李子杰，王 勇，黎 明

（廣東省陽(yáng)春市人民醫(yī)院腫瘤科二區(qū)，廣東 陽(yáng)春 529600）

臨床上20%～70%的晚期惡性腫瘤會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，患者常因頑固性骨痛、病理性骨折等原因造成生活質(zhì)量較差，機(jī)體免疫功能進(jìn)一步下降，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和惡化。目前針對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤骨痛，有鎮(zhèn)痛劑治療、放療、雙磷酸鹽類(lèi)藥物治療、手術(shù)治療等，但大多受患者體質(zhì)、病灶位置、病灶數(shù)量、毒副反應(yīng)等影響，存在一定的局限性［1-3］。89Sr 已廣泛應(yīng)用于骨轉(zhuǎn)移瘤骨痛的臨床治療并取得良好效果［4-9］，但89Sr 治療后會(huì)出現(xiàn)血液學(xué)毒性［10］。文獻(xiàn)［11-13］報(bào)道，復(fù)方苦參注射液具有止痛、涼血、解毒的作用。筆者采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合89Sr 治療骨轉(zhuǎn)移瘤，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年10 月至2019 年12 月我院收治的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者84 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)均分為研究組和對(duì)照組各42 例。研究組采用復(fù)方苦參注射液和89Sr 聯(lián)合治療，對(duì)照組單用89Sr 治療。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)病灶經(jīng)組織病理學(xué)和/或影像學(xué)檢查證實(shí)為惡性腫瘤；骨轉(zhuǎn)移瘤經(jīng)SPECT、CT、MRI 或PET-CT 等影像學(xué)輔助檢查證實(shí)；患者有轉(zhuǎn)移灶處疼痛癥狀并能清楚描述疼痛部位和性狀；治療前1 周內(nèi)白細(xì)胞總數(shù)≥3.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥80×109/L；體力狀況評(píng)分（Karnofsky performance scale，KPS）≥70 分；生存時(shí)間預(yù)計(jì)≥3 個(gè)月；至少2 周以上未使用鈣劑；4 周內(nèi)未行外放療或化療；患者神志清楚，依從性好，配合治療；患者或直系家屬簽署知情同意書(shū)；臨床資料齊全，能準(zhǔn)確判斷療效。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期患者；肝腎功能?chē)?yán)重異常；脊椎轉(zhuǎn)移造成脊髓壓迫或癱瘓者；臨床資料不全。

1.3 治療方法89Sr 由北京原子能研究所提供。囑患者取坐位，建立靜脈通道，靜脈注射148 MBq 氯化鍶［89Sr］注射液，注射10 min 后測(cè)量體溫、血壓、呼吸、心率，觀(guān)察有無(wú)即刻不良反應(yīng)，根據(jù)療效間隔3～6 個(gè)月重復(fù)治療。研究組加用復(fù)方苦參注射液（批 號(hào)20140314，5 mL/支）20 mL 加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中，1 次/d，14 d 為1 個(gè)療程。治療2 個(gè)療程比較2 組止痛總有效率、骨轉(zhuǎn)移灶改善情況、生活質(zhì)量改善情況及安全性。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 疼痛強(qiáng)度分級(jí) 根據(jù)癌痛臨床實(shí)踐指南中數(shù)字評(píng)分量表（NRS）將疼痛程度分為4 級(jí)：重度疼痛（7～10 分）、中度疼痛（4～6 分）、輕度疼痛（1～3 分）和無(wú)疼痛（0 分）。每組治療前后均對(duì)疼痛進(jìn)行評(píng)分，并記錄疼痛開(kāi)始緩解的時(shí)間（止痛起效時(shí)間）。

1.4.2 止痛療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ①完全緩解（CR）：治療后疼痛完全消失；②部分緩解（PR）：治療后疼痛較前明顯緩解，睡眠基本不受影響，能正常生活；③輕度緩解（MR）：治療后疼痛較前緩解，但仍明顯，生活、睡眠受干擾；④無(wú)效（NR）：與治療前相比，疼痛無(wú)緩解。有效=CR+PR。

1.4.3 骨轉(zhuǎn)移灶改善情況 所有患者在治療后3 個(gè)月行SPECT 骨顯像，其療效評(píng)價(jià)分為3 級(jí)［14］：①Ⅰ級(jí)，骨轉(zhuǎn)移灶明顯減少或縮小，轉(zhuǎn)移瘤總數(shù)減少50%和/或長(zhǎng)徑之和縮小50%以上；②Ⅱ級(jí)，骨轉(zhuǎn)移灶部分減少或縮小，轉(zhuǎn)移瘤總數(shù)減少30%和/或長(zhǎng)徑之和縮小30%以上；③Ⅲ級(jí)，骨轉(zhuǎn)移灶無(wú)明顯變化，甚至出現(xiàn)新病灶。治療后骨轉(zhuǎn)移灶改善情況達(dá)Ⅰ、Ⅱ級(jí)則為有效。

1.4.4 生活質(zhì)量改善情況 使用KPS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量的變化［15］，評(píng)分結(jié)果分為3 個(gè)等級(jí)：提高（治療后KPS 評(píng)分增加≥10 分或達(dá)到100 分）、穩(wěn)定（治療前后KPS 評(píng)分變化＜10 分）和降低（治療后KPS 評(píng)分減少≥10 分）。生活質(zhì)量改善率=［1-（KPS評(píng)分降低例數(shù)/總例數(shù)）］×100%。

1.4.5 安全性評(píng)價(jià) 應(yīng)用美國(guó)腫瘤放療治療協(xié)作組織（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急慢性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)；主要觀(guān)察治療過(guò)程中白細(xì)胞、血小板的下降程度，分為0～Ⅳ度，其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0×109/L 為Ⅳ度，1.0×109/L～＜2.0×109/L 為Ⅲ度，2.0×109/L～＜3.0×109/L 為Ⅱ度，3.0×109/L～＜4.0×109/L 為Ⅰ度，≥4.0×109/L 為0度；血小板計(jì)數(shù)＜25×109/L 或自發(fā)性出血為Ⅳ度，25×109/L～＜50×109/L 為Ⅲ度，50×109/L～＜75×109/L 為Ⅱ度，75×109/L～＜100×109/L 為Ⅰ度，≥100×109/L 為0 度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以表示，組間比較行t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；等級(jí)有序分類(lèi)變量行秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組一般情況比較（表1）研究組，男22 例，女20 例，平均年齡（60.02±12.21）歲；對(duì)照組，男21 例，女21 例，平均年齡（59.24±13.36）歲。2 組性別差異、年齡分布、原發(fā)腫瘤部位、病理類(lèi)型、骨轉(zhuǎn)移瘤分布特點(diǎn)、治療前骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛強(qiáng)度分級(jí)等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

表1 2 組一般情況比較 例

2.2 2 組止痛效果比較（表2）2 組治療后骨痛強(qiáng)度分級(jí)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），且研究組治療后骨痛強(qiáng)度降級(jí)更明顯。止痛總有效率研究組80.95%（34/42），對(duì)照組66.67%（28/42），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.028）。研究組止痛起效時(shí)間為（4.45±1.27）d，對(duì)照組為（7.23±2.05）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.015）。

2.3 2 組骨轉(zhuǎn)移灶改善情況比較 研究組骨轉(zhuǎn)移灶改善情況：Ⅰ級(jí)22 例，Ⅱ級(jí)16 例，Ⅲ級(jí)4 例；對(duì)照組骨轉(zhuǎn)移灶改善情況：Ⅰ級(jí)12 例，Ⅱ級(jí)18 例，Ⅲ級(jí)12例。研究組骨轉(zhuǎn)移灶改善率為90.48%（38/42），對(duì)照組為71.43%（30/42），研究組骨轉(zhuǎn)移灶改善率顯著性高于對(duì)照組（P=0.012）。

表2 2 組治療后止痛效果比較 例

2.4 2 組生活質(zhì)量改善情況比較 治療結(jié)束后2 周，KPS 評(píng)分改善情況：研究組提高21 例，穩(wěn)定17 例，降低4 例；對(duì)照組提高12 例，穩(wěn)定20 例，降低10 例；研究組生活質(zhì)量改善率為90.48%（38/42），顯著高于對(duì)照組的76.19%（32/42）（P=0.031）。

2.5 2 組治療后安全性比較（表3）2 組治療過(guò)程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)主要為白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)下降，多為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)對(duì)癥治療后均可恢復(fù)至正常水平。2 組治療過(guò)程中血液學(xué)毒性比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.574）。

表3 2 組治療后安全性評(píng)價(jià)比較 例

3 討論

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移常導(dǎo)致持續(xù)性頑固骨痛，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，手術(shù)、放化療、核素治療及藥物治療等是轉(zhuǎn)移性骨腫瘤疼痛的主要治療方法，其中放療是最常用的姑息療法［15］，80%～90%的骨轉(zhuǎn)移灶放療后疼痛可緩解［3］。但放療僅對(duì)局限的骨轉(zhuǎn)移灶起鎮(zhèn)痛作用，對(duì)廣泛多發(fā)的骨轉(zhuǎn)移灶作用有限。

核素治療可更持久廣泛地緩解疼痛，從而提高患者的生活質(zhì)量，89Sr 用于治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移取得了較滿(mǎn)意的效果［4，7］。89Sr 發(fā)射純射線(xiàn)，能量為1.46 MeV，半衰期為50.5 d，其止痛機(jī)制為射線(xiàn)損傷疼痛敏感細(xì)胞，減少腫瘤生長(zhǎng)所致神經(jīng)張力性疼痛，抑制疼痛介質(zhì)前列腺素和白介素6 的釋放而減少疼痛［4-5，16-17］。靜脈注射89Sr 后很快匯聚到成骨細(xì)胞組織，骨骼轉(zhuǎn)移灶對(duì)89Sr 的攝取劑量是正常骨骼的2～25 倍［4，9］。然而，89Sr 最主要的不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，影響白細(xì)胞及血小板，多為一過(guò)性骨髓抑制，血象下降多發(fā)生在注射后4～8 周，部分患者在12 周左右可逐漸恢復(fù)至正常范圍［10，18］。本研究2 組治療過(guò)程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)主要為白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)下降，多為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)對(duì)癥治療后均可恢復(fù)至正常水平，表明聯(lián)合復(fù)方苦參注射液和89Sr 治療骨轉(zhuǎn)移瘤安全性良好。

復(fù)方苦參注射液以中藥苦參、白土苓為主要原料，含苦參堿、氧化苦參堿、脫氧苦參堿等多種抗癌活性成分，具有清熱解毒、涼血活血、散結(jié)止痛等作用，能增加白細(xì)胞計(jì)數(shù)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、降低中樞對(duì)疼痛的反應(yīng)［11］。另有研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液可影響細(xì)胞Ca2+內(nèi)流和減少一氧化氮的生成，從而改變中樞系統(tǒng)對(duì)疼痛的反應(yīng)，起到鎮(zhèn)痛的作用［19］。本研究采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合89Sr 治療骨轉(zhuǎn)移瘤，骨痛強(qiáng)度降級(jí)更明顯，止痛起效更快，止痛總有效率、骨轉(zhuǎn)移灶改善率和生活質(zhì)量改善率均顯著高于單用89Sr 治療。

綜上所述，復(fù)方苦參注射液可提高89Sr 治療骨轉(zhuǎn)移瘤的止痛總有效率和骨轉(zhuǎn)移灶改善率，改善患者的生活質(zhì)量，且安全性良好，值得臨床推廣。