李娟娟 趙磊

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種具有持續(xù)氣流受限為特征的慢性支氣管炎和(或)肺氣腫，已是全球范圍內(nèi)常見健康問題，隨著老齡化加劇以及吸煙率控制有限，慢阻肺的發(fā)病率仍會呈上升趨勢[1-2]。慢阻肺急性加重常在呼吸道感染等誘因下出現(xiàn)，而大多數(shù)慢阻肺患者存在不同嚴(yán)重程度的合并癥[3]。肺動脈高壓是其常見且重要的合并癥之一，致殘致死率高，對患者的生活質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)產(chǎn)生嚴(yán)重影響[4]。慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓尚缺乏簡便、有效的臨床標(biāo)志物，近年來，呼出氣一氧化氮作為慢性氣道炎癥的生物標(biāo)記物，已逐漸用于COPD等呼吸系統(tǒng)疾病的診治、后期隨訪提供參考價值[5]。本研究分析呼出氣一氧化氮在AECOPD合并肺動脈高壓患者中的臨床價值及其與動脈血氧分壓、炎癥程度的相關(guān)性。

資料與方法

一、研究對象

選取2018年7月—2020年7月某院呼吸內(nèi)科住院的AECOPD合并肺動脈高壓患者52例，納入研究組；同時，隨機(jī)數(shù)字表法選取相同時間段診斷為AECOPD而無肺動脈高壓患者52例，作為對照組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且患者或其代理家屬簽署知情同意書。

病例選取標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合慢性阻塞性肺疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及急性加重標(biāo)準(zhǔn)，AECOPD患者呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)急性加重( 典型表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、痰量增多和/或痰液呈膿性)，導(dǎo)致額外治療[5-6]；(2)根據(jù)肺動脈高壓診斷與治療指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，心臟彩超估測肺動脈收縮壓(PASP)>40 mmHg,則認(rèn)為有肺動脈高壓，同時根據(jù)患者PSAP分為輕度組(40 mmHg

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往確診支氣管哮喘或其他過敏性疾病史；(2)合并有支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺炎等影響FeNO 值的疾病；(3)伴有心肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等重大疾?。?4)治療前 4 周內(nèi)靜脈或口服糖皮質(zhì)激素治療。(5)無隨訪記錄及主要研究資料不全者。

二、研究方法

1 呼出氣一氧化氮濃度(FeNO)、肺泡一氧化氮濃度(CaNO)檢測方法:采用納庫侖一氧化氮分析儀(Nano Coulomb Nitric Oxide Analyzer)進(jìn)行FeNO測定，測量方法嚴(yán)格根據(jù)2017(美國胸科協(xié)會ATS/歐洲呼吸學(xué)會ERS)推薦的指南實施操作[8]，所有患者檢測前3小時禁食，檢測前1小時禁止抽煙及劇烈活動。設(shè)置FeNO流速為，50 mL/s，CaNO流速為200 mL/s，記錄FeNO、CaNO值，以ppb為單位(1 ppb=1×10-9mol/L)。

2 多普勒彩色超聲心動圖檢查

檢查方法：由超聲科專業(yè)醫(yī)生完成操作，運用 GEvivid-E9型彩色多普勒超聲心動圖儀進(jìn)行測量，探頭頻率為 2.5 HZ～3.5 HZ，采用三尖瓣反流法對肺動脈收縮壓(PSAP)進(jìn)行估測。

3 血液分析和CRP測定

采集患者外周靜脈血進(jìn)行血液分析，使用全自動血球分析儀(邁瑞B(yǎng)C6800)檢測白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、(嗜酸性粒細(xì)胞百分比)EOS%、(紅細(xì)胞分布寬度)RDW的值；分離血清，采用高靈敏度免疫比濁法(邁瑞試劑)測定血清CRP值。

4 動脈血氣分析

采集患者橈動脈血用全自動動脈血氣分析儀(i-STAT1 Analyzer MN：300)進(jìn)行測定對應(yīng)的pH值、(動脈血氧分壓)PaO2、(動脈血二氧化碳分壓)PaCO2數(shù)值。結(jié)合患者采動脈血氣時實際吸氧流量并依據(jù)PaO2/FiO2= 動脈氧分壓(PaO2)/吸入氧濃度(FiO2),計算氧合指數(shù)。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合正態(tài)分布則采用獨立樣本t檢驗；多組比較采用方差分析和LSD檢驗；計數(shù)資料用率或百分比表示，采用χ2檢驗行組間比較；采用單因素和多因素Logistic回歸分析進(jìn)行影響因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組一般資料的比較

研究組年齡范圍55～73歲，男30例，女22例，平均年齡64.2±7.2歲，BMI指數(shù)21.6±2.9；對照組年齡范圍54～74歲，男29例，女23例，平均年齡63.4±7.0歲，BMI指數(shù)20.8±2.6，兩組年齡、性別等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組一般資料比較結(jié)果

二、兩組FeNO、CaNO及動脈血氣參數(shù)水平比較

研究組FeNO水平低于對照組,但差異未見統(tǒng)計學(xué)意義(t=-1.751,P=0.083)，研究組CaNO水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.667，P<0.001)；研究組PaO2/FiO2低于對照組，PaCO2高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(見表2)。在研究組中，經(jīng)過方差分析，不同肺動脈高壓程度組FeNO(F=13.338,P<0.001)、CaNO(F=6.889,P=0.002)及PaO2/FiO2(F=6.228,P=0.004),差異有統(tǒng)計學(xué)意義,PaCO2水平未見顯著差異;其中，重度組FeNO水平顯著低于輕、中度組，而CaNO水平重度組、中度組均顯著高于輕度組，但是重度組和中度組未見顯著差異；重度組PaO2/FiO2水平顯著低于輕度組(見表3)。

表2 兩組FeNO、CaNO及動脈血氣參數(shù)水平比較

表3 不同肺動脈高壓程度組FeNO、CaNO及動脈血氣參數(shù)水平比較

三、兩組間血液指標(biāo)水平分析

研究組WBC、EOS%水平高于對照組，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),NLR、RDW、CRP水平，研究組均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；重度組CRP高于輕度組(P=0.042)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但和中度組未見差異(P=0.270)，NLR在不同嚴(yán)重程度組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=2.320，P=0.109)(見表4、5)。

表4 兩組血液指標(biāo)水平比較

表5 不同肺動脈高壓程度組血液指標(biāo)水平比較

四、多因素Logistic回歸分析

以是否合并有肺動脈高壓患者為因變量(是=1，否=0)，以單因素分析中的變量(重要指標(biāo)篩選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為α=0.10)為自變量，納入多因素Logistic回歸模型分析，采用逐步回歸法。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CaNO、NLR、CRP水平的升高，F(xiàn)eNO、PaO2/FiO2水平的降低是發(fā)生AECOPD合并肺動脈高壓的危險因素(見表6)。

表6 AECOPD合并肺動脈高壓的多因素Logistic回歸分析

討 論

呼出氣一氧化氮濃度檢測是一種無創(chuàng)的、重復(fù)性好的氣道炎癥檢測方法，目前已廣泛運用于輔助篩查和評價支氣管哮喘嚴(yán)重程度、指導(dǎo)治療效果[9-10]，有研究表明其對激素治療的反應(yīng)性和氣道炎癥類型評估也具有臨床指導(dǎo)意義[11]。有學(xué)者通過氣道室和肺泡室的雙室模型，提出了肺泡一氧化氮濃度[12]，根據(jù)不同呼氣流速下測得呼出氣一氧化氮來區(qū)分肺部產(chǎn)生NO的不同部位，給慢阻肺等呼吸系統(tǒng)疾病的檢測提供了新的思路。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)過單因素分析，F(xiàn)eNO水平在AECOPD合并PH組低于對照組水平，但是和對照組未見顯著性差異，這與部分研究結(jié)果不一致[13-14]，這可能是由于研究對象在COPD的分期、分級、吸煙史,以及患者納入標(biāo)準(zhǔn)存在差異所致。在分組分析后，發(fā)現(xiàn)重度組FeNO水平顯著低于輕、中度組，提示FeNO水平在嚴(yán)重病例的預(yù)測中有一定意義。有研究明確吸煙可導(dǎo)致COPD患者的FeNO值降低[6]，故本研究納入對象為未吸煙或已經(jīng)戒煙6個月以上。但經(jīng)過多因素分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO仍然是AECOPD合并PH患者的影響因素，這也表明影響FeNO的混雜因素較多，這也限制了FeNO在臨床上的應(yīng)用[15]。

CaNO水平在研究組顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這與舒靜、CarpagnanoGE等[5]研究結(jié)果一致。有研究表明CaNO是測量外周氣道的FeNO濃度，通過呼氣流速的差異來區(qū)分氣體的來源，從而對FeNO、CaNO進(jìn)行區(qū)別，COPD與CaNO升高亦具有相關(guān)性。有研究指出，內(nèi)源性NO參與肺部病理生理過程，與氣道炎癥相關(guān)，在各種炎性因子的刺激下，患者呼出氣NO濃度升高，會發(fā)現(xiàn)CaNO的變化，對疾病的診斷和評估提供參考價值。同時我們發(fā)現(xiàn)重度組、中度組的CaNO水平均顯著高于輕度組，提示CaNO水平在判斷AECOPD合并PH的嚴(yán)重程度中存在參考價值，對疾病的轉(zhuǎn)歸有一定提示意義，但在重度和中度病例之間未見差異，可能和嚴(yán)重病例數(shù)不足、以及CaNO是否在疾病中存在一定閾值有關(guān)，待以后臨床觀察。研究組PaO2/FiO2低于對照組，PaCO2高于對照組,重度組PaO2/FiO2水平顯著低于輕度組，經(jīng)多因素分析，PaO2/FiO2是AECOPD合并PH的影響因素，這與慢阻肺患者體內(nèi)長期缺氧、高二氧化碳潴留狀態(tài)導(dǎo)致肺血管收縮，肺血管阻力逐漸增加致使PH相一致。有研究發(fā)現(xiàn)PaO2/FiO2可以預(yù)測COPD合并PH發(fā)生的可能性，可根據(jù)靜態(tài)和運動中的PaO2/FiO2判斷是否合并PH[16]。

本研究中兩組外周血WBC、EOS%水平未見顯著差異，RDW在單因素中有意義，但是在多因素分析中亦未見顯著差異。有研究報道，RDW是肺動脈高壓患者死亡的獨立危險因素，但在COPD中的價值仍待進(jìn)一步研究[17]。本研究中多因素分析發(fā)現(xiàn)NLR、CRP研究組高于對照組，NLR多因感染致肺內(nèi)氧化應(yīng)激增強,為機(jī)體炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的標(biāo)志物,CRP與反映慢性COPD的指標(biāo)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，誘發(fā)血管重塑并增加肺循環(huán)血管阻力，從而引起肺動脈高壓。

綜上所述，通過檢測CaNO水平在AECOPD患者中的變化，對聯(lián)合外周血炎性指標(biāo)預(yù)測AECOPD患者是否合并PH及嚴(yán)重程度并評估炎癥類型有一定的參考價值。本研究亦存在一定局限性：由于條件限制為橫斷面研究，病例樣本量較小；限于右心漂浮導(dǎo)管的有創(chuàng)性，用心臟彩超臨床診斷及評估肺動脈高壓嚴(yán)重程度存在一定主觀偏差；CaNO和FeNO的作用仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床研究。