楊志義 海冰

2.650101 云南 昆明，昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤，也是人類癌癥相關(guān)死亡的最常見原因。據(jù)報(bào)道，2018年肺癌占所有癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的18.4%。肺癌的組織亞型包括非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細(xì)胞肺癌，前者約占85%[1]。目前，NSCLC的臨床治療策略主要有外科手術(shù)、化療、放射和分子靶向治療，但5年生存率仍然低下[2]。尋找可以有效延長(zhǎng)NSCLC患者存活期的治療方法成為亟待解決的問題。

在許多情況下，免疫系統(tǒng)最終無法完全摧毀癌細(xì)胞，這可能是由于肺癌造成的免疫抑制環(huán)境，阻礙了免疫系統(tǒng)消除NSCLC的能力[3，4]。免疫療法可以通過利用免疫細(xì)胞識(shí)別和響應(yīng)肺癌細(xì)胞的天然能力來發(fā)揮作用。免疫檢查點(diǎn)能通過多種方式控制T細(xì)胞的過度活化，保持機(jī)體對(duì)外周的耐受性。根據(jù)免疫檢查點(diǎn)的靶點(diǎn)和作用機(jī)制不同,將免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)分為程序性死亡因子(PD-1)抑制劑/程序性死亡因子配體1(PD-L1)抑制劑(如納武單抗、帕博利珠單抗、阿特珠單抗、度伐魯單抗和阿維單抗)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)抑制劑(如伊匹單抗)。它們具有非冗余的通路阻斷和協(xié)同作用，導(dǎo)致更持久的抗腫瘤活性。國(guó)內(nèi)外許多研究發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合ICIs治療NSCLC患者預(yù)后得到了持續(xù)的改善。

化療聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑治療晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC

一、化療聯(lián)合帕博利珠單抗

帕博利珠單抗是一種IgG4工程的人源化抗PD-1抗體，基于Ⅲ期Keynote-024試驗(yàn)報(bào)告的安全性和優(yōu)越的生存結(jié)果，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)帕博利珠單抗作為晚期NSCLC患者的一線治療藥物[5]。Kim等[6]人做了帕博利珠單抗、帕博利珠單抗加化療與單純化療治療晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和網(wǎng)絡(luò)Meta分析，他們共鑒定了4個(gè)相關(guān)的Ⅲ期試驗(yàn)，共有2 754名患者參與試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗(接受或不接受化療)導(dǎo)致總體生存期(Overallsurvival，OS)和無進(jìn)展生存期(Progression-free survival，PFS)顯著改善。在PFS方面，聯(lián)合化療優(yōu)于單用帕博利珠單抗，合并風(fēng)險(xiǎn)率HR為0.52(95%CI，0.27～0.99；P=0.048)。另外一項(xiàng)薈萃分析也提示在帕博利珠單抗中加入化療可進(jìn)一步改善晚期NSCLC患者的預(yù)后[7]。鉑類藥物可以發(fā)揮免疫增強(qiáng)作用，并增加癌細(xì)胞對(duì)CD8+細(xì)胞依賴的免疫監(jiān)視和排斥的敏感性，使它們接受ICIs治療時(shí)的有效率更高。

在一項(xiàng)雙盲Ⅲ期試驗(yàn)中， 616例轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者接受了培美曲塞和一種鉑類藥物加帕博利珠單抗或安慰劑治療，中位隨訪10.5個(gè)月后，帕博利珠單抗聯(lián)合組12個(gè)月總生存率估計(jì)為69.2%，安慰劑聯(lián)合組為49.4%；在所有接受評(píng)估的PD-L1類別中，OS都有改善；帕博利珠單抗聯(lián)合用藥組和安慰劑聯(lián)合用藥組的中位PFS分別為8.8月和4.9月。帕博利珠單抗聯(lián)合組中67.2%的患者發(fā)生了3級(jí)或更高級(jí)別的不良事件，而安慰劑聯(lián)合組中有65.8%的患者發(fā)生了3級(jí)或更高級(jí)別的不良事件[8]。Paz-Ares等[9]的研究中也發(fā)現(xiàn)卡鉑+紫杉醇或NaB-紫杉醇化療的基礎(chǔ)上加用帕博利珠單抗比單獨(dú)化療可顯著延長(zhǎng)OS和PFS。 對(duì)于化療聯(lián)合帕博利珠單抗治療的安全性問題。來自Keynote-021的I期隊(duì)列研究評(píng)估了以鉑為主的化療聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期NSCLC的療效及安全性[10]。研究共納入了74名晚期NSCLC患者，結(jié)果任一帕博利珠單抗劑量的任何隊(duì)列中都沒有發(fā)生劑量限制性毒性，接受化療聯(lián)合帕博利珠單抗治療組的客觀有效率高于單獨(dú)使用帕博利珠單抗組(75%vs48%)；與治療相關(guān)的3/4級(jí)不良反應(yīng)在化療聯(lián)合帕博利珠單抗組和單獨(dú)使用帕博利珠單抗組發(fā)生率無差異。提示帕博利珠單抗與鉑類化療聯(lián)合治療產(chǎn)生了令人鼓舞的抗腫瘤活性和毒性，與鉑類化療聯(lián)合治療和帕博利珠單抗單藥治療的已知毒性一致。

二、化療聯(lián)合納武單抗

人IgG4單克隆抗體納武單抗靶向PD-1，通過阻斷PD-1與其配體的相互作用促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)。一項(xiàng)四臂Ib期研究評(píng)估了納武單抗與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物聯(lián)合治療晚期NSCLC的的耐受性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性[11]。方案為單獨(dú)使用納武單抗(A組)、聯(lián)合貝伐單抗(B組)、聯(lián)合培美曲塞(C組)作為維持治療，每3周進(jìn)行一次，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性，在第一個(gè)治療周期期間評(píng)估劑量限制性毒性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與化療的組合耐受性良好，僅在A組中的一名患者中觀察到丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加，在A、B和C中，觀察到免疫原因的不良事件比例分別為24%、50%和38%；A、B和C組48%、56%和75%患者部分緩解，中位PFS分別為21.4個(gè)月、16.4個(gè)月和17.4個(gè)月。提示在晚期NSCLC患者中，納武單抗聯(lián)合化療顯示出可接受的毒性特征和鼓舞人心的抗腫瘤活性。

三、化療聯(lián)合阿特珠單抗

阿特珠單抗是一種人源化的抗PD-L1單克隆抗體，可抑制PD-L1/PD-1與CD80的結(jié)合[12]。在一線治療中，Ⅲ期IMpower150試驗(yàn)顯示了阿特珠單抗聯(lián)合化療在非小細(xì)胞肺癌中的顯著臨床益處[14]。692名轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者納入研究，隨機(jī)分配患者接受阿特珠單抗加卡鉑加紫杉醇(A組)、貝伐單抗加卡鉑加紫杉醇(B組)或阿特珠單抗加貝伐單抗加卡鉑加紫杉醇(C組)，每3周一次，共4個(gè)或6個(gè)周期，然后用阿特珠單抗和/或貝伐單抗進(jìn)行維持治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)C組的中位PFS(8.3個(gè)月：6.8個(gè)月)和OS(19.2個(gè)月：14.7個(gè)月)均較B組顯著延長(zhǎng)[13]。阿特唑珠單抗、貝伐單抗、卡鉑和紫杉醇的組合在這個(gè)適應(yīng)癥上得到了FDA的批準(zhǔn)，并包括在歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)和國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)臨床實(shí)踐指南中[14,15]。

此外，IMpower130的Ⅲ期試驗(yàn)[16]顯示，與未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性非鱗狀細(xì)胞肺癌患者相比，在未經(jīng)治療的非鱗狀細(xì)胞肺癌患者中，加用阿替唑珠單抗加卡鉑加NAB-紫杉醇可顯著延長(zhǎng)OS (18.6個(gè)月：13.9個(gè)月)和PFS (7.0個(gè)月：5.5個(gè)月)。最近，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了阿替唑單抗聯(lián)合化療(卡鉑和NAB-紫杉醇)策略用于轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者的首先治療。

一項(xiàng)研究評(píng)估了阿特珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性肺癌的安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿特珠單抗聯(lián)合化療的安全性與單藥治療相關(guān)的已知不良事件一致，未觀察到新的不良事件[17]。

四、化療聯(lián)合度伐魯單抗

度伐魯單抗可以選擇性、高親和力的阻斷PD-L1和CD80的結(jié)合。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了Ⅲ期NSCLC患者在放化療后使用度伐魯單抗的臨床效果[18]。試驗(yàn)組為接受度伐魯單抗治療，對(duì)照組接受安慰劑治療，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組的PFS分別為16.8個(gè)月、5.6個(gè)月；實(shí)驗(yàn)組的有效率為28.4%，顯著高于安慰劑組的16.0%；試驗(yàn)組和安慰劑組的中位死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間分別為23.2個(gè)月、14.6個(gè)月；說明度伐魯單抗聯(lián)合化療可以提高NSCLC患者的臨床治療效果。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究探討了Ⅲ期不可切除的NSCLC患者放化療后的度伐魯單抗鞏固治療，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)度伐魯單抗鞏固治療顯示出顯著的療效[19]。

化療聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC

CTLA-4與CD80或CD86結(jié)合，表達(dá)在抗原提呈細(xì)胞(Antigen presenting cells，APC)上，觸發(fā)免疫系統(tǒng)的抑制信號(hào)。CTLA-4被認(rèn)為在免疫反應(yīng)的早期階段起作用，主要是減少T細(xì)胞對(duì)自身抗原的反應(yīng)，并防止自身免疫[20]。伊匹單抗和替西木單抗是目前臨床常用的CTLA-4抗體。伊匹單抗是一種單克隆抗體，它結(jié)合CD28同系物CTLA-4，這樣做可以通過允許CD28與抗原呈遞細(xì)胞上的B7家族成員結(jié)合來增強(qiáng)T細(xì)胞在其受體上的共刺激作用。一項(xiàng)伊匹單抗治療晚期非NSCLC的五年隨訪研究結(jié)果提示接受伊匹單抗治療的NSCLC患者病情可持續(xù)緩解，并且可延長(zhǎng)OS[21]。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期研究調(diào)查了一線伊匹單抗或安慰劑加紫杉醇和卡鉑在晚期鱗狀NSCLC中的有效性和安全性[22]，Ⅳ期或化療復(fù)發(fā)的NSCLC患者被隨機(jī)分配接受紫杉醇和卡鉑聯(lián)合伊匹單抗或安慰劑治療，每3周一次，分階段誘導(dǎo)方案，包括6個(gè)化療周期，伊匹單抗或安慰劑3～6周期，誘導(dǎo)治療后，對(duì)于病情穩(wěn)定或病情較好的患者，伊匹單抗或安慰劑維持每12周一次，主要終點(diǎn)是接受至少一劑盲法研究治療的患者的總存活率(OS)，化療加伊匹單抗的中位OS為13.4個(gè)月，化療加安慰劑的中位OS為12.4個(gè)月；兩組的中位PFS為5.6個(gè)月；7例與治療相關(guān)的死亡發(fā)生在化療加伊匹單抗，1例發(fā)生在化療加安慰劑。提示在晚期鱗狀NSCLC患者中，在一線化療中加用伊匹單抗并不比單獨(dú)化療延長(zhǎng)OS；化療加伊匹單抗的安全性與先前在肺癌和黑色素瘤研究中觀察到的一致。

Yang等[23]評(píng)估了評(píng)估使用新輔助化療加伊匹單抗聯(lián)合手術(shù)作為Ⅱ-ⅢA期NSCLC治療策略的安全性和可行性，前瞻性收集了新輔助化療加伊匹單抗后接受手術(shù)的患者的術(shù)后數(shù)據(jù)，有13名患者接受術(shù)前化療和伊匹單抗治療。對(duì)照組42名患者術(shù)前化療采用不含伊匹單抗的鉑雙聯(lián)方案，然后行肺葉或全肺切除術(shù)，結(jié)果術(shù)前單純化療組有6例并發(fā)心房顫動(dòng)，實(shí)驗(yàn)組有1例發(fā)生心房顫動(dòng)。與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者的不良手術(shù)結(jié)果發(fā)生率沒有明顯增加。這項(xiàng)研究首次證明了在Ⅱ-ⅢA期NSCLC接受伊匹單抗治療和化療后手術(shù)切除的安全性和可行性。目前化療聯(lián)合CTLA-4抗體治療晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC研究相對(duì)較少，需要進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

小結(jié)與展望

化療聯(lián)合免疫治療給NSCLC治療帶來了新的策略。目前化療聯(lián)合ICIs治療NSCLC取得了一定的臨床療效，然而仍面臨著缺乏大規(guī)模前瞻性試驗(yàn)、聯(lián)合應(yīng)用不良事件發(fā)生等諸多挑戰(zhàn)。隨著基因工程、分子生物學(xué)等的發(fā)展，希望將來有免疫治療與放化療、靶向治療等多項(xiàng)聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)的開展，給NSCLC患者建立一個(gè)新的更加有效的治療模式。