崔鈺奇，張彬彬，韓戰(zhàn)營(yíng)

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，河南 鄭州 450001)

心血管病是導(dǎo)致我國(guó)城鄉(xiāng)居民死亡的首位原因，其中急性心肌梗死導(dǎo)致的死亡率自2002年至2017年整體呈上升趨勢(shì)，從2005年開(kāi)始，急性心肌梗死導(dǎo)致的死亡率呈快速上升趨勢(shì)[1]。心力衰竭是急性心肌梗死后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其與急性心肌梗死后心室重構(gòu)密切相關(guān)。心室重構(gòu)表現(xiàn)為左室擴(kuò)大、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)降低和/或局部室壁活動(dòng)異常，是心力衰竭發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，也是影響患者預(yù)后的主要因素之一[2-3]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)已被證實(shí)可以預(yù)防心室重構(gòu)并降低心肌梗死后死亡率[4]，因此被廣泛應(yīng)用于心肌梗死患者。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)類藥物，Mcmurray等[5]研究表明，ARNI可比依那普利更有效地降低射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者心源性死亡或因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)，在降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)、減少心力衰竭癥狀等方面也優(yōu)于依那普利。國(guó)內(nèi)部分研究表明，對(duì)于心肌梗死后心力衰竭患者，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以改善心功能，降低主要心血管不良事件發(fā)生率[6-12]。本研究就沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)急性心肌梗死后心力衰竭的療效進(jìn)行進(jìn)一步分析。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組回顧性納入2018年6月至2019年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科因急性心肌梗死住院且出現(xiàn)HFrEF或射血分?jǐn)?shù)中間范圍型心衰(heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF)的173例患者，根據(jù)用藥情況分為ARNI組(55例)和ACEI/ARB組(118例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：入院前1個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死；年齡>18 歲；符合HFrEF或HFmrEF診斷標(biāo)準(zhǔn)；在接受ARNI或ACEI/ARB治療前血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，ARNI治療前6 h內(nèi)收縮壓不低于90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。本研究中急性心肌梗死的定義參照第4版“全球心肌梗死定義”標(biāo)準(zhǔn)[13]，僅納入1型和2型心肌梗死。HFrEF和HFmrEF的診斷參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[14]。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有心肌梗死病史；住院期間血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；合并肺源性心臟?。话橛屑毙苑尾炕蛉韲?yán)重感染；肝、腎功能嚴(yán)重不全；治療前存在高鉀血癥；失訪。

1.2 一般資料的收集通過(guò)嘉和電子病歷系統(tǒng)收集入選患者的相關(guān)臨床資料，主要包括年齡、性別、血壓、心率、合并癥、既往史、冠心病危險(xiǎn)因素、紐約心臟協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)、罪犯血管、是否合并多支病變、藥物治療方案、非藥物治療情況等。非藥物治療包括是否急診行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)及術(shù)中處理方式。所有急診PCI和擇期PCI患者圍手術(shù)期均接受標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板治療；所有患者均在接受其余最佳藥物治療方案的基礎(chǔ)上加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片(Novartis Pharma Schweiz AG，國(guó)藥準(zhǔn)字J20190002)或ACEI/ARB類藥物(包括貝那普利、培哚普利、厄貝沙坦、氯沙坦、纈沙坦、奧美沙坦)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片起始劑量為每次25 mg，每天2次，隨后根據(jù)患者血壓逐漸增加至目標(biāo)劑量(每次100 mg，每天2次)，ACEI/ARB類藥物同樣根據(jù)患者血壓逐漸調(diào)整至最大耐受劑量。

1.3 隨訪方法對(duì)所有入選患者進(jìn)行門診或電話隨訪，隨訪截止時(shí)間為2020年7月31日。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1有效性指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)：服用ACEI/ARB/ARNI類藥物1 a后血漿氨基末端腦鈉肽前體(amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平；超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果，在心尖四腔切面采用改良Simpson’s雙平面法測(cè)量LVEF，在胸骨旁左心室長(zhǎng)軸切面測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic dimension，LVEDD)。次要觀察指標(biāo)為因心衰再入院、再發(fā)心肌梗死、心源性死亡及全因死亡的發(fā)生率。

1.4.2安全性指標(biāo) 安全性指標(biāo)包括再發(fā)心肌梗死、癥狀性低血壓(收縮壓<90 mmHg且出現(xiàn)低血壓臨床表現(xiàn))、腎功能惡化(血肌酐≥221 μmol·L-1)、高鉀血癥(血清鉀≥5.5 mmol·L-1)、血管神經(jīng)性水腫及其他藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較兩組患者年齡、性別、血壓、心率、心功能分級(jí)、合并癥、既往史、冠心病危險(xiǎn)因素、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、心功能、罪犯血管、多支冠脈病變等一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

表1(續(xù))

2.2 兩組治療情況比較ARNI組中，26例(47.3%)患者沙庫(kù)巴曲纈沙坦維持劑量為100 mg，24例(43.6%)為50 mg，5例(9.1%)為25 mg，每天2次。兩組患者其余臨床用藥、院前溶栓、急診PCI、術(shù)中處理方式等方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者藥物及非藥物治療情況比較[n(%)]

2.3 兩組隨訪結(jié)果比較在服藥1 a時(shí)，ARNI組LVEDD縮小≥10 mm、LVEF增高≥5%的患者占比高于ACEI/ARB組(P<0.05)，兩組LVEF恢復(fù)正常的患者比率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨訪結(jié)束時(shí)，ARNI組中因心衰再入院患者的比率低于ACEI/ARB組(P<0.05)，ARNI組有2例患者死亡，其中1例因主動(dòng)脈夾層死亡，ACEI/ARB組有3例死亡，其中1例為自殺，其余死亡病例均為心源性死亡，兩組死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者再發(fā)心肌梗死、癥狀性低血壓、高鉀血癥、血管神經(jīng)性水腫及腎功能惡化者占比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組隨訪結(jié)果比較

3 討論

本研究以急性心肌梗死后HFrEF和HFmrEF患者為研究對(duì)象，排除發(fā)生過(guò)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和既往有心肌梗死病史的患者，研究結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦相比于ACEI/ARB類藥物，在改善心室重構(gòu)和因心衰再入院方面有明顯優(yōu)勢(shì)，二者具有相似的安全性。急性心肌梗死后的心力衰竭與心室重構(gòu)密切相關(guān)，及時(shí)的心肌缺血再灌注治療可有效防止心肌梗死后心室重構(gòu)，從而改善患者的心功能和預(yù)后[15]。然而，心肌梗死患者即使已接受PCI治療，心肌梗死后心衰的發(fā)生率仍然很高[16]，其中一個(gè)重要的原因是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)、交感神經(jīng)系統(tǒng)與利鈉肽(natriuretic peptide，NP)系統(tǒng)等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活。沙庫(kù)巴曲纈沙坦由ARB類藥物纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲兩種成分以1∶1摩爾比例結(jié)合而成，可以對(duì)抗RAAS系統(tǒng)，提高體內(nèi)利鈉肽水平，從而預(yù)防、延緩或逆轉(zhuǎn)急性心肌梗死后的心室重構(gòu)。

Lueder等[17]利用大鼠進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦和纈沙坦在最高劑量下均對(duì)心臟成纖維細(xì)胞有抑制作用，而在最低劑量時(shí)，添加LBQ657(沙庫(kù)巴曲在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物)可以顯著增強(qiáng)最低劑量纈沙坦對(duì)心肌肥大的抑制作用，因此推測(cè)ARNI可通過(guò)抑制心肌纖維化和心肌肥大來(lái)減輕心肌梗死后的心臟重構(gòu)和功能障礙。類似的，Kompa等[18]于大鼠身上進(jìn)行的研究表明，與ACEI相比，ARNI在心肌梗死后對(duì)心臟有更好的保護(hù)作用，可以減輕心臟的擴(kuò)張，提高LVEF，改善心臟收縮功能，減少心肌肥大標(biāo)志物的表達(dá)。本研究中，用藥1 a后，ARNI組有29.1%的患者LVEDD縮小≥10 mm，同時(shí)LVEF的改善也非常明顯，50.9%的患者LVEF增高≥5%，提示ARNI有良好的逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的作用，也可以有效改善心臟收縮功能。

本研究中兩組患者服藥1 a后NT-proBNP水平均較基線值降低，與Januzzi等[19]的研究相似，其研究表明，NT-proBNP水平的降低與12個(gè)月時(shí)患者心臟容量和功能指標(biāo)的改善相關(guān)。Morrow等[20]的研究表明，對(duì)于急性失代償性心力衰竭且血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后的住院患者，ARNI降低NTproBNP水平及心衰臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率的效果優(yōu)于依那普利。本研究中，在服藥前、服藥1 a后，兩組患者血漿NT-proBNP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明ARNI與ACEI/ARB對(duì)NT-proBNP水平的降低作用相似。上述結(jié)果的差異可能與納入人群不同有關(guān)，還需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。Mcmurray等[5]的研究共納入8 442例NYHA分級(jí)為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)且LVEF≤40%的慢性心力衰竭患者，結(jié)果顯示ARNI較依那普利可有效降低患者心衰住院或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)21%，還可減少全因死亡和心力衰竭癥狀，同時(shí)不增加嚴(yán)重不良事件。本研究有相似的部分，ARNI組心衰再住院率低于ACEI/ARB組，但本研究中總死亡病例數(shù)少，無(wú)論是全因死亡率還是心源性死亡率，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，本研究結(jié)果顯示，對(duì)于急性心肌梗死后心力衰竭的患者，ARNI并未增加再發(fā)心肌梗死、癥狀性低血壓、高鉀血癥、腎功能惡化、血管神經(jīng)性水腫等不良事件或不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，急性心肌梗死后HFrEF和HFmrEF的患者，在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的情況下，應(yīng)用ARNI比ACEI/ARB在改善心室重構(gòu)和減少因心衰再入院方面更有優(yōu)勢(shì)，二者安全性相似。本研究存在以下不足：本研究為單中心研究，樣本量較??；本研究為回顧性研究，難以很好地控制混雜因素，研究結(jié)果還需進(jìn)一步驗(yàn)證；本研究主要依賴經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖評(píng)估患者心功能，不同醫(yī)生測(cè)量結(jié)果可能存在一定差異，客觀性及精確度不如心臟磁共振成像；本研究只評(píng)估了患者于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的住院情況，部分患者再次心衰住院時(shí)可能更換醫(yī)院，難以獲取該部分患者的準(zhǔn)確信息。