.44 mmol/L；尿常規(guī)：蛋白質(zhì)(3+)；腎功能正常。入院診斷：腎病綜合征。

入院后輔助檢查 ①血液檢查：凝血4項(xiàng), 血栓三項(xiàng)：活化部分凝血激酶時(shí)間(APTT)44 s、凝血酶時(shí)間(TT)22.2 s、D-二聚體(D-Di)1.29 μg/ml；血沉36 mm/1 h；肝功能：血清TP 40.3 g/L、ALB 18.9 g/L、ALB與球蛋白比值(A/G)0.88、前白蛋白(PA)131 mg/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)56 IU/L、堿性磷酸酶(ALP)204 IU/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)289 IU/L、巖藻糖苷酶(AFU)72 IU/L；腎功能：肌酐(CREA)85 μmol/L、尿酸(UA)440 μmol/L、肌酐清除率(Ccr)79.23 ml/min。血脂：TC 11.29 mmol/L、TG 3.23 mmol/L、LDL-C 9.1 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)0.39 mmol/L；電解質(zhì)、感染性標(biāo)志物、血常規(guī)、糖三聯(lián)、類(lèi)風(fēng)濕性標(biāo)志物、常規(guī)心肌標(biāo)志物、心力衰竭標(biāo)志物示正常；輸血三項(xiàng)、抗HIV抗體陰性；甲狀腺功能8項(xiàng)：三碘甲狀腺原氨酸(T3)0.54 μg/L、人促甲狀腺素(H-TSH)7.497 mIU/L；腫瘤標(biāo)志物A組：鐵蛋白857 μg/L、糖類(lèi)抗原(CA125)214 kU/L；抗核抗體譜18項(xiàng)、血管炎(ANCA)8項(xiàng)、抗磷脂譜8項(xiàng)均陰性；血清免疫固定電泳：未發(fā)現(xiàn)異常單克隆條帶；血清蛋白電泳：未發(fā)現(xiàn)M蛋白。②尿液檢查：尿液及尿沉渣定量分析：蛋白(4+)、白細(xì)胞4～6、紅細(xì)胞0～1；尿本周蛋白定性試驗(yàn)陰性；早期靈敏腎功能：β2-微球蛋白1.27 mg/L、免疫球蛋白 >200 mg/L、尿微量白蛋白 >500 mg/L；24小時(shí)尿蛋白定量：尿蛋白34 398 mg/L、尿蛋白定量17 199 mg/24 h。③影像學(xué)檢查：腹部彩色超聲：肝內(nèi)中強(qiáng)回聲結(jié)節(jié)(不除外血管瘤)；膽囊壁水腫、增厚；腹腔積液；雙腎形態(tài)、大小正常。頸部血管彩色超聲未見(jiàn)異常。心臟彩色超聲檢查：二維超聲心動(dòng)圖及彩色血流檢查正常(超聲提示左側(cè)胸腔積液)。全腹CT檢查:腹盆腔散在積液；肝膽胰脾右腎及膀胱平掃未見(jiàn)異常；掃描范圍內(nèi)雙肺下葉炎癥并雙側(cè)胸膜腔少量積液。X線(xiàn)檢查：骨盆骨質(zhì)未見(jiàn)異常，頭顱骨質(zhì)未見(jiàn)明確異常，提示寰枕及頸2、3椎融合。心電圖：竇性心律，正常范圍心電圖。④骨髓活檢：表現(xiàn)有核細(xì)胞增生明顯活躍，以粒系增生明顯且伴有退行性改變。

腎臟病理報(bào)告：送檢腎穿刺組織常規(guī)做蘇木精伊紅(HE)、PAS、PASM、Masson染色，主要為腎皮質(zhì)，可見(jiàn)54個(gè)腎小球，其中3個(gè)腎小球球性硬化。其余腎小球系膜區(qū)有大量粉染的均質(zhì)無(wú)結(jié)構(gòu)物質(zhì)沉積，使部分腎小球系膜區(qū)增寬，腎小球基底膜出現(xiàn)節(jié)段性睫毛樣變化，毛細(xì)血管襻受壓，系膜區(qū)、上皮下、內(nèi)皮下無(wú)明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積，壁層上皮細(xì)胞無(wú)增生，未見(jiàn)新月體形成。腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒變性，個(gè)別腎小管萎縮，腎間質(zhì)散在炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，無(wú)明顯纖維化，小動(dòng)脈管壁增厚，可見(jiàn)粉染的蛋白樣物沉積，官腔狹窄。特殊染色：剛果紅染色+，氧化剛果紅+。免疫熒光：IgG(-)、IgM(+)、C3(-)、C1q(-)、Fib(-)、AlB(-)、Kappa(+)、Lamda(-)、AA(-)、IgG1(-)、IgG2(-)、IgG3(-)、IgG4(-)、PLA2R(-)、TSHD7A(-)；沉積部位及方式：ALB 腎小管可見(jiàn)重吸收小滴、血管Kappa(+)、Lamda(-)、AA(-)。電鏡：腎小球：鏡下檢到2個(gè)腎小球。毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞明顯空泡變性，個(gè)別管腔內(nèi)可見(jiàn)紅細(xì)胞，無(wú)明顯內(nèi)皮細(xì)胞增生，毛細(xì)血管襻部分受壓，腎小囊壁層增厚、分層，壁層細(xì)胞空泡變性，無(wú)明顯增生。基底膜：節(jié)段性增厚，厚度約250～600 nm。臟層上皮細(xì)胞：上皮細(xì)胞腫脹、空泡變性；足突剝脫。系膜區(qū)：系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生，未見(jiàn)電子致密物沉積。系膜區(qū)和基底膜內(nèi)可見(jiàn)大量纖維樣物質(zhì)沉積，直徑約8～12 nm, 僵硬無(wú)分支，排列雜亂。腎小管-間質(zhì)：腎小管上皮細(xì)胞空泡變性，腎間質(zhì)無(wú)特殊改變。腎間質(zhì)血管：毛細(xì)血管腔內(nèi)見(jiàn)紅細(xì)胞簇集。見(jiàn)圖1～3。

圖1 組織學(xué)檢查

圖2 免疫熒光染色

圖3 電鏡觀察

腎臟病理診斷：腎淀粉樣變性腎病，AL型。最終診斷 AL型淀粉樣變性腎病。住院期間予保腎、降脂、補(bǔ)充ALB、利尿、抑酸護(hù)胃等治療，期間并發(fā)“呼吸道感染、菌血癥”，予抗感染治療?；煟?020-05-13、20、27及06-03行環(huán)磷酰胺、硼替佐米、地塞米松(CBD)化療方案[環(huán)磷酰胺0.48 g(0.1 g/kg)、硼替佐米2 mg、地塞米松40 mg]治療，共完成1個(gè)療程。并于06-10開(kāi)始環(huán)磷酰胺、沙利度胺、地塞米松(TCD)化療方案(連續(xù)服用沙利度胺75 mg/晚，環(huán)磷酰胺480 mg、地塞米松40 mg 靜脈滴注，每月1次)。

經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)約5月的隨診治療，患者雙下肢水腫已基本消退，腹腔積液明顯減少，腹脹已基本緩解，肝臟回縮至肋緣以?xún)?nèi)，尿蛋白定量降至1 g/24 h，尿量增加至2000 ml/d。整個(gè)病程，患者病情相關(guān)指標(biāo)變化，見(jiàn)圖4。

圖4 病情相關(guān)指標(biāo)變化

2 討 論

本病的致病物質(zhì)-淀粉樣物質(zhì)來(lái)源不同，包括非正常蛋白產(chǎn)物、野生型蛋白的分泌增多或減少或遺傳性蛋白變性，但是所有的纖維類(lèi)型實(shí)質(zhì)上有相似的超微結(jié)構(gòu)，其β-片層結(jié)構(gòu)在特定的空間有結(jié)合剛果紅染料的能力，這是診斷的一項(xiàng)依據(jù)。組織學(xué)染色、免疫熒光或免疫組織化學(xué)可用來(lái)分型，不能確定的可通過(guò)激光纖維切割聯(lián)合以蛋白質(zhì)組學(xué)為基礎(chǔ)的液相質(zhì)譜分析(LMD/MS)進(jìn)行確定[4]。該例患者為中年男性，診斷除了根據(jù)病史及臨床癥狀及體征，依靠腎穿刺病理活檢已確診。因部分多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)可表現(xiàn)為淀粉樣變，又稱(chēng)MM相關(guān)淀粉樣變，最常見(jiàn)為輕鏈型淀粉樣變，是否合并MM或原發(fā)病因?yàn)镸M將影響患者的治療策略及預(yù)后[5-6]，本例患者骨髓活檢、尿本周蛋白檢查均陰性，亦無(wú)溶骨性病變、高鈣血癥等臨床表現(xiàn)，但未做多部位骨髓穿刺，仍需繼續(xù)密切觀察隨訪，如出現(xiàn)骨痛、骨折、高鈣血癥、貧血等，可再次行骨髓穿刺檢查等警惕多發(fā)性骨髓瘤。

該病目前尚無(wú)最佳治療方案，在過(guò)去，治療方案主要為以馬法蘭為主的綜合方案，而近30年來(lái)，隨著新藥的不斷出現(xiàn)，研究證據(jù)的不斷更迭，已逐漸變化為“硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松、沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松”等化療方案，取得了比較好的療效，提高了患者的生存率，我國(guó)的臨床指南也推薦上述方案為一線(xiàn)用藥[7]。越來(lái)越多的研究證據(jù)已證明硼替佐米、沙利度胺為基礎(chǔ)的化療在AL型淀粉樣變性病中的療效，黃湘華[8]的研究共納入72例診斷AL型淀粉樣變性患者，所有患者均腎臟受累，接受中位2個(gè)療程的硼替佐米聯(lián)合地塞米松(BD)治療，總體血液學(xué)緩解率為75%，完全緩解率45%，2年腎臟反應(yīng)率為60%，2年總體生存率76%，認(rèn)為BD方案有較好的臨床緩解率和遠(yuǎn)期生存率，可考慮作為臨床一線(xiàn)治療方案。2020年Milani等[9]納入153例患者的研究表明，對(duì)于難治性、復(fù)發(fā)性AL型淀粉樣變性病，波馬利度聯(lián)合地塞米松可取得較為快速的血液學(xué)反應(yīng)。另外，自體干細(xì)胞移植(ACST)也取得了較好療效[10-11]。但是，在2020年林澤宇等[12]總結(jié)近10余年來(lái)系統(tǒng)型淀粉樣變性腎病的國(guó)內(nèi)外治療方案，其中提出，對(duì)于初治患者，ACST為首選方案，對(duì)于不能進(jìn)行ACST的初治患者，“硼替佐米+美法侖+地塞米松”方案較“沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松”可取得更高的緩解率，但患者總生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。降低淀粉樣蛋白生成前體的供應(yīng)或?qū)⑵浞€(wěn)定在非淀粉樣蛋白生成狀態(tài)，從而干擾淀粉樣蛋白形成和毒性的初始階段的治療藥物如抗淀粉樣蛋白抗體、新興靶點(diǎn)治療藥物正在積極研究開(kāi)發(fā)中[13-14]，這些新藥可能為患者的生存甚至治愈帶來(lái)曙光和希望。

本例患者經(jīng)濟(jì)困難、居住山村、交通不便，根據(jù)目前文獻(xiàn)及研究結(jié)果，原本擬對(duì)患者行ACST治療，但患者及家屬拒絕，則為其選擇CBD方案誘導(dǎo)緩解，此方案亦需住院輸液、費(fèi)用較高，所以完成一個(gè)療程后予TCD方案維持，此類(lèi)治療方案尚未檢索到臨床報(bào)道，現(xiàn)在該病例取得了部分緩解(very good partial response, VGPR)的臨床療效，且尚未觀察到器官反應(yīng)，但需要繼續(xù)密切隨訪診治，若治療成功，可能為AL型淀粉樣腎病患者的治療提供較為新穎的研究思路。

對(duì)于評(píng)估療效，主要通過(guò)血液學(xué)、尿液學(xué)檢查及患者全身狀態(tài)的評(píng)估，即使成功地進(jìn)行了血液學(xué)治療(CR/VGPR)，淀粉樣沉積物仍然存在于腎臟中，并且不可能區(qū)分新淀粉樣沉積物還是舊淀粉樣沉積物，這使得在大多數(shù)情況下無(wú)需進(jìn)行重復(fù)腎臟活檢[15]。本例患者仍在繼續(xù)隨訪治療中，若病情再發(fā)加重或者出現(xiàn)腎功進(jìn)行性衰竭等，則必要時(shí)行重復(fù)腎穿刺及其他相應(yīng)檢查。