何一文，喬田奎

(1.上海市金山區(qū)亭林醫(yī)院 腫瘤科，上海 201505；2.復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院 腫瘤科，上海 201508)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是死亡率極高的惡性腫瘤，大部分患者確診時(shí)已為晚期，化療成為首選的治療方式，但效果并不理想，5年生存率僅為16.8%[1]。隨著分子生物學(xué)研究的發(fā)展，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因檢測(cè)可為NSCLC靶向治療提供依據(jù)。臨床研究證實(shí)，表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)能夠使EGFR陽(yáng)性的NSCLC患者明顯獲益，可作為這部分患者的一線治療方案[2]。已有研究表明，血清癌胚抗原(CEA)、糖類(lèi)抗原125(CA125)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)等腫瘤標(biāo)志物是NSCLC診斷、治療與預(yù)后評(píng)價(jià)的有效輔助指標(biāo)[3-5]，但對(duì)于上述指標(biāo)是否可作為預(yù)測(cè)EGFR陽(yáng)性的NSCLC患者接受EGFR-TKIs治療效果的指標(biāo)，目前研究結(jié)論仍存在爭(zhēng)議。已有研究表明，肺腺癌患者EGFR陽(yáng)性率超過(guò)50%，而肺磷癌患者EGFR陽(yáng)性率低于5%[6]。本研究旨在探討EGFR陽(yáng)性的NSCLC肺腺癌患者CEA、CA125、CYFRA21-1水平與EGFR-TKIs治療效果的關(guān)系，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選擇2014年1月～2017年12月上海市金山區(qū)亭林醫(yī)院收治的NSCLC患者186例，年齡33～86歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理及免疫組化檢查確診NSCLC；(2)臨床分期為Ⅲb、Ⅳ期；(3)病理類(lèi)型為腺癌；(4)EGFR基因檢測(cè)陽(yáng)性；(5)首次接受EGFR-TKIs治療，均采用一代EGFR-TKIs藥物。

1.2方法

1.2.1EGFR基因檢測(cè) 采用PCR-Sanger測(cè)序法實(shí)施EGFR基因檢測(cè)，儀器為ABI Sequence Analyzer。標(biāo)本來(lái)源：氣管鏡活檢51例，肺穿刺活檢69例，胸水沉淀包埋29例，手術(shù)標(biāo)本22例，淋巴結(jié)活檢15例。

1.2.2CEA、CYFRA21-1、CA125檢測(cè) EGFR-TKIs治療前采集空腹靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)CEA、CA125、CYFRA21-1水平。儀器為羅氏COBAS6000及配套試劑盒。結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：CEA、CA125、CYFRA21-1水平升高的臨界值分別為5 ng/ml、35 U/ml、3.3 ng/ml。

1.2.3療效評(píng)定及生存指標(biāo) 治療后1個(gè)月復(fù)查，此后每2個(gè)月隨訪1次。近期療效指標(biāo)：按照實(shí)體瘤的療效標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)[7]: ① 完全緩解(CR):全部目標(biāo)病灶完全消失，且該效果持續(xù)時(shí)間≥4周；②部分緩解(PR):腫瘤最大直徑縮小≥30%，且該效果持續(xù)時(shí)間≥4周；③穩(wěn)定(SD): 腫瘤最大直徑明顯縮小但未達(dá)到①②項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)；④進(jìn)展(PD): 腫瘤最大直徑增大≥20% 或病灶繼續(xù)增多。疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。生存指標(biāo)：無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)指接受EGFR-TKI治療至隨訪發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展或未進(jìn)展死亡的時(shí)間；總生存期(OS)指接受EGFR-TKI治療至死亡或隨訪結(jié)束時(shí)間。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用百分比進(jìn)行描述；計(jì)量資料非正態(tài)分布采用中位數(shù)表示，采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；單因素生存分析采用Kaplan-Meier 法并行Log-rank檢驗(yàn)；多因素生存分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1近期療效 治療后CR 0例，PR 124例，SD 51例，PD 11例，DCR 175例(94.09%)。

2.2隨訪結(jié)果 所有患者隨訪時(shí)間10～63個(gè)月，死亡98例(52.69%)，生存86例(46.24%)，失訪2例(1.08%)；中位PFS 與OS為8.8個(gè)月、22.9個(gè)月。不同臨床特征患者中位PFS與OS見(jiàn)表1。

表1 不同臨床特征患者隨訪結(jié)果

2.3影響患者PFS、OS的危險(xiǎn)因素分析 將年齡、性別、體力狀況評(píng)分(PS評(píng)分)、臨床分期、是否吸煙、EGFR基因、EGFR-TKIs治療藥物、是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、CEA水平、CA125水平、CYFRA21-1水平納入生存分析，分別以復(fù)發(fā)、死亡為終點(diǎn)事件，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并行Log-rank檢驗(yàn)，顯示PS評(píng)分2～4分、存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、CEA水平正常、CA125水平正常、CYFRA21-1水平升高是復(fù)發(fā)、死亡的危險(xiǎn)因素(P<0.01)。不同CEA、CA125、CYFRA21-1水平患者PFS、OS生存曲線見(jiàn)圖1～6。將上述自變量納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，顯示PS評(píng)分2～4分、CEA水平正常、CA125水平正常、CYFRA21-1水平升高是影響PFS、OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01)，見(jiàn)表2～4。

表2 賦值表

表3 影響患者PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

表4 影響患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

圖1 不同CEA水平患者PFS生存曲線 圖2 不同CA125水平患者PFS生存曲線 圖3 不同CYFRA21-1水平患者PFS生存曲線 圖4 不同CEA水平患者OS生存曲線 圖5 不同CA125水平患者OS生存曲線 圖6 不同CYFRA21-1水平患者OS生存曲線

3 討 論

隨著腫瘤免疫治療技術(shù)的發(fā)展，EGFR-TKIs治療已進(jìn)入臨床領(lǐng)域，成為EGFR基因陽(yáng)性的晚期NSCLC患者的一線治療方法。但是目前NSCLC療效評(píng)估的主要手段是影像學(xué)檢查，包括CT掃描測(cè)量腫瘤病灶的大小，而靶向治療臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，TKI治療耐藥后病情可發(fā)生緩慢或暴發(fā)性的進(jìn)展，部分患者在影像學(xué)指標(biāo)完全穩(wěn)定的情況下，其血清監(jiān)測(cè)指標(biāo)已處于急劇增高狀態(tài)，隨后病情發(fā)生暴發(fā)性進(jìn)展[8]。因此應(yīng)用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估靶向治療的療效可能存在一定的滯后性，導(dǎo)致延誤治療時(shí)機(jī)[9]。尋找早期準(zhǔn)確評(píng)估EGFR-TKIs療效的敏感指標(biāo)具有重要的臨床意義。

CEA是最早被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床的一種非器官特異性腫瘤抗原，廣泛存在于肺、乳腺和胃腸等腺癌組織中[3]。已有研究表明，肺癌細(xì)胞能夠合成及釋放CEA，肺腺癌患者CEA陽(yáng)性率高達(dá)70%，明顯高于鱗癌患者[10]，且CEA水平明顯升高與腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)相關(guān)[11]。盧暢等[12]研究報(bào)道，CEA升高與肺腺癌EGFR基因陽(yáng)性具有相關(guān)性，是預(yù)測(cè)EGFR-TKIs療效的正性獨(dú)立預(yù)后因素。高原等[13]研究也報(bào)道，CEA水平能夠評(píng)估EGFR基因突變肺腺癌患者接受EGFR-TKIs治療的預(yù)后，CEA≥25 ng/ml的患者疾病控制率較高。本研究結(jié)果顯示，CEA水平升高患者中位PFS、OS(13.2個(gè)月，26.7個(gè)月)優(yōu)于CEA水平正?；颊?8.1個(gè)月，12.8個(gè)月)，與上述研究結(jié)論一致，進(jìn)一步證實(shí)CEA水平可預(yù)測(cè)EGFR-TKIs療效。

CA125是黏蛋白類(lèi)物質(zhì)，由于細(xì)胞基膜的屏障功能，CA125較少進(jìn)入血液，在健康人血清中濃度極低；當(dāng)組織惡變或腫瘤浸潤(rùn)破壞這種屏障功能時(shí)，CA125釋放進(jìn)入血液中[4]。CA125半衰期僅為4.8 d，其檢測(cè)結(jié)果能夠有效反映腫瘤組織的近期變化狀態(tài)，對(duì)于評(píng)估治療效果具有重要的參考價(jià)值[14]。段素華等[15]報(bào)道，CA125水平在肺癌患者中明顯升高，用于肺癌診斷靈敏度高達(dá)91.3%。IV期NSCLC患者CA125水平高于ⅢB期患者，且與組織類(lèi)型、轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)相關(guān)，可作為獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)[16]。本研究結(jié)果顯示，CA125水平升高患者中位PFS、OS(13.5個(gè)月，26.8個(gè)月)優(yōu)于CA125水平正常患者(8.2個(gè)月，12.4個(gè)月)，提示CA125水平是EGFR-TKIs治療預(yù)后的預(yù)測(cè)因素。

CYFRA21-1是應(yīng)用較多的腫瘤標(biāo)志物，表達(dá)于肺部組織，其含量在NSCLC患者血循環(huán)中明顯升高，對(duì)NSCLC的診斷、轉(zhuǎn)移篩查有參考價(jià)值[17]。本研究結(jié)果顯示，CYFRA21-1水平正?；颊咧形籔FS、OS(12.8個(gè)月，25.8個(gè)月)優(yōu)于CYFRA21-1水平升高患者(8.3個(gè)月，13.5個(gè)月)(P<0.05)，分析其原因可能與腫瘤的異質(zhì)性及病理活檢的誤差有關(guān)。有研究認(rèn)為，由于腫瘤組織的異質(zhì)性，采用小標(biāo)本病理活檢可能出現(xiàn)一定誤差，不能完全正確評(píng)估整體的病理組織類(lèi)型[18]。本研究中標(biāo)本來(lái)源包括氣管鏡、肺穿刺活檢等，大多數(shù)為小標(biāo)本活檢。與CEA、CA125不同，CYFR21-1主要在鱗癌患者中高表達(dá)[19]。本研究中肺腺癌患者CYFR21-1水平異常升高，推測(cè)可能由于腫瘤異質(zhì)性與小標(biāo)本活檢誤差，導(dǎo)致混有鱗癌成份。已有研究表明，EGFR-TKIs治療獲益較多的患者主要是EGFR陽(yáng)性的肺腺癌患者，大部分鱗癌患者EGFR-TKIs療效不佳[20]。因此我們推測(cè)，本研究中CYFRA21-1水平升高的部分患者中，可能因腫瘤組織類(lèi)型的影響，EGFR-TKIs療效較低。但腫瘤微環(huán)境具有復(fù)雜性與多態(tài)性特點(diǎn)，關(guān)于CEA、CA125、CYFR21-1水平對(duì)EGFR-TKIs療效的影響，還需要更多研究深入探討。

本研究結(jié)果顯示，CEA、CA125、CYFR21-1水平不同對(duì)患者PFS和OS均有影響，但國(guó)外研究認(rèn)為CYFR21-1等水平的差異僅能預(yù)測(cè)PFS，而對(duì)OS沒(méi)有影響。分析其原因可能是由于本研究中大部分患者(51例，27.42%)經(jīng)EGFR-TKIs治療后，在病情出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)均選擇姑息治療，而未再接受化療等積極治療，因此導(dǎo)致OS進(jìn)一步縮短，即EGFR-TKIs療效明顯影響患者OS。

綜上所述，EGFR突變肺腺癌患者CEA、CA125水平升高及CYFRA21-1水平正常是評(píng)價(jià)EGFR-TKIs療效的正性預(yù)測(cè)因素。由于小標(biāo)本病理活檢、回顧性研究的局限性等不足之處，本研究結(jié)論也需要更多研究加以驗(yàn)證。