朱瑤 馬超 蔡雅衛(wèi) 熊資 黃左安 張順 蔡挺

摘要：目的：通過meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)IL-6的水平與不同分期2型糖尿病視網(wǎng)膜病變（NDR、NPDR、PDR）之間的關(guān)系。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬方（WAN-Fang）數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）及Pubmad數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索年限為2010年01月01日-2020年11月09日，收集文獻(xiàn)并提取原始數(shù)據(jù)，采用StataSE-64軟件對(duì)納入的研究進(jìn)行meta分析，采用森林圖、拉貝圖及星狀圖評(píng)估結(jié)果的異質(zhì)性，敏感性分析查找異質(zhì)性的原因，漏斗圖評(píng)估文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。結(jié)果：共有9篇文獻(xiàn)被納入IL-6與NDR的相關(guān)性分析，6篇文獻(xiàn)被納入IL-6與NPDR、NPDR與NDR、NPDR與PDR的相關(guān)性分析。結(jié)論：實(shí)驗(yàn)被試包括1290名采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行總效應(yīng)值合并，提示IL-6在2型糖尿病（T2DM）中的表達(dá)水平顯著高于健康者，在2型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變中的表達(dá)水平顯著升高，且隨分期增加而升高。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病視網(wǎng)膜病變;分期;IL-6;meta分析

【中圖分類號(hào)】R246.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2021）01-010-06

2型糖尿病（Type 2 diabetesmellitus，T2DM）是一種嚴(yán)重的慢性疾病，其特征是胰島素的絕對(duì)或相對(duì)缺乏，并表現(xiàn)為高血糖、高血脂及神經(jīng)血管損傷等[1]，其發(fā)病機(jī)制可能與代謝異常、氧化應(yīng)激及炎癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[2， 3]。糖尿病性視網(wǎng)膜病變（Diabetic Retinopathy，DR）是糖尿病的常見并發(fā)癥，也是勞動(dòng)年齡人群發(fā)病失明的最常見原因[4]。根據(jù)熒光眼底造影檢查可見血管病變的存在進(jìn)行分類，分為非增生性視網(wǎng)膜病變（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增生性視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）。糖尿病性視網(wǎng)膜病變不僅影響了患者的生活質(zhì)量，并且會(huì)對(duì)患者個(gè)人、家庭及社會(huì)帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)壓力。但是與糖尿病相關(guān)的眼部并發(fā)癥很大程度上可以通過早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)干預(yù)來預(yù)防[5]。

白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）是維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的典型細(xì)胞因子，當(dāng)穩(wěn)態(tài)受到破壞或組織發(fā)生損傷時(shí)，會(huì)釋放IL-6以激活急性期免疫反應(yīng)幫助宿主抵抗損傷。然而過量的IL-6會(huì)對(duì)急性全身性炎癥反應(yīng)綜合征和慢性免疫介導(dǎo)的疾病有病理作用[6]。有研究表明，PDR大鼠模型的視網(wǎng)膜組織中IL-6的表達(dá)顯著升高[7]，PDR患者的玻璃體內(nèi)和血清中的IL-6表達(dá)也顯著提高[8]。這提示我們能否將血清中IL-6的表達(dá)水平作為DR的標(biāo)志物進(jìn)行前期檢測(cè)，或應(yīng)用于DR的臨床治療。為了探索這一問題，我們采用meta分析評(píng)估血清中IL-6的表達(dá)水平與2型糖尿病性視網(wǎng)膜病變的關(guān)系，及與視網(wǎng)膜病變程度的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1數(shù)據(jù)來源

檢索策略：計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)“中國(guó)知網(wǎng)”、“萬方”、“維普”，英文數(shù)據(jù)庫(kù)“pubmad”，中文檢索詞為“2型糖尿病視網(wǎng)膜病變”、“二型糖尿病視網(wǎng)膜病變”、“白細(xì)胞介素”、“IL”，英文檢索詞為“Diabetes Mellitus， Noninsulin-Dependent”、“Diabetes Mellitus， Ketosis-Resistant”、“Diabetes Mellitus， Ketosis Resistant”等，“Disease， Retinal”、“Diseases， Retinal”、“Retinal Disease”，“Interleukin”，檢索時(shí)間為2010年1月1日至2020年11月9日。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：公開發(fā)表研究血清中白細(xì)胞介素水平與不同分期2型糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系的病例對(duì)照研究。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為正常對(duì)照組（control group，CTRL）、單純2型糖尿病組（NDR）、非增生性視網(wǎng)膜病變組（NPDR）、增生性視網(wǎng)膜病變組（PDR），白細(xì)胞介素水平采用ELISA檢測(cè)方法測(cè)定，文章中可提取完整樣本量。同一科室或同一作者發(fā)表的多篇文章，選擇樣本量大的（若樣本量相同，選擇最新發(fā)表的）文章。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：排除單獨(dú)研究?jī)山M或三組的文章（單獨(dú)研究CTRL與NDR的文章保留）;排除數(shù)據(jù)不完整或重復(fù)的文章;排除綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、評(píng)論、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的文章;排除研究?jī)?nèi)容不符或干預(yù)措施不符的文章;排除實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)或?qū)嶒?yàn)方法不符合的文章。

1.3文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，篩選出的文章下載全文閱讀，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選確定最終納入文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)由2位評(píng)論員獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括第一作者、年份、試驗(yàn)方法、總樣本量、糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)指標(biāo)、檢測(cè)方法、檢測(cè)物、年齡（mean±SD）、性別（男/女）、病程（mean±SD）、DR診斷標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)結(jié)果（mean±SD）。

1.4統(tǒng)計(jì)方法

采用StataSE-64軟件，分析納入到整個(gè)研究中的各項(xiàng)數(shù)據(jù)。采用Q檢驗(yàn)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，當(dāng)I2 > 50% 或P ≤ 0.1時(shí)，提示各項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步考察拉貝圖和星狀圖，檢驗(yàn)異質(zhì)性的顯著性。并對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，查找異質(zhì)性原因。刪除導(dǎo)致異質(zhì)性存在的文獻(xiàn)后，進(jìn)行固定效應(yīng)的meta分析森林圖查找是否繪制漏斗圖，并對(duì)其進(jìn)行begg檢驗(yàn)，考察本次納入研究的文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚，若P≤0.05，則提示納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚，需要繼續(xù)通過剪補(bǔ)法對(duì)以上的非對(duì)稱漏斗圖進(jìn)行處理;若P>0.05，則表明納入研究文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)

根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)納入的文獻(xiàn)共349篇，其中中文文獻(xiàn)294篇，英文文獻(xiàn)55篇，通過其他途徑資源得到的相關(guān)文獻(xiàn)0篇。按照?qǐng)D1原則篩選文獻(xiàn)，最終有9[9-17]篇文獻(xiàn)被納入IL-6與NDR的分析，6篇文獻(xiàn)被納入IL-6與NPDR、NPDR與NDR、NPDR與PDR的分析。

2.2文獻(xiàn)檢索結(jié)果

具體信息見表1。

2.3質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表對(duì)納入的病例對(duì)照研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，該量表共3項(xiàng)大條目，8項(xiàng)小條目，最高分為10分，一般認(rèn)為5分以上即可納入meta分析。本研究納入的文獻(xiàn)由2名研究者獨(dú)立評(píng)估，質(zhì)量分?jǐn)?shù)見表2，均大于5分，因此可納入meta分析。

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1異質(zhì)性分析

對(duì)四組納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性分析，森林圖結(jié)果顯示如圖2，I2 均大于50%，P 值均小于0.1。這提示四組納入的文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步考察各組的拉貝圖和星狀圖，結(jié)果如圖3所示，提示NDR組與CTRL組、NPDR組與CTRL組、NPDR組與NDR組中各有一至二篇文獻(xiàn)存在異質(zhì)性的可能性強(qiáng)，NPDR組與PDR組的結(jié)果提示可進(jìn)行亞組分析。

2.4.2敏感性分析

對(duì)四組納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果如圖4所示，在四組中提示對(duì)異質(zhì)性影響較大的分別是徐芳2018、潘英芬2010和郭廣海2018、潘英芬2010，在NPDR組vs. PDR組中，提示需要進(jìn)行亞組分析。

2.4.3固定效應(yīng)的meta分析及偏倚性檢驗(yàn)

刪除前三組中提示對(duì)異質(zhì)性影響較大的文獻(xiàn)，再次進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，并對(duì)NPDR組vs. PDR組進(jìn)行亞組分析，結(jié)果如圖5所示，I2 均小于50%，P值均大于0.1。此外，對(duì)四組漏斗圖的對(duì)稱性進(jìn)行begg檢驗(yàn)，P值分別為0.266、0.089、0.221、1，均大于0.05，表明四組均不存在顯著的發(fā)表偏倚。以上結(jié)果提示，IL-6在T2DM中的表達(dá)水平顯著高于健康者，在2型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變患者血清中的表達(dá)水平顯著升高，且隨分期增加而升高。

3討論

根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，F(xiàn)DI）公布的2019全球糖尿病地圖顯示四分之三的糖尿病患者（3.52億）處于工作年齡（即20至64歲之間）。糖尿病患者（20-79歲）數(shù)量排名前十的國(guó)家/地區(qū)中中國(guó)居于首位，糖尿病患者數(shù)量高達(dá)1.164億人。此外，2019年約有420萬人（20-79歲）死于糖尿病或其并發(fā)癥，約占全球全死因死亡的11.3%。糖尿病導(dǎo)致死亡的患者中年齡小于60歲的占46.2%，且女性糖尿病患者死亡人數(shù)高于男性。糖尿病發(fā)現(xiàn)或治療不及時(shí)引起的一系列并發(fā)癥對(duì)人們的生活質(zhì)量及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)都會(huì)帶來較大的影響。那么，尋找到對(duì)糖尿病早期診斷或治療具有指示作用的物質(zhì)至關(guān)重要。

目前，大量研究聚焦于炎癥細(xì)胞因子與2型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變之間的關(guān)系。有研究表明T2DM患者血清、玻璃樣液體中細(xì)胞因子的表達(dá)顯著升高[18， 19]。其中IL-6是眼內(nèi)炎癥的重要介質(zhì)，不僅參加免疫調(diào)控，還介導(dǎo)炎癥反應(yīng)過程。本研究對(duì)IL-6與T2DM及2型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變之間的關(guān)系進(jìn)行meta分析，結(jié)果提示血清中的IL-6表達(dá)水平可以指示T2DM的發(fā)生發(fā)展，并且可以指示視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度，這為臨床對(duì)T2DM及2型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變的早期診斷及治療提供了理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1]JENKINS A J， JOGLEKAR M V， HARDIKAR A A， et al. Biomarkers in Diabetic Retinopathy [J]. The review of diabetic studies ： RDS， 2015， 12（1-2）： 159-95.

[2]FUNATSU H， NOMA H， MIMURA T， et al. Association of vitreous inflammatory factors with diabetic macular edema [J]. Ophthalmology， 2009， 116（1）： 73-9.

[3]DEHDASHTIAN E， MEHRZADI S， YOUSEFI B， et al. Diabetic retinopathy pathogenesis and the ameliorating effects of melatonin; involvement of autophagy， inflammation and oxidative stress [J]. Life sciences， 2018， 193（20-33.

[4]CARRACHER A M， MARATHE P H， CLOSE K L. International Diabetes Federation 2017 [J]. Journal of diabetes， 2018， 10（5）： 353-6.

[5]SALONGCAY R P， SILVA P S. The Role of Teleophthalmology in the Management of Diabetic Retinopathy [J]. Asia-Pacific journal of ophthalmology （Philadelphia， Pa）， 2018， 7（1）： 17-21.

[6]TANAKA T， NARAZAKI M， KISHIMOTO T. Interleukin （IL-6） Immunotherapy [J]. Cold Spring Harb Perspect Biol， 2018， 10（8）：

[7]GAO X， LI Y， WANG H， et al. Inhibition of HIF-1α decreases expression of pro-inflammatory IL-6 and TNF-α in diabetic retinopathy [J]. Acta ophthalmologica， 2017， 95（8）： e746-e50.

[8]MOCAN M C， KADAYIFCILAR S， ELDEM B. Elevated intravitreal interleukin-6 levels in patients with proliferative diabetic retinopathy [J]. Canadian journal of ophthalmology Journal canadien d'ophtalmologie， 2006， 41（6）： 747-52.

[9]溫晏， 王慧， 于曉明， et al. 糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1和白細(xì)胞介素-6水平變化及意義 [J]. 中國(guó)基層醫(yī)藥， 2017， 24（7）： 1004-8，后插3.

[10]駢云芳. 血清TGF-β1、 IL-6水平檢測(cè)在2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者病情評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值 [J]. 內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志， 2018， 50（2）： 145-7.

[11]潘英芬. 2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清脂聯(lián)素、TNF-α和IL-6的檢測(cè)及意義 [J]. 山東醫(yī)藥， 2010， 50（46）： 100-1.

[12]郭廣海， 王欣玲. 糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清Chemerin水平變化及在病情評(píng)估中的意義 [J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志， 2018， 28（3）： 73-7.

[13]歐志強(qiáng). 2型糖尿病視網(wǎng)膜病變血清D-二聚體、腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素-6水平檢測(cè)分析 [J]. 貴州醫(yī)藥， 2020， 44（2）： 194-5.

[14]徐芳. 2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清氧化水平與炎癥因子的關(guān)系及其臨床意義 [J]. 國(guó)際眼科雜志， 2018， 18（2）： 309-12.

[15]張潔， 王偉超， 張慶玉， et al. 2型糖尿病患者淚液白細(xì)胞介素6的表達(dá) [J]. 江蘇醫(yī)藥， 2013， 39（3）： 285-7.

[16]張艷茹. 糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清同型半胱氨酸、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α的檢測(cè)意義 [J]. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊， 2012， 39（11）： 9-10.

[17]王曉麗. 2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清D-二聚體與腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6的檢測(cè)價(jià)值 [J]. 中國(guó)醫(yī)藥， 2011， 06（5）： 616-7.

[18]ZHOU J， WANG S， XIA X. Role of intravitreal inflammatory cytokines and angiogenic factors in proliferative diabetic retinopathy [J]. Curr Eye Res， 2012， 37（5）： 416-20.

[19]CHEN H， ZHANG X， LIAO N， et al. Enhanced Expression of NLRP3 Inflammasome-Related Inflammation in Diabetic Retinopathy [J]. Investigative ophthalmology & visual science， 2018， 59（2）： 978-85.

通訊作者：蔡挺，出生年月1967-12，性別男，民族漢族，籍貫（省市）浙江省寧波市象山，學(xué)歷碩士研究生，職稱主任醫(yī)師，研究方向或從事工作：急危重病，消化系統(tǒng)腫瘤，常見病原微生物流行病學(xué)、耐藥機(jī)制和臨床治療，生物治療，人類遺傳資源*通訊作者：張順，出生年月1975-08，性別男，民族漢族，籍貫（省市）浙江省寧波市寧海，學(xué)歷碩士，本科，職稱主任技師，研究方向或從事工作：醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)，生物治療，生物樣本庫(kù)建設(shè)和基礎(chǔ)科研等。

中國(guó)科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院 浙江省消化系統(tǒng)腫瘤診治及研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室寧波 315000