陳邢玉，董非斐

（三亞市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南 三亞 572000）

周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是臨床常見(jiàn)的糖尿病慢性并發(fā)癥，是糖尿病足、截肢、心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變（painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN）是DPN的常見(jiàn)類型，與患者睡眠質(zhì)量障礙、焦慮、抑郁等密切相關(guān)[2]。血糖變異性參數(shù)是血糖控制的常用指標(biāo)，臨床一般認(rèn)為波動(dòng)性高血糖的危害比穩(wěn)定性高血糖更大[3]。目前，血糖變異性參數(shù)與DPN的關(guān)系已基本明確[4-5]，但關(guān)于血糖變異性參數(shù)與PDPN遠(yuǎn)期心血管事件的研究較少。為此，本研究擬探討血糖變異性參數(shù)對(duì)PDPN患者遠(yuǎn)期心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年3月—2015年12月三亞市人民醫(yī)院初診為單純T2DM的患者63例（T2DM組），其中男41例、女22例，年齡49～74歲，所有患者均符合美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）和世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除DPN、糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）、糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）及糖尿病血管病變患者；T2DM合并DPN患者135例，其中男94例、女41例，年齡48～73歲，DPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南》（2017版）[6]，排除腦血管疾病患者、顱內(nèi)感染患者、帕金森病患者、老年癡呆患者、肝功能不全患者、腎功能不全患者、癲癇患者、頸椎病患者、腰椎疾病患者、老年退行性疾病患者、腫瘤患者、長(zhǎng)期大量飲酒者，及因藥物、毒物等引起的神經(jīng)損傷者。T2DM合并DPN患者根據(jù)患者主訴并結(jié)合神經(jīng)性疼痛4（main complaint pain and combined neuropathic pain 4 scores，DN4）問(wèn)卷進(jìn)行評(píng)分，4分及以上判定為PDPN（58例，PDPN組），其他患者歸為非痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變（non-painful diabetic peripheral neuropathy，NPDPN）（77例，NPDPN組）。另選取同期三亞市人民醫(yī)院體檢中心各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果均正常的體檢健康者42名（正常對(duì)照組），其中男26名、女16名，年齡49～70歲。所有對(duì)象均進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、糞便潛血、肝功能、腎功能、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)及胸部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT），近3個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)酮癥酸中毒及其他急性并發(fā)癥，近1個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)抗氧化劑、維生素B12等營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因其他原因?qū)е碌纳窠?jīng)性疼痛或混合型疼痛者；（2）合并其他糖尿病并發(fā)癥、足部潰瘍或截肢者；（3）無(wú)法完成溝通或完成問(wèn)卷者；（4）合并心、肝、肺、腎等臟器的嚴(yán)重疾病者。本研究經(jīng)三亞市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料 收集所有對(duì)象的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、血壓、吸煙史、家族史、糖尿病病程、臨床治療方案等，同時(shí)計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）。

1.2.2 相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) 采集所有對(duì)象就診次日或體檢當(dāng)日清晨空腹靜脈血。采用高效液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c），檢測(cè)儀器為HLC723G全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀（日本TOSOH公司）?？崭寡牵╢asting blood glucose，F(xiàn)BG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，2 h PG），試劑購(gòu)自上海邁普瑞公司，檢測(cè)儀器為Dimension Rx1全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)杜邦公司）。采用ACCESS 2全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司）及配套試劑檢測(cè)空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS），計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）。三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）檢測(cè)試劑購(gòu)自上海邁普瑞公司，檢測(cè)儀器為ADVIA 1800全自動(dòng)生化分析儀（德國(guó)西門子公司）。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）、高遷移率族蛋白B1（high-mobility group box 1，HMGB1），試劑盒購(gòu)自上海谷研生物公司，檢測(cè)限不低于0.021 25 ng/mL、線性范圍為0～100 ng/mL、批間變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）＜10%，批內(nèi)CV＜8%，標(biāo)準(zhǔn)曲線r=0.999 8。

1.2.3 血糖變異性參數(shù)監(jiān)測(cè) 采用Free Style Optium Neo H便攜式血糖儀（瑞士羅氏公司）每天于7個(gè)時(shí)間點(diǎn)（晨起空腹、早餐后2 h、午餐前、午餐后2 h、晚餐前、晚餐后2 h、21點(diǎn)）檢測(cè)所有對(duì)象的末梢血血糖水平，連續(xù)監(jiān)測(cè)5 d。血糖變異性參數(shù)包括日內(nèi)最大血糖波動(dòng)幅度（within-day largest amplitude of glycemic excursion，LAGE）（1 d內(nèi)血糖最大值與最小值之間的差值）、全天血糖平均值（mean blood glucose，MBG）（1 d內(nèi)血糖測(cè)定值的平均值）、全天血糖標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of blood glucose，SDBG）（1 d內(nèi)血糖測(cè)定值的標(biāo)準(zhǔn)差）、空腹血糖變異系數(shù)（fasting blood glucose coefficient of variation，F(xiàn)BG-CV）（5 d的FBG均值與5 d的FBG平均標(biāo)準(zhǔn)差的比值）。

1.2.4 神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定 采用OISA 2000型肌電圖儀（丹麥DNA TEC公司）檢測(cè)所有對(duì)象的神經(jīng)傳導(dǎo)速度，重復(fù)檢測(cè)3次，取均值。檢測(cè)指標(biāo)包括正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（median nerve motor nerve conduction velocity，MMCV）、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（peroneal nerve motor nerve conduction velocity，PMCV）、正中神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（median nerve sensory nerve conduction velocity，MSCV）及腓總神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（peroneal nerve sensory nerve conduction velocity，PSCV）。

1.2.5 隨訪 通過(guò)門診隨診的方式對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪。密切觀察患者是否出現(xiàn)心腦血管疾病、致殘情況等，根據(jù)患者病情給予相應(yīng)治療。隨訪時(shí)間截止到2019年3月1日，隨訪中位時(shí)間為39個(gè)月。隨訪期間需要詳細(xì)詢問(wèn)并記錄患者血糖控制情況、心血管事件情況等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，2個(gè)組之間比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析血糖變異性相關(guān)參數(shù)對(duì)PDPN的診斷價(jià)值。采用非條件Logistic回歸分析評(píng)估PDPN的影響因素。采用Kaplan-Meier曲線及Log-rank檢驗(yàn)分析PDPN患者心血管疾病及致殘的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。采用Spearman相關(guān)分析評(píng)估血糖變異性參數(shù)與BDNF、HMGB1、神經(jīng)傳導(dǎo)速度的關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PDPN組、NPDPN組、單純T2DM組及正常對(duì)照組之間各項(xiàng)指標(biāo)的比較

PDPN組、NPDPN組及單純T2DM組BMI、糖尿病病程、FBG、2 h PG、TG、HDL-C、HbA1c、BDNF、HMGB1、MMCV、PMCV、MSCV、PSCV與正常對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05、P＜0.01）。PDPN組FBG、TG、HbA1c、BDNF、HMGB1、PSCV與NPDPN組、單純T2DM組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05、P＜0.01）。見(jiàn)表1。

表1 PDPN組、NPDPN組、單純T2DM組及正常對(duì)照組之間各項(xiàng)指標(biāo)的比較

2.2 PDPN組、NPDPN組、單純T2DM組及正常對(duì)照組之間血糖變異性參數(shù)比較

PDPN組、NPDPN組及單純T2DM組LAGE、MBG、SDBG和FBG-CV與正常對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05、P＜0.01）。PDPN組LAGE、MBG、SDBG和FBG-CV與NPDPN組、單純T2DM組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05、P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 各組血糖變異性相關(guān)參數(shù)檢測(cè)結(jié)果比較 ±s

表2 各組血糖變異性相關(guān)參數(shù)檢測(cè)結(jié)果比較 ±s

注：與正常對(duì)照組比較，*P＜0.05、**P＜0.01；與單純T2DM組比較，#P＜0.05、##P＜0.01；與NPDPN組比較，△P＜0.05；空白表示無(wú)此項(xiàng)。

組別 例 LAGE/（mmol/L） MBG/（mmol/L） SDBG/（mmol/L） FBG-CV/%正常對(duì)照組 42 3.29±1.04 2.97±0.51 0.91±0.27 17.26±3.29單純T2DM組 63 5.71±1.40* 4.21±0.49* 1.46±0.34* 25.41±4.22*NPDPN組 77 6.87±1.38**# 4.68±0.51* 1.76±0.29**# 29.41±3.96*PDPN組 58 8.46±1.82**##△ 7.69±0.62**##△ 2.81±0.31**##△ 41.23±4.13**##△F值 11.682 9.928 10.323 15.026 P值 0.006 0.017 0.001 0.000

2.3 血糖變異性參數(shù)對(duì)PDPN的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，LAGE、MBG、SDBG、FBG-CV診斷PDPN的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.748、0.727、0.785、0.837，最佳臨界值分別為5.96 mmol/L、5.27 mmol/L、1.97 mmol/L、30.00%。FBG-CV診斷PDPN的效能高于LAGE、MBG、SDBG。見(jiàn)表3、圖1。

表3 LAGE、MBG、SDBG、FBG-CV診斷PDPN的ROC曲線參數(shù)

圖1 血糖變異性參數(shù)診斷PDPN的ROC曲線

2.4 血糖變異性參數(shù)與BDNF、HMGB1、神經(jīng)傳導(dǎo)速度的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，LAGE與BDNF、PMCV均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與HMGB1呈正相關(guān)（P＜0.01）；MBG與BDNF、PMCV均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；SDBG與BDNF、MMCV 、PMCV、PSCV均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與HMGB1呈正相關(guān)（P＜0.05）；FBG-CV與BDNF、MMCV、PMCV、MSCV、PSCV均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與HMGB1呈正相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 血糖變異性參數(shù)與BDNF、HMGB1及神經(jīng)傳導(dǎo)速度的相關(guān)性

2.5 PDPN發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析

以一般臨床資料及血糖變異性參數(shù)各項(xiàng)指標(biāo)中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，以PDPN為因變量，進(jìn)行非條件Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，LAGE、MBG、SDBG、FBG-CV是PDPN發(fā)生的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表5。

表5 PDPN發(fā)生的非條件Logistic回歸分析結(jié)果

2.6 DPN患者遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果分析

135例T2DM合并DPN患者中失訪11例（8.15%），其中NPDPN患者8例、PDPN患者3例。剩余124例患者中有26例（20.97%）出現(xiàn)心血管事件。PDPN組心血管事件累積發(fā)生率顯著高于NPDPN組（Log-rankχ2=5.693，P=0.017）。以FBG-CV診斷PDPN的最佳臨界值30.00%進(jìn)行分組，結(jié)果顯示，F(xiàn)BG-CV≥30.00%組心血管事件累積發(fā)生率顯著高于FBG-CV＜30.00%組（Logrankχ2=6.229，P=0.013）。見(jiàn)圖2。

圖2 PDPN組心血管事件累積發(fā)生率的Kaplan-Meier曲線

3 討論

DPN是臨床上較為常見(jiàn)的糖尿病慢性并發(fā)癥，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。有研究結(jié)果顯示，有11%以上的糖尿病患者在確診以后會(huì)出現(xiàn)糖尿病神經(jīng)病變[7]。DPN的發(fā)生主要與血糖控制水平、血脂代謝紊亂以及糖尿病病程等密切相關(guān)，也是導(dǎo)致糖尿病足、心腦血管疾病發(fā)生的重要原因。PDPN是DPN較為常見(jiàn)的一種類型。有研究結(jié)果顯示，PDPN患者的生活質(zhì)量明顯低于NPDPN患者，且PDPN患者致殘率明顯升高[8]。因此，對(duì)PDPN患者的早期診斷、有效治療將有助于提高其生活質(zhì)量，減輕社會(huì)、家庭負(fù)擔(dān)。目前，PDPN的發(fā)病機(jī)制尚未被闡明。有研究結(jié)果顯示，PDPN與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、多元醇及蛋白激酶C通路激活等有關(guān)[9-10]。目前，關(guān)于DPN患者藥物治療效果的研究較多，但對(duì)患者后續(xù)生活質(zhì)量，尤其是對(duì)心腦血管疾病發(fā)生率的研究較少。本研究旨在了解血糖變異性參數(shù)對(duì)PDPN患者的診斷價(jià)值，及對(duì)遠(yuǎn)期并發(fā)癥的影響，以期為臨床采取更為合理、有效的治療手段提供依據(jù)。

血糖變異性參數(shù)能夠反映一段時(shí)間內(nèi)高血糖與低血糖的嚴(yán)重程度，反映了糖尿病患者的血糖不穩(wěn)定狀態(tài)[11]。以往主要通過(guò)檢測(cè)HbA1c了解患者近2～3個(gè)月的血糖波動(dòng)情況，但有研究結(jié)果顯示，HbA1c不能完全反映血糖波動(dòng)情況，無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[12]。NUSCA等[13]的研究結(jié)果顯示，血糖變異性參數(shù)是糖尿病患者全因死亡率、心血管死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。還有研究結(jié)果顯示，血糖變異性參數(shù)能夠獨(dú)立于血糖控制之外預(yù)測(cè)糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展[14]。因此，血糖變異性參數(shù)與PDPN的關(guān)系值得探討。本研究結(jié)果顯示，PDPN患者LAGE、MBG、SDBG和FBG-CV與NPDPN患者、T2DM患者及正常對(duì)照者比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05、P＜0.01），提示PDPN患者可能存在更為明顯的血糖波動(dòng)。PDPN患者生活質(zhì)量較NPDPN患者差的原因可能與PDPN患者的血糖波動(dòng)有關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。非條件Logistic回歸分析結(jié)果顯示，LAGE、MBG、SDBG、FBG-CV是PDPN發(fā)生的危險(xiǎn)因素（OR值分別為1.988、1.804、2.704、2.681，95%可信區(qū)間分別為1.024～7.661、1.091～5.534、1.557～9.836、1.633～9.827），進(jìn)一步說(shuō)明血糖變異性參數(shù)與PDPN有一定關(guān)系。Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，血糖變異性參數(shù)與神經(jīng)功能相關(guān)指標(biāo)有相關(guān)性，提示血糖波動(dòng)可能參與了糖尿病患者DPN的過(guò)程。

神經(jīng)傳導(dǎo)速度一直被視為DPN診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其對(duì)于DPN的篩查有較高的敏感性和特異性，且結(jié)果穩(wěn)定。糖尿病神經(jīng)病變以周圍神經(jīng)累及最為常見(jiàn)，患者早期就表現(xiàn)出四肢疼痛、麻木，病情進(jìn)一步進(jìn)展后將導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)功能缺陷、喪失。正中神經(jīng)、尺神經(jīng)及腓總神經(jīng)是DPN最常見(jiàn)的受累神經(jīng)。本研究結(jié)果顯示，PDPN患者存在明顯的神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化，與單純T2DM患者、正常對(duì)照者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明PDPN患者存在明顯的神經(jīng)功能損傷。Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，LAGE、MBG、SDBG、FBG-CV與PMCV顯著相關(guān)（P＜0.05），提示PDPN患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常與血糖波動(dòng)有關(guān)。

PAI等[15]的研究結(jié)果顯示，當(dāng)FBG-CV＞12.3%時(shí)，對(duì)DPN有一定的診斷價(jià)值；當(dāng)FBGCV＞27.0%時(shí)，對(duì)DPN的診斷價(jià)值最高。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)FBG-CV≥30.00%時(shí)，對(duì)于PDPN有較高的診斷價(jià)值，與文獻(xiàn)報(bào)道[15]基本一致。但需要指出的是，本研究在進(jìn)行ROC曲線分析時(shí)是以是否為PDPN（NPDPN患者包括單純DPN患者、單純T2DM患者及正常對(duì)照者）為自變量，而PAI等[15]的研究中未將單純DPN患者納入，這可能是導(dǎo)致結(jié)果稍有差異的主要原因，此外，還可能受到遺傳因素、環(huán)境因素及檢測(cè)儀器等的影響。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)PDPN的研究多集中在診斷或治療方案方面，對(duì)PDPN遠(yuǎn)期并發(fā)癥的研究較少。本研究對(duì)124例DPN患者進(jìn)行了隨訪，Kalplan-Meier曲線分析結(jié)果顯示，PDPN組心血管事件累積發(fā)生率顯著高于NPDPN組（P=0.017）。以FBG-CV診斷PDPN的最佳臨界值30.00%進(jìn)行分組，結(jié)果顯示，F(xiàn)BGCV≥30.00%組心血管事件累積發(fā)生率顯著高于FBG-CV＜30.00%組（P=0.013）。由此可見(jiàn)，血糖變異性參數(shù)可能與PDPN患者遠(yuǎn)期心血管事件的發(fā)生有關(guān)。

綜上所述，血糖變異性參數(shù)可能與PDPN有關(guān)，且是PDPN患者遠(yuǎn)期發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。