朱悅,曹程,王穎異,鄭慧麗,陳晨凱,郭建明,張芳,宿樹蘭，郭盛,王育良，段金廒

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國家地方聯(lián)合工程研究中心，江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇省方劑高技術(shù)研究重點實驗室，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029)

“肝開竅于目”是歷代醫(yī)家繼承《黃帝內(nèi)經(jīng)》學(xué)術(shù)思想并結(jié)合臨床經(jīng)驗發(fā)展起來的眼科疾病理論學(xué)說，形成歷史悠久，迄今仍對中醫(yī)臨床診斷與治療具有重要的理論意義和指導(dǎo)價值，同時也被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生物學(xué)不斷印證著這一傳統(tǒng)中醫(yī)理論的科學(xué)性。尤其是現(xiàn)今全球超過半數(shù)人口存在視覺障礙疾患，視覺障礙嚴重影響了人類生存質(zhì)量，在此背景下，我們系統(tǒng)梳理了人體生物軸的研究概況，“肝開竅于目”中醫(yī)理論的源流發(fā)展以及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生物學(xué)對肝與眼的認識，探索性地提出了“肝-眼生物軸”的科學(xué)假說。期冀為深入闡釋中醫(yī)傳統(tǒng)理論的科學(xué)內(nèi)涵，系統(tǒng)揭示眼與人體臟器之間的聯(lián)系及其現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生物學(xué)實質(zhì)，助力傳統(tǒng)中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的交融互鑒，引導(dǎo)眼科學(xué)及臨床診療水平的進一步提升。

1 人體生物軸的認識與研究進展

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生理學(xué)及病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人體各臟器能夠借助神經(jīng)、免疫及內(nèi)分泌等系統(tǒng)建立起的相互影響和反饋調(diào)節(jié)的雙向信息交流關(guān)系如同“對話”，其復(fù)雜而緊密的生物學(xué)關(guān)系被描述成各式各樣的“生物軸”，對人類認識自身提供了重要啟示，對臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展做出了重要貢獻。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的第一個生物軸——“腸-腦軸”的發(fā)現(xiàn)可以追溯到19世紀30年代，William在治療外傷時發(fā)現(xiàn)，患者的情緒狀態(tài)影響了機體消化能力，基于此提出了腸與腦之間存在雙向溝通的“腸-腦軸”假設(shè)[1]，并成為醫(yī)學(xué)生物界的研究熱點，顯著提升了相關(guān)疾病的診療和研究水平[2-4]。2020年Nature發(fā)表研究論文證明了“腸-腦-腸”環(huán)路的可控制投射至腸道的交感神經(jīng)活動性，進一步闡釋了“腸-腦軸”的科學(xué)實質(zhì)及其對生命科學(xué)的重要意義[5]。近些年來，隨著系統(tǒng)生物學(xué)的興起和對人體生命科學(xué)的深入研究，越來越多的生物軸被提出并加以證實。例如“腸-肝軸”[6-7]、“腸-眼軸”[8-9]、“肺-腸軸”[10-11]等。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對“生物軸”的認知與傳統(tǒng)中醫(yī)對臟腑關(guān)系及人體器官之間相互聯(lián)系的理論存在諸多共性與契合。整體觀是中醫(yī)學(xué)最具特色的認識論與思維方法，其將人體視為統(tǒng)一的整體，臟腑經(jīng)絡(luò)、五官九竅、四肢百骸彼此之間在結(jié)構(gòu)、生理、病理上均有著密切的聯(lián)系。因此，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》便有“肺與大腸相表里”“心與小腸相表里”的記載，這些認識與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“肺-腸軸”“腸-腦軸”的認識不謀而合[12-14]。因此，基于傳統(tǒng)中醫(yī)臟腑、表里關(guān)系的認知與啟示并結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生物學(xué)的研究進展提出生物軸的概念，為醫(yī)學(xué)生物學(xué)深入系統(tǒng)揭示人體器官之間存在的相互聯(lián)系與調(diào)節(jié)、互為依存與反饋等復(fù)雜機制提供了認識論，也為客觀準確地闡釋疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)化等機制提供了理論依據(jù)，也有利于以此為引導(dǎo)不斷探索和發(fā)現(xiàn)新的生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)與藥物作用靶點，同時對于深化中醫(yī)理論內(nèi)涵認識及臨床應(yīng)用均具有重要意義。

2 “肝-眼生物軸”的提出及其中醫(yī)理論證據(jù)

從整體觀的認識出發(fā)，中醫(yī)早已認識到眼睛視物功能的正常需要五臟功能的正常協(xié)調(diào)配合，精、氣、血、津液等物質(zhì)充盈方能濡養(yǎng)于眼，視物方能正常，如《審視瑤函》云：“眼乃五臟六腑之精華，上注于目而為明”(圖1)[15]。而五臟中，肝與眼的關(guān)系最為密切，形成了“肝開竅于目”的理論體系。

圖1 中醫(yī)學(xué)對于臟腑與眼的整體觀認識

2.1 “肝開竅于目”理論源流

中醫(yī)關(guān)于肝與眼關(guān)系的論述始于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，共有16篇經(jīng)文涉及肝與眼關(guān)系的論述，涵蓋了生理、病理、治法等多個環(huán)節(jié)，奠定了“肝開竅于目”的理論基礎(chǔ)。隋代巢元方《諸病源候論》共載目病56候，遍及眼內(nèi)外與寒熱虛實各種證候，直接論及肝的有27種目病病候，幾占一半之強，并且明確提出了治療原則，初步奠定了肝與目之間病因病機的理論基礎(chǔ)[16]。唐代孫思邈于《備急千金要方》設(shè)“目病”專篇，詳列通過“補肝”與“瀉肝”治療目疾的方劑與腧穴[17]。至此，運用“肝開竅于目”理論治療目疾的理法方藥體系已基本建立。宋代《太平圣惠方》首提“眼有五輪”，進一步細化了“肝開竅于目”的具體部位，同時在論述眼病病機時，明確把肝擺在首位[18]。元、明、清三代醫(yī)家從病機分析與方劑創(chuàng)制等方面進一步豐富了從肝論治眼病的治法。李時珍于《本草綱目》卷四“主治”篇中列“眼目”部分，以證候為綱，對治療目疾藥物進行集大成式的總結(jié)，其從肝治眼之藥物，一目了然[19]。時至今日，“肝開竅于目”理論依舊是中醫(yī)治療眼病的重要基礎(chǔ)。

2.2 “肝開竅于目”理論內(nèi)涵

目為肝之外竅?！端貑枴そ饏T真言論篇第四》云：“東方青色，入通于肝，開竅于目，藏精于肝，其病發(fā)驚駭”[20]，《靈樞·衛(wèi)氣失常第五十九》載：“肝主筋而開竅在目”[21]，此為“肝開竅于目”理論的最早提出。《靈樞·大惑論第八十》載：“筋之精為黑眼”[21]，《太平圣惠方》將肝配屬眼之“風(fēng)輪”[18]，《仁齋直指方》載：“烏睛圓大屬肝”[22]，由此建立的“五輪”學(xué)說，認為眼中黑睛(即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角膜)，為肝之精氣所化，明確了肝與眼的定位關(guān)系?！案伍_竅于目”理論內(nèi)涵十分豐富，可以從結(jié)構(gòu)、生理、病理、治法等方面進行認識。

首先，從結(jié)構(gòu)關(guān)系上看，肝與眼通過經(jīng)脈直接相連?！鹅`樞·經(jīng)脈第十》云：“肝足厥陰之脈……連目系……其支者，從目系下頰里，環(huán)唇內(nèi)”“膽足少陽之脈，起于目銳眥”[21]，指出足厥陰肝經(jīng)直接上連目系，足少陽膽經(jīng)自外眼角出。直接的經(jīng)絡(luò)相連保證了肝臟滋養(yǎng)目睛的物質(zhì)供給，正如《審視瑤函》載：“眼乃五臟六腑之精華，上注于目而為明……皆從肝膽發(fā)源，內(nèi)有脈道孔竅，上通于目，而為光明”[15]。

其次，肝血、肝氣、肝化生的淚液與肝分泌的膽汁，是保證視物正常的重要營養(yǎng)物質(zhì)。肝主藏血，儲藏血液，調(diào)節(jié)血量。肝血充足，目睛才能有營養(yǎng)供給，故《素問·五臟生成篇第十》云：“肝受血而能視”[20]，《審視瑤函》云：“夫目之有血，為養(yǎng)目之源，充和則有發(fā)生長養(yǎng)之功，而目不病”[15]。肝血不足，則視物不明，如《諸病源候論·目病諸候》云：“目是臟腑之精華，肝之外候，而肝藏血。腑臟虛損，血氣不足，故肝虛不能榮于目，致精彩不分明，故目黑”[16]。肝主疏泄，調(diào)暢氣機。氣機和暢，方能推動血液和津液運行直達目竅，濡養(yǎng)目晴。故《靈樞·脈度第十七》載：“肝氣通于目，肝和則目能辨五色”[21]。此外，肝氣不足，肝血也化生無權(quán)，氣血俱虛，如《諸病源候論·目病諸候》云：“腑臟勞傷，血氣俱虛，五臟氣不足，不能榮于目，故令目暗”[16]。淚液潤澤和保護目珠，其生成與排泄也與肝密切相關(guān)，《素問·宣明五氣篇第二十三》云：“五藏化液……肝為淚”[20]。若肝氣不足，則無法攝淚液，如《諸病源候論·目病諸候》云：“目為肝之外候，若被風(fēng)邪傷肝，肝氣不足，故令目淚出”[16]。流淚過度亦會致肝虛血傷，如《壽世傳真·修養(yǎng)宜知要知忌知傷》云：“多淚傷血。血藏于肝，哭泣多則肝損目枯，故傷血”[23]。膽汁在這些物質(zhì)中最易被忽視，《靈樞·天年第五十四》明言：“五十歲，肝氣始衰，肝葉始薄，膽汁始滅，目始不明”[21]，《審視瑤函》亦云：“神膏者，目內(nèi)包涵之膏液……此膏由膽中滲潤精汁，升發(fā)于上，積而成者，方能涵養(yǎng)瞳神，此膏一衰，則瞳神有損”[15]。膽汁由肝分泌，助消化，分泌不足則水谷精微化生不足，易致目睛失養(yǎng)，視物不明。

上述肝與目生理病理聯(lián)系表明，肝血充足，氣機調(diào)暢，視物方能無恙，反之則目疾叢生。肝血不足，易致虛證；氣機失和，易致實證。故從肝治療眼疾，虛實分辨是關(guān)鍵，正如《諸病源候論·五臟六腑病諸候》指出：“肝氣盛，為血有余，則病目赤，兩脅下痛引小腹，善怒。氣逆則頭眩，耳聾不聰，頰腫，是肝氣之實也，則宜瀉之。肝氣不足，則病目不明，兩脅拘急，筋攣，不得太息，爪甲枯，面青，善悲恐，如人將捕之，是肝氣之虛也，則宜補之”[16]?；诔彩系於ǖ摹盀a肝”與“補肝”理論，孫思邈以50歲為眼疾施用瀉肝與補肝的分界線，認為50歲以前可瀉肝，50歲以后則宜補肝。于用藥方面，創(chuàng)新性采用動物肝臟，如羊肝、兔肝、牛膽等補肝明目之品治療肝虛性眼疾，不僅可視為以維生素A治療夜盲癥之濫觴，更為今天視物質(zhì)循環(huán)的視路研究提供了諸多啟示。孫氏還指出“讀書博弈等過度患目者，名曰肝勞”[17]，是用眼過度導(dǎo)致視力減退與視疲勞的最早記載，完善了肝虛傷目的病機理論。明代王肯堂《證治準繩》把因風(fēng)、因毒致目疾兩證的病機，主要責(zé)之于肝，不僅完善了目疾中肝實證的病機認識，并與現(xiàn)代臨床炎性肝病易致眼病的認識一致[24]。情志情緒是影響肝氣條暢，導(dǎo)致目疾的重要因素。巢元方最早提出“大怒氣逆?zhèn)?，肝傷，少血目暗”[16]。明代傅仁宇又于《審視瑤函》指出“恚怨多傷肝氣衰”[15]，指出除發(fā)怒外，憂愁悲傷也是傷肝損目的病理因素，并以疏肝解郁法治療內(nèi)障眼病，完善了情志病機在“肝開竅于目”理論中的認識與治法。

2.3 “肝開竅于目”理論指導(dǎo)下的現(xiàn)代中醫(yī)藥實踐與認知

隨著中西醫(yī)結(jié)合眼科學(xué)的蓬勃發(fā)展，“肝開竅于目”理論在眼科疾病治療中的應(yīng)用也從傳統(tǒng)單一的“辨證”治療向“辨證”與“辨病”相結(jié)合發(fā)展，從肝治療眼部疾患在臨床上應(yīng)用廣泛。例如從足厥陰肝經(jīng)論治視神經(jīng)、視網(wǎng)膜、虹膜、睫狀體的病變以及視神經(jīng)萎縮與屈光不正等[25]；基于“肝主淚液”理論，從肝腎不足，郁火上攻，血氣瘀阻病機出發(fā)，以枸杞子、菊花、鬼針草組方潤目靈治療水樣液缺乏性干眼癥，可促進淚液分泌，延長淚膜破裂時間，緩解干眼癥狀[26-27]；基于肝腎不足，氣陰兩虛，眼絡(luò)瘀阻的基本病機，以芪明顆粒(地黃、枸杞子、決明子、黃芪、葛根、茺蔚子、蒲黃、水蛭)，改善糖尿病視網(wǎng)膜病變患者眼底血管瘀血和出血滲出[28]；基于肝郁脾虛的病機認識，以經(jīng)典名方逍遙散加減治療眶上神經(jīng)痛、眼珠脹痛、干眼、開角型青光眼、球后視神經(jīng)炎[29]；根據(jù)火熱為標，肝膽為樞，五臟為本病機理論，以龍膽瀉肝湯加減治療葡萄膜炎等[30]。

同時，隨著數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的飛速發(fā)展，基于中醫(yī)眼科用藥的規(guī)律性總結(jié)也從多方面支持了“肝開竅于目”的傳統(tǒng)理論。挖掘唐由之與廖品正兩位國醫(yī)大師的用藥經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，唐由之治療原發(fā)性開角型青光眼用藥歸經(jīng)分布排在前三位的是：肝經(jīng)、腎經(jīng)與脾經(jīng)[31]；廖品正治療視神經(jīng)萎縮使用的中藥頻度中，肝經(jīng)用藥同樣名列首位[32]?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則和因子分析研究年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性的組方用藥規(guī)律后發(fā)現(xiàn)，肝經(jīng)用藥依舊是使用頻率最高的藥物[33-34]。運用頻數(shù)分析方法分析收錄于國家醫(yī)保、《中國藥典》《國家基本藥物目錄》的43種眼科中成藥所用中藥的使用頻率發(fā)現(xiàn)，歸經(jīng)頻次前五依次為肝經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng)、腎經(jīng)、脾經(jīng)，其中肝經(jīng)頻次明顯多于其他經(jīng)。使用頻次最高的前五味藥物是：菊花、黃連、決明子、當歸、枸杞子，均入肝經(jīng)[35]。

歸肝經(jīng)藥物治療眼疾的科學(xué)內(nèi)涵也不斷得到現(xiàn)代藥理學(xué)與分子生物學(xué)的證實。菊花、枸杞子等11種歸肝經(jīng)并能明目的中藥水提液對Fenton反應(yīng)所致的晶狀體氧化損傷均有不同程度的防護作用[36]。在歸肝經(jīng)的明目中藥中，枸杞子與菊花的明目作用已有較多研究[37-38]。枸杞多糖可直接保護視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞，亦可通過抗氧化、調(diào)節(jié)血管功能和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等間接地發(fā)揮視神經(jīng)保護作用[39]。枸杞多糖還可改善非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝功能和預(yù)防細胞脂肪變性[40]。菊花所含黃酮類如槲皮素、芹菜素、木犀草素，通過抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用，保護視網(wǎng)膜色素上皮細胞[41-42]。木犀草素及其糖苷顯著抑制四氯化碳肝損傷小鼠的血漿天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶的活性和降低其肝臟脂質(zhì)氫過氧化物的含量，發(fā)揮保肝作用[43]。

現(xiàn)代中醫(yī)藥臨床實踐與科學(xué)研究有力地支撐了“肝開竅于目”傳統(tǒng)理論，也證明了“肝開竅于目”的生物學(xué)聯(lián)系是緊密的，是客觀存在的。

3 “肝-眼生物軸”的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生物學(xué)認知

3.1 從“肝病及眼”的臨床醫(yī)學(xué)認知立論“肝-眼生物軸”科學(xué)假說的提出

3.1.1 肝臟物質(zhì)代謝功能影響眼部功能 肝臟是人體新陳代謝的中心站，進行三大營養(yǎng)物質(zhì)(糖、蛋白質(zhì)及脂肪)以及維生素、激素等物質(zhì)的代謝。肝臟代謝機能的失調(diào)、紊亂甚至喪失都會導(dǎo)致眼部的系列病變(圖2)。

肝是人體合成存儲糖原的主要場所，對血糖調(diào)節(jié)起重要作用。肝功能異常會導(dǎo)致胰島素抵抗等血糖代謝障礙，誘發(fā)或加劇糖尿病的發(fā)展，進而導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜變性等眼底病變。肝臟利用消化道吸收的氨基酸進行脫氨、轉(zhuǎn)氨,合成蛋白質(zhì)進入循環(huán)血液供全身器官組織利用，并將氨基酸代謝產(chǎn)生的氨合成尿素。肝病時血漿蛋白減少，血氨升高。高血氨癥可導(dǎo)致三羧酸循環(huán)障礙，導(dǎo)致糖酵解與線粒體中呼吸鏈遞氫過程障礙，造成腦細胞供能障礙，還對視神經(jīng)元產(chǎn)生直接毒性作用，導(dǎo)致肝性皮質(zhì)盲[44]。

肝臟參與調(diào)控全身的脂質(zhì)循環(huán)與代謝，脂質(zhì)代謝紊亂被認為是年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的病理機制之一，并且過氧化脂質(zhì)為早期年齡相關(guān)性黃斑變性中玻璃膜疣的主要成分[45-46]。老年人血脂增高造成血液黏度增加，脂質(zhì)過氧化的速率和強度均增高，生成大量氧自由基，加重線粒體損傷。氧自由基還使膜脂氧化形成大量的過氧化脂質(zhì)及大量的丙二醛，促進視網(wǎng)膜色素上皮細胞的衰老[47-48]。

肝臟對維生素A的轉(zhuǎn)運、儲存是其影響眼視覺功能的重要途徑(圖2)。感光細胞的感光功能依賴視色素完成。視色素由一分子11-順視黃醛和一分子視蛋白組成，11-順視黃醛發(fā)揮生色團的作用。感光細胞吸收光后，11-順視黃醛轉(zhuǎn)化為全反式視黃醛，引發(fā)G蛋白偶聯(lián)受體信號級聯(lián)反應(yīng)，最終轉(zhuǎn)化為視神經(jīng)的神經(jīng)沖動，由大腦視神經(jīng)皮層進行加工形成視覺[49]。維生素A是11-順視黃醛的合成起始原料，但包括人類在內(nèi)的哺乳動物均無法自我合成維生素A，必須要從飲食中獲取，因此肝臟對眼中維生素A的調(diào)控作用就顯得極為重要。肝臟功能受損，直接導(dǎo)致維生素A缺乏，抑制視覺循環(huán)過程[50-51]。因此肝病患者也多見夜盲癥等視覺障礙疾病的發(fā)生。維生素A在眼表還可轉(zhuǎn)化為視黃酸，通過RAR與RAX兩大類受體調(diào)控眼結(jié)膜上皮細胞的正常分化，并通過降低促凋亡因子Bax和Bcl-2的異常表達而抑制上皮細胞凋亡。維生素A缺乏，還會導(dǎo)致分泌黏液的眼角膜、結(jié)膜上皮細胞角化與黏液分泌障礙等病理性變化。因此，自身免疫性肝病患者常會伴有干眼癥，補充維生素A對干眼癥有顯著的改善作用，干預(yù)干眼癥的進展[52]。肝臟還是B族維生素如葉酸合成的重要臟器之一，有研究表明小鼠飲食缺乏葉酸會導(dǎo)致后代幼鼠眼睛畸形[53]。

肝臟合成的一些生長因子與代謝形成的功能分子對維持眼功能也有重要意義。肝細胞生長因子(Hepatocyte growth factor,HGF)由肝臟Kupffer細胞分泌，其受體在角膜、晶狀體及視網(wǎng)膜組織中均有表達，維持角膜上皮細胞、晶狀體上皮細胞和色素細胞的結(jié)構(gòu)與功能的完整。HGF尚能促進視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的存活和損傷后軸突的再生[54]。除HGF，視網(wǎng)膜細胞普遍表達促紅細胞生成素(EPO)受體，EPO部分由肝臟生成，通過激活小膠質(zhì)細胞中的Src/Akt/Cofilin信號通路，保護血-視網(wǎng)膜屏障的完整性[55]。肝臟特異性調(diào)節(jié)因子Hepcidin可以用于維持視網(wǎng)膜的血鐵水平，防止視網(wǎng)膜過高的血鐵水平造成的視網(wǎng)膜損傷[56]。這些物質(zhì)對于視網(wǎng)膜細胞的存活和功能維持均具有重要意義。

此外尚發(fā)現(xiàn)，肝硬化病人更易出現(xiàn)平滑追蹤眼動(Smooth pursuit eye movements，SPEM)障礙，顯性肝性腦病患者SPEM的中斷更為明顯[57]。肝衰竭患者的視網(wǎng)膜Muller膠質(zhì)細胞會發(fā)生腫脹，以及神經(jīng)元變性[58]。患有慢性肝病的兒童會出現(xiàn)進行性神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，在眼部的表現(xiàn)為凝視麻痹[59]。這些發(fā)現(xiàn)提示，肝部疾病會對眼球發(fā)育產(chǎn)生重要影響。

3.1.2 肝臟膽汁分泌功能影響眼部功能 肝細胞生成膽汁酸和分泌膽汁，促進脂肪與脂溶性維生素在小腸內(nèi)的消化和吸收，并排泄有害物質(zhì)。

若肝功能低下，或者由于晚期肝硬化、爆發(fā)性肝炎、肝功能衰竭等疾病導(dǎo)致肝內(nèi)殘存有功能的肝細胞量很少，無法攝取血液中的非結(jié)合膽紅素，導(dǎo)致血清內(nèi)膽紅素累積，引發(fā)膽紅素代謝障礙。眼部鞏膜含有較多的彈性硬蛋白，與膽紅素有較強的親和力，故黃疸患者常出現(xiàn)鞏膜黃染現(xiàn)象，并常先于黏膜、皮膚出現(xiàn)。黃疸病人眼部發(fā)黃是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于肝病導(dǎo)致眼部生理與病理變化的最早認識之一。膽紅素具有一定毒性，會對大腦和神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆的損害，也會致視覺功能異常。兒科線粒體所致肝臟疾病患兒在膽汁淤積狀態(tài)下可能會出現(xiàn)視網(wǎng)膜發(fā)育不良，也會出現(xiàn)視網(wǎng)膜色素病變和慢性進行性眼外肌麻痹等疾病[60-61]。

肝臟嚴重損傷膽汁淤積還會導(dǎo)致錳由膽汁排泄受阻，產(chǎn)生錳中毒，導(dǎo)致多巴胺合成減少，高香草酸增高，并興奮星形膠質(zhì)細胞上的轉(zhuǎn)位蛋白，誘發(fā)腦水腫及皮質(zhì)損傷，導(dǎo)致肝性皮質(zhì)盲的發(fā)生[62]。肝豆狀核變性疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變時，也會表現(xiàn)為瞬眼及眼球震顫，可能與肝臟銅代謝障礙產(chǎn)生的神經(jīng)毒性有關(guān)[63]。

3.1.3 肝臟防御和免疫調(diào)節(jié)功能影響眼部功能 肝臟是人體的主要解毒器官，肝臟的防御功能體現(xiàn)在肝臟對于外源毒物的清除上。地高辛等強心苷藥物在使用劑量過大的情況下，肝微粒體酶不能將其完全代謝，會引起黃視、綠視等視功能異常。長期服用胺碘酮治療心律失常，也會因角膜色素沉著而視物發(fā)黃。同時，目眩、視物模糊也是中毒反應(yīng)過程中最常見的癥狀。

肝臟的免疫調(diào)節(jié)功能是指其對于病原體的應(yīng)答過程，以及在肝臟代謝過程中出現(xiàn)的慢性免疫反應(yīng)的調(diào)控等。研究表明，感染導(dǎo)致的肝部膿腫常引起并發(fā)性眼內(nèi)炎癥，如玻璃體炎癥[64]。肝硬化患者的toll樣受體4(TLR-4)識別革蘭陰性細菌，過度激活中性粒細胞，釋放多種炎癥因子，刺激星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞過度釋放炎性細胞因子，增強腦血管內(nèi)皮細胞通透性，損傷血腦屏障，促進血氨彌散進入星形膠質(zhì)細胞，加重星形膠質(zhì)細胞的腫脹，誘發(fā)肝性皮質(zhì)盲[65-66]。肝臟因代謝異常發(fā)生的慢性炎癥反應(yīng)使得炎性因子如補體因子、干擾素、腫瘤壞死因子從外周向眼部堆積，損傷視網(wǎng)膜細胞，影響視功能。如基于年齡相關(guān)性黃斑變性患者血液分析發(fā)現(xiàn)，血液與視網(wǎng)膜病理區(qū)域的人補體因子H相關(guān)蛋白4(CFHR-4)基因水平均顯著升高，該基因可激活補體系統(tǒng)加劇疾病進程。而CFHR-4基因僅在肝臟表達，提示肝臟在調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。由肝臟代謝形成的功能分子如環(huán)氧化二十碳三烯酸等，可抑制大腦與眼部的中樞炎癥反應(yīng)，維持眼視功能的正常(圖2)[67-68]。此外，首先發(fā)現(xiàn)于肝臟組織的核受體超家族肝臟X受體(Liver X receptors,LXR)在人視網(wǎng)膜色素上皮細胞(RPE)中也有較高表達，并通過抑制炎性因子表達、巨噬細胞活化、抑制趨化因子介導(dǎo)的中性粒細胞遷移及通過脂類代謝的轉(zhuǎn)錄重新編程調(diào)節(jié)發(fā)揮抗炎效用，參與到AMD、糖尿病視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、角膜炎等眼部疾病的病理過程[69-71]。

圖2 “肝病及眼”的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生物學(xué)認知

3.2 從“眼病及肝”的臨床醫(yī)學(xué)認知立論“肝-眼生物軸”科學(xué)假說的提出

眼病疾病導(dǎo)致肝病的報道相對較少，主要有以下發(fā)現(xiàn)。

眼部腫瘤尤其是葡萄膜的黑色素瘤會產(chǎn)生肝轉(zhuǎn)移，是嚴重影響該類腫瘤患者生存最為重要的不良事件。目前認為，葡萄膜黑色素瘤主要經(jīng)過血管，從眼部轉(zhuǎn)移到肝部，Ras信號通路是葡萄膜黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移的主要信號通路。但是對于該轉(zhuǎn)移的特定誘因尚無定論[72-77]。

眼部細胞分泌相關(guān)因子能作用于肝臟。視網(wǎng)膜色素上皮細胞分泌的色素上皮細胞衍生因子(PDEF)，PDEF可以抑制新生血管的形成，與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)共同維持血管新生的平衡。PDEF可以作用于肝臟，對于肝細胞調(diào)節(jié)胰島素抵抗過程等功能具有一定意義[78-79]。

與“肝病及眼”的諸多研究相比，“眼病及肝”的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生物學(xué)證據(jù)相對較少，值得進一步深入研究(圖3)。

圖3 “肝-眼生物軸”現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生物學(xué)認知

3.3 從視網(wǎng)膜相關(guān)疾病靶點通路富集結(jié)果與各臟器之間關(guān)聯(lián)分析立論“肝-眼生物軸”科學(xué)假說的提出

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析與實驗驗證發(fā)現(xiàn)，具有滋補肝腎功效的枸杞子能夠通過調(diào)控內(nèi)皮生長因子A(Vascular endothelial growth factor A，VEGFA)、白細胞介素-8(Interleukin-8，IL-8)、白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9，MMP-9)等關(guān)鍵靶點，參與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等生物學(xué)過程改善年齡相關(guān)性黃斑變性[80]。此外，枸杞多糖LFP-1還具有神經(jīng)營養(yǎng)及神經(jīng)保護活性，可以用于改善視網(wǎng)膜神經(jīng)變性[81-82]。以上結(jié)果提示補肝中藥與眼部疾病之間可能存在共同的通路與靶點。

此外，通過GeneCards數(shù)據(jù)庫收集了Coats病、黃斑視網(wǎng)膜前膜、黃斑囊樣水腫、近視性黃斑變性、孔源性視網(wǎng)膜脫離、滲出性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜動脈阻塞、視網(wǎng)膜裂孔、視網(wǎng)膜母細胞瘤、視網(wǎng)膜色素變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變13種視網(wǎng)膜疾病的靶點，合并并刪除重復(fù)值，取可能性大于等于30%的靶點，共494個。將獲得的靶點輸入Metascape平臺，將生物種類設(shè)定為人類，選擇富集分析，設(shè)置P<0.001，進行KEGG通路分析，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜相關(guān)疾病與各臟器功能及病變之間存在共同的作用通路，相關(guān)程度由高到低依次為肝臟>腸道>心臟>腎臟。其中與肝臟疾病(非酒精性脂肪肝、乙型肝炎、丙型肝炎)共性通路3條，38個靶點，主要涉及細胞的凋亡、增殖與分化。

4 總結(jié)與展望

(1)“肝-眼生物軸”的提出具有深厚的傳統(tǒng)中醫(yī)理論基礎(chǔ)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生物學(xué)證據(jù)。基于“肝開竅于目”的中醫(yī)理論與臨床實踐，以及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究進展表明，肝臟通過血液循環(huán)系統(tǒng)發(fā)揮其代謝功能，為眼部提供糖類、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、視覺通路物質(zhì)、生長因子等能量與營養(yǎng)支持，保障眼部生理功能的正常發(fā)揮。病理狀態(tài)下，肝臟代謝紊亂導(dǎo)致晚期糖化終末產(chǎn)物(AGEs)、過氧化脂質(zhì)等有害物質(zhì)增多，視覺通路物質(zhì)與生長因子等維持眼部穩(wěn)態(tài)物質(zhì)合成與傳輸障礙；免疫反應(yīng)異常激活，致使炎癥因子表達循環(huán)入眼，干擾眼部器官功能穩(wěn)態(tài)，損傷視細胞，促使眼部細胞釋放炎性因子等有害物質(zhì)循環(huán)入肝，加劇肝臟生理生化代謝環(huán)境紊亂等，從而形成病理回路。豐富的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究與臨床進展均有力地支持“肝病及眼”“眼病及肝”的緊密聯(lián)系，闡釋了“肝開竅于目”中醫(yī)傳統(tǒng)理論的科學(xué)內(nèi)涵。

(2)“肝-眼生物軸”的提出是中西醫(yī)結(jié)合的理論創(chuàng)新和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生物學(xué)及臨床發(fā)展的需要。隨著人們對人體生命科學(xué)認知的不斷深入，傳統(tǒng)中醫(yī)理論思想逐漸被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)所認可和接受。中西醫(yī)學(xué)趨同理論也獲得越來越多現(xiàn)代科學(xué)證據(jù)的支撐。例如，甲狀腺患者常見眼球前突、復(fù)視、斜視，并易發(fā)暴露性角膜炎和壓迫性視神經(jīng)病變眼病，占眼眶疾病的20%，但其發(fā)病機制尚不明確。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多認為是人體在抗原刺激、環(huán)境、遺傳等因素共同影響下激活自身免疫性T和B淋巴細胞，繼而引起眼眶炎癥反應(yīng)導(dǎo)致眼肌纖維化、局部脂肪細胞增生，治療也多采用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制療法，但效果并不理想。中醫(yī)認為，甲狀腺疾病與肝之疏泄失常密切相關(guān)，因此多從肝氣郁結(jié)，郁久化火，煉液成痰，上犯目竅的角度認識病機，采用疏肝理氣，化痰逐瘀法進行治療。通過中西醫(yī)結(jié)合療法，可有效減少糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的用量，改善患者眼部反應(yīng)及全身免疫狀態(tài)，提高甲狀腺相關(guān)眼病的治愈率并減少其復(fù)發(fā)率[83]。因此，在“肝開竅于目”傳統(tǒng)中醫(yī)理論指導(dǎo)下，系統(tǒng)闡釋“肝-眼生物軸”及其與多臟腑相互關(guān)聯(lián)相互調(diào)節(jié)的科學(xué)內(nèi)涵，具有重要的科學(xué)意義和臨床價值。

(3)“肝-眼生物軸”的理論內(nèi)涵及臨床醫(yī)學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)證據(jù)有待進一步豐富完善和拓展?！案?眼生物軸”之間的臟器關(guān)聯(lián)關(guān)系，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要從血液循環(huán)進行認知。中醫(yī)學(xué)認為，肝與眼有直接的經(jīng)絡(luò)相通。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解剖亦發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的軸突從視網(wǎng)膜各方向延伸到視乳頭匯集成視神經(jīng)。這些認識與研究進展提示，神經(jīng)傳導(dǎo)應(yīng)為肝與眼之間重要的聯(lián)系通路。神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)之于機體穩(wěn)態(tài)維持的重要性已為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所認知，因此肝與眼之間是否存在直接或間接的神經(jīng)環(huán)路,信息交換的具體物質(zhì)是什么等，需要進一步深入探討與不斷完善。

眼睛視物功能維持正常需要“肝血”濡養(yǎng)的認識與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為的肝臟代謝與循環(huán)功能保障眼部穩(wěn)態(tài)的認識基本一致，但是肝氣的科學(xué)內(nèi)涵仍需要繼續(xù)挖掘。尤其是“肝開竅于目”理論體系中，肝氣逆亂，疏泄失常，進而導(dǎo)致眼部疾患，是中醫(yī)從肝論治目疾的重要病機理論。前期研究發(fā)現(xiàn)，長期慢性壓力應(yīng)激可造成肝氣郁結(jié)證候動物模型，導(dǎo)致小鼠視網(wǎng)膜細胞的凋亡，提示肝氣與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)，可能是肝氣現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵闡釋的重要切入點，以深化“肝-眼生物軸”中靶器官、調(diào)控物質(zhì)與影響因素的認識。

尚有報道，干眼癥與青光眼患者病程發(fā)展與腸道厚壁菌、擬桿菌、多形擬桿菌、鏈球菌豐度高度相關(guān)[84-85]。小鼠飼喂高糖飲食可導(dǎo)致眼部色素上皮細胞色素沉著和萎縮，脂褐素積聚和光感受器變性等類似人AMD的病理表現(xiàn)，而低糖飲食可改善上述病理表現(xiàn)，且與腸道梭狀芽胞桿菌與擬桿菌的豐度變化導(dǎo)致的補體激活密切相關(guān)[86]。腸道厚壁菌還可調(diào)控2型糖尿病模型小鼠膽汁酸代謝，影響視網(wǎng)膜神經(jīng)變性和炎癥發(fā)生[87]。此外，1型糖尿病模型小鼠腸道屏障通透性增加導(dǎo)致血液循環(huán)中肽聚糖、脂多糖等致炎物質(zhì)水平上調(diào)，加劇視網(wǎng)膜炎性損傷[88]。據(jù)此提出的“腸-眼軸”的醫(yī)學(xué)生物學(xué)認知及理論創(chuàng)新，為眼部疾病的基礎(chǔ)研究及臨床診療提供了新的理論支撐，也啟示我們進一步思考和探究“肝-眼軸”與“腸-眼軸”間的相互聯(lián)系及其生物學(xué)實質(zhì)，不斷拓寬基礎(chǔ)研究與中西醫(yī)臨床觀察評價的視野，更好地服務(wù)于人類健康的需要。

綜上表明，植根于天人合一整體觀的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，依據(jù)相生相克的認識論建立起人體五臟六腑間相互聯(lián)系協(xié)調(diào)平衡的系統(tǒng)理論體系，正逐步被現(xiàn)代科學(xué)所闡明，不斷啟迪著生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)生物學(xué)從局部走向整體，不斷拓展著人們對臟腑關(guān)系、表里關(guān)系科學(xué)實質(zhì)和生命奧妙認知的視野。“肝-眼生物軸”的提出，既得益于“肝開竅于目”中醫(yī)臟腑理論的啟示，具有深厚的傳統(tǒng)中醫(yī)理論基礎(chǔ)，又是越來越多的證據(jù)表明人體臟器與眼部疾病之間存在共同的通路與靶點和復(fù)雜而緊密的生物學(xué)關(guān)系的客觀判斷。因此，有理由相信,“肝-眼軸”的提出和不斷豐富完善，必將為提升眼科學(xué)基礎(chǔ)研究及臨床診療水平做出應(yīng)有的貢獻。