張冬梅，張雅明，夏澤華

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院柏氏肛腸科，上海200023

潰瘍性結(jié)腸炎是常見的消化系統(tǒng)疾病，主要臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉和膿血便等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)全身中毒癥狀，并發(fā)出血甚至穿孔。目前其發(fā)病機(jī)制不清，且缺乏特異性治療方法，傳統(tǒng)西醫(yī)治療效果欠佳［1-2］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為潰瘍性結(jié)腸炎為濕熱毒邪內(nèi)蘊(yùn)腸腑［3-4］。腸型脂肪酸結(jié)合蛋白（intestinal fatty acid binding protein，I-FABP）在正常人群小腸和結(jié)腸中表達(dá)極低，而腸道黏膜損傷患者血清I-FABP明顯升高［5］。可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（soluble receptor for advanced glycation endproducts，sRAGE）是常見的免疫失調(diào)性炎癥物質(zhì)標(biāo)記物，是一種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白脫落后形成［6］。核周型抗中性粒細(xì)胞抗體（perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody，p-ANCA）是中性粒細(xì)胞的自身抗體，在潰瘍性結(jié)腸炎患者中呈陽性表達(dá)［7］。本研究觀察清腸愈瘍湯口服及中藥灌腸聯(lián)合美沙拉嗪對潰瘍性結(jié)腸炎患者血清I-FABP、sRAGE和p-ANCA水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2016 年1 月至2018 年6 月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院收治的潰瘍性結(jié)腸炎患者124 例根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各62例。觀察組中男38例，女24例；年齡18～79 歲，平均（38.67±4.68）歲；病程1～20 年，平均（11.65±2.65）年；病變部位：左半結(jié)腸24 例，右半結(jié)腸21 例和全結(jié)腸17 例。對照組中男36 例，女26 例；年齡18～79 歲，平均（39.16±6.78）歲；病程1～20 年，平均（11.17±3.19）年；病變部位：左半結(jié)腸26 例，右半結(jié)腸20 例和全結(jié)腸16 例。兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，為臨床初發(fā)型和慢性復(fù)發(fā)型，病情為輕、中度及活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎［8］；2）符合中醫(yī)辨證分型［9］，舌苔黃膩，脈細(xì)數(shù)，身熱口干和小便短赤；3）知情同意并簽署知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)1）急性爆發(fā)型或慢性持續(xù)型或重癥潰瘍性結(jié)腸炎患者；2）結(jié)腸感染性疾病或克羅恩病患者；3）對用藥過敏者；4）心、肺和腎臟等重要臟器功能不全者；5）孕婦和哺乳期婦女；6）腫瘤和免疫性疾病者；7）精神疾病和智力障礙者；8）兩周內(nèi)有相應(yīng)治療者。

1.4 治療方法兩組均實(shí)施糾正電解質(zhì)平衡，酸堿紊亂和營養(yǎng)支持對癥治療，并予美沙拉嗪緩釋顆粒（法國Ethypharm公司，注冊證號：H20100063，規(guī)格：500 mg×10袋）每次1 g，每天4次。觀察組在此基礎(chǔ)上口服清腸愈瘍湯和中藥灌腸。清腸愈瘍湯藥物組成：仙鶴草和炒薏苡仁各30 g，生黃芪和秦皮各20 g，牡丹皮、地榆、紫草、赤芍各15 g，黃柏、白頭翁、煨木香各10 g，黃連8 g，生甘草6 g。發(fā)熱者加金銀花、連翹和鴨跖草；便血加愧花、側(cè)伯葉；腹痛加延胡索；腹脹加檳榔；大便次數(shù)多加訶子。水煎100 mL，每日1 劑，連用2 月。灌腸中藥藥物組成：仙鶴草和黃柏各20 g，地榆15 g，五倍子12 g，白及10 g，三七粉4 g 和青黛3 g，濃煎成150 mL，臨睡前灌腸1 次；灌腸15 天停藥5 天為1療程，共3個(gè)療程。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)［10］痊愈：腹痛癥狀和大便次數(shù)正常，結(jié)腸鏡顯示黏膜正常；顯效：腹痛、腹脹和大便次數(shù)基本恢復(fù)正常，結(jié)腸鏡顯示黏膜水腫明顯減輕，潰瘍基本消失；有效：臨床癥狀有所緩解，但仍有腹痛和黏液大便，每日次數(shù)超過2 次，結(jié)腸鏡顯示黏膜水腫有所減輕，潰瘍面及出血點(diǎn)有所減少；無效：臨床癥狀無好轉(zhuǎn)，結(jié)腸鏡下黏膜均無明顯改善甚至進(jìn)展。

1.6 觀察指標(biāo)觀察治療前后臨床癥狀評分、腸鏡下黏膜評分、Sutherland DAI 評分、組織病理評分及全血黏度。

1.6.1 臨床癥狀評分主要從腹痛、腹脹、便血和里急后重4 方面進(jìn)行評估，并根據(jù)無癥狀、輕度、中度和重度分別賦予0、1、2、3分。

1.6.2 腸鏡下黏膜評分根據(jù)波士頓評分標(biāo)準(zhǔn)將結(jié)腸黏膜分為正常黏膜，輕微黏膜病變，中度黏膜病變和重度黏膜病變，分別賦予0、3、6、9分。

1.6.3 Sutherland DAI 評分根據(jù)直腸出血、腹瀉頻率、黏膜表現(xiàn)和醫(yī)師病情評估4 方面，按照病情嚴(yán)重程度，無癥狀、輕度、中度和重度分別賦予0、1、2、3分。

1.6.4 組織病理評分從病理組織黏膜固有層中性粒細(xì)胞浸潤深度分為每個(gè)高倍鏡下10～50個(gè)中性粒細(xì)胞為0～3分，大于50個(gè)中性粒細(xì)胞為6分，黏膜炎癥嚴(yán)重并有潰瘍?yōu)?2分。

1.6.5 I-FABP、sRAGE和p-ANCA水平檢測治療前和治療1月后抽取患者空腹肘靜脈血約5 mL室溫靜置20 min，離心半徑15 cm，3000 r/min，離心10 min，分離出血清約3 mL，放置在-80℃冰箱待檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測I-FABP、sRAGE 和p-ANCA，試劑盒由上海基免實(shí)業(yè)有限公司提供；主要步驟：將生物素標(biāo)記二抗和酶標(biāo)試劑加入標(biāo)準(zhǔn)品和樣品，反應(yīng)60 min，溫度37℃。洗板后再加入顯色液AB 反應(yīng)10 min，反應(yīng)溫度37℃；然后加入終止液，在15 min 內(nèi)檢測吸收密度值；通過Elecsys 軟件繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算I-FABP、sRAGE和p-ANCA值。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 15.0 和MedCalc 15.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以±s表示，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效治愈、顯效、有效、無效及總有效率觀察組分別為20 例、23 例、16 例、3 例及95.2%（59/62），對照組分別為10 例、15 例、25 例、12 例及80.6%（50/62），總有效率觀察組高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.854，P＜0.05）。

2.2 臨床癥狀評分治療后兩組患者腹痛、腹瀉、血便和里急后重評分均較治療前降低（P＜0.01），觀察組降低更明顯（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀評分變化情況（±s） 分

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀評分變化情況（±s） 分

注：*表示與治療前比較，P＜0.01

2.3 腸鏡下黏膜評分及Sutherland DAI 評分、組織病理評分治療后兩組患者腸鏡下黏膜評分及Sutherland DAI 評分和組織病理評分均較治療前降低（P＜0.01），觀察組降低更明顯（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組患者治療前后腸鏡下黏膜評分及Sutherland DAI評分、組織病理評分（±s） 分

注：*表示與治療前比較，P＜0.01

2.4 血液黏度變化情況治療后兩組患者全血高、低切黏度，血漿黏度和紅細(xì)胞壓積均較治療前降低（P＜0.01），觀察組降低更明顯（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組患者治療前后血液黏度的變化（±s）

注：*表示與治療前比較，P＜0.01

2.5 血清I-FABP、sRAGE 和p-ANCA 水平變化情況治療后兩組患者血清I-FABP、sRAGE和p-ANCA水平均較治療前降低（P＜0.01），觀察組降低更明顯（P＜0.01）。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清I-FABP、sRAGE和p-ANCA水平變化情況（±s）

表4 兩組患者治療前后血清I-FABP、sRAGE和p-ANCA水平變化情況（±s）

注：*表示與治療前比較，P＜0.01

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎是以結(jié)直腸黏膜及黏膜下層病變?yōu)橹鞯募膊?，主要表現(xiàn)為結(jié)直腸黏膜非特異性炎癥反應(yīng)性疾?。?1-13］。由于病因不明，缺乏特異性治療手段，導(dǎo)致病情反復(fù)，嚴(yán)重影響患者身心健康。目前西醫(yī)治療主要給予對氨基水楊酸、激素和嘌呤類藥物。本研究采用美沙拉嗪定向于回腸末端釋放，抑制結(jié)直腸黏膜釋放的前列腺素E2、白三烯等，消除炎癥［14-15］，但會(huì)反復(fù)發(fā)作。有研究［16］顯示中醫(yī)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎具有較好療效，為治療潰瘍性結(jié)腸炎提供了治療思路。本研究結(jié)果顯示清腸愈瘍湯口服及中藥灌腸聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎療效優(yōu)于單純美沙拉嗪治療，在改善潰瘍性結(jié)腸炎癥狀方面優(yōu)于美沙拉嗪；觀察組腸鏡下黏膜評分、Sutherland DAI 評分、組織病理評分降低較單純美沙拉嗪明顯，并且在降低全血黏度方面優(yōu)于單純美沙拉嗪，說明清腸愈瘍湯方和中藥灌腸聯(lián)合美沙拉嗪能夠減輕結(jié)直腸黏膜炎癥，降低血液黏度，可能與組方中的組成成分有關(guān)［17-20］：仙鶴草主要成分為仙鶴草酚，能收斂止血，具有抗炎、降壓、降糖、止血鎮(zhèn)痛和提高免疫力的作用；炒薏苡仁主要含人體必需氨基酸和礦物質(zhì)，有抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)血脂、降糖和提高免疫力等作用；生黃芪主要成分為皂甙、黃酮等成分，具有補(bǔ)氣固表等作用，具有利尿、改善脂肪代謝、保腎、穩(wěn)定血液流變學(xué)、調(diào)節(jié)心臟功能和提高免疫力作用；秦皮主要成分香豆素和木脂類等成分，具有明顯抗感染、抗炎、利尿、提高免疫力和抗氧化的作用；牡丹皮的主要化學(xué)成分酚類和酚苷類具有抗感染、抗炎功能，能提高免疫力；地榆主要成分皂甙、黃酮和鞣酸等成分具有涼血、止血和解毒收斂等功效，有抗感染、抗炎消腫、止血、抗氧化和提高免疫力的作用；紫草主要化學(xué)成分萘醌類，具有抗病毒、抗炎、提高免疫力，保肝和利尿等作用；赤芍主要為單萜類，能清熱涼血和通經(jīng)消腫，具有抗感染、抗炎、抗氧化及對抗膿毒血癥的作用；黃柏具有抗菌、抗病毒、抑制消化道潰瘍、抑制免疫細(xì)胞反應(yīng)等作用；白頭翁具有抗感染、抗病毒、抗氧化等作用；煨木香主要有調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)、抗炎、抗腹瀉、抗消化潰瘍及促進(jìn)膽囊收縮等作用；黃連主要含有黃連素，具有抗感染、抗病毒等作用；生甘草具有抗炎、抑菌等作用。綜合本方具有抗感染、抗病毒、抗炎、營養(yǎng)腸道黏膜、提高免疫力、止血和止瀉等作用。同時(shí)中藥灌腸可進(jìn)一步促進(jìn)腸道炎癥吸收，修復(fù)損傷黏膜。

本研究結(jié)果顯示清腸愈瘍湯口服及中藥灌腸聯(lián)合美沙拉嗪較單純美沙拉嗪能夠降低潰瘍性結(jié)腸炎患者血清I-FABP 水平，促進(jìn)腸道損傷愈合。I-FABP是FABP的一種，主要表達(dá)在腸道黏膜的腸道絨毛，具有較高的特異性，當(dāng)絨毛受損時(shí)絨毛上皮分泌大量I-FABP，并且與腸道黏膜損傷呈正比［21］，說明I-FABP 水平與腸道損傷有密切聯(lián)系。本研究發(fā)現(xiàn)清腸愈瘍湯口服及中藥灌腸聯(lián)合美沙拉嗪能降低潰瘍性結(jié)腸炎患者血清sRAGE 水平。sRAGE 是蛋白質(zhì)和脂類代謝后非酶類配體的受體，在內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞等普遍表達(dá)，最早在糖尿病患者中被發(fā)現(xiàn)，后來發(fā)現(xiàn)與潰瘍性結(jié)腸炎聯(lián)系密切［22］。潰瘍性結(jié)腸炎患者sRAGE高于健康對照組，活動(dòng)期患者高于緩解期患者，并認(rèn)為是評價(jià)潰瘍性結(jié)腸炎嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，與細(xì)胞增殖和炎癥具有明顯相關(guān)性［23］。本研究發(fā)現(xiàn)清腸愈瘍湯口服及中藥灌腸聯(lián)合美沙拉嗪能降低潰瘍性結(jié)腸炎患者血清p-ANCA 水平。p-ANCA是潰瘍性結(jié)腸炎的特異性抗體之一，潰瘍性結(jié)腸炎患者血清p-ANCA 水平升高［24］。本研究結(jié)果表明清腸愈瘍湯口服及中藥灌腸聯(lián)合美沙拉嗪能促進(jìn)潰瘍性結(jié)腸炎愈合，可能與降低血清I-FABP、sRAGE和p-ANCA水平有關(guān)。

總之，清腸愈瘍湯口服及中藥灌腸聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎能促進(jìn)結(jié)腸黏膜損傷愈合，降低血液黏度，其機(jī)制可能與降低血清I-FABP、sRAGE和p-ANCA水平有關(guān)。