牛艷冬，張京慧，溫小軍，石志華

糖尿病腎病(diabetic nephropathies， DN)是一種由糖尿病導(dǎo)致的慢性腎臟疾病，約占終末期腎病患者的15%，臨床多表現(xiàn)為尿蛋白增多、腎小球血管受損和腎小球?yàn)V過率(eGFR)下降等，若不及時(shí)治療，后期會(huì)發(fā)展為尿毒癥，危及患者生命[1-6]。當(dāng)前，臨床主要通過控制血壓、血糖和應(yīng)用血管緊張素受體拮抗劑等方法治療DN[7-8]。替米沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)類藥物，可通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)起到改善腎小球血流異常和保護(hù)腎臟功能的作用[9]。但由于DN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單用替米沙坦治療效果欠佳[10]。骨化三醇是一種活性維生素D，可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，改善機(jī)體免疫功能，延緩腎損傷[11]。本研究以96例早期DN為研究對(duì)象，觀察替米沙坦聯(lián)合骨化三醇及單用替米沙坦治療早期DN患者的臨床效果及對(duì)血清脂蛋白α[Lp(α)]、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年2月—2020年2月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的早期DN 96例，根據(jù)治療方法不同將其分為觀察組和對(duì)照組兩組。觀察組51例，男29例，女22例；年齡45～68(53.48±7.21)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)22～27(24.67±1.83)kg/m2；病程3～10(6.31±1.45)年；基礎(chǔ)疾病：高血壓病11例，冠心病8例。對(duì)照組45例，男25例，女20例；年齡40～65(54.64±6.83)歲；BMI 22～27(24.38±2.01)kg/m2；病程4～12(6.56±1.56)年；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕翰?4例，冠心病5例。兩組性別及年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《臨床診療指南——腎臟病學(xué)分冊(cè)》[12]中有關(guān)DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均為早期(Mogensen分期為Ⅲ期，尿微量白蛋白30～300 mg/24 h)DN患者；②性別不限，年齡≥18歲；③近期未服用過影響本研究檢測(cè)指標(biāo)的藥物；④患者和(或)其家屬簽署相關(guān)知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷為原發(fā)性腎臟疾病患者；②合并重要臟器功能障礙患者；③存在惡性腫瘤或自身免疫性疾病患者；④存在嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙，難以配合治療患者。

1.3治療方法 所有入選患者均接受常規(guī)低鈉、低脂、糖尿病飲食，調(diào)整生活方式并配合運(yùn)動(dòng)鍛煉，嚴(yán)格控制血糖。對(duì)照組給予替米沙坦治療，替米沙坦片(美卡素，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180016，德國(guó)勃林格殷格翰有限公司生產(chǎn))每次40 mg，每日1次，于早餐前口服，連續(xù)治療3個(gè)月。觀察組給予替米沙坦聯(lián)合骨化三醇治療，替米沙坦用法及用量等同對(duì)照組，另給予骨化三醇軟膠囊(蓋三淳，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030491，正大制藥有限公司生產(chǎn))每次0.25 μg，每日1次口服，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo) 觀察比較兩組治療后臨床效果，治療前后空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、24 h尿蛋白定量(24 h UTP)、腎功能指標(biāo)[血肌酐(Scr)、血尿素(BUN)、eGFR]和血清Lp(α)、TGF-β1水平,以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5評(píng)估及檢測(cè)方法 ①臨床效果評(píng)估[13]：臨床癥狀基本消失，尿白蛋白排泄率(UAER)和24 h UTP水平下降幅度>50%為顯效；臨床癥狀部分改善，UAER和24 h UTP水平下降幅度≤50%為有效；臨床癥狀未改善，各項(xiàng)指標(biāo)無變化甚至有加重趨勢(shì)為無效?？傆行?顯效+有效。②FPG、HbA1c和24 h UTP測(cè)定：兩組分別于治療前后抽取空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心5 min，取上清液低溫保存待測(cè)，F(xiàn)PG水平采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定，HbA1c應(yīng)用HbA1c分析儀(DiaSTAT型，美國(guó)Bio-Rad公司)采用低壓液相色譜法測(cè)定。兩組均于治療前后排空膀胱后留取24 h尿液，測(cè)定24 h UTP。③腎功能指標(biāo)檢測(cè)：兩組分別于治療前后抽取空腹靜脈血進(jìn)行離心處理(具體同F(xiàn)PG和HbA1c檢測(cè))，后應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(BS-280型，深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn))采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)比較Scr和BUN水平；采用校正腎臟病飲食改良法估算比較eGFR，計(jì)算公式為eGFR=186×Scr-1.154×年齡-0.203，女性在此基礎(chǔ)上乘以0.742[14]。④血清Lp(α)和TGF-β1水平檢測(cè)：兩組分別于治療前后抽取空腹靜脈血進(jìn)行離心處理(具體同F(xiàn)PG和HbA1c檢測(cè))，后應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀采用免疫比濁法檢測(cè)血清Lp(α)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清TGF-β1水平。⑤不良反應(yīng)發(fā)生情況：治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況包括眩暈、惡心和腹痛、腹瀉。

2 結(jié)果

2.1臨床效果比較 治療后，觀察組總有效率為86.27%高于對(duì)照組總有效率66.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.203，P=0.023)，見表1。

2.2FPG、HbA1c和24 h UTP比較 治療前，兩組FPG、HbA1c和24 h UTP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組FPG、HbA1c和24 h UTP均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=3.871、P<0.001，t=8.984、P<0.001，t=6.633、P<0.001；對(duì)照組：t=2.173、P=0.032，t=3.929、P<0.001，t=3.978、P<0.001)。治療后，觀察組FPG、HbA1c和24 h UTP均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表1 采用不同方法治療的早期糖尿病腎病兩組治療后臨床效果比較[例(%)]

表2 采用不同方法治療的早期糖尿病腎病兩組治療前后FPG、HbA1c和24 h UTP比較

2.3腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組腎功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組Scr和BUN較治療前降低，eGFR較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=4.328、P<0.001，t=14.864、P<0.001，t=8.523、P<0.001；對(duì)照組：t=2.435、P=0.017，t=5.033、P<0.001，t=5.099、P<0.001)。治療后，觀察組Scr和BUN低于對(duì)照組，eGFR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療的早期糖尿病腎病兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.4血清Lp(α)和TGF-β1水平比較 治療前，兩組血清Lp(α)和TGF-β1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清Lp(α)和TGF-β1水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=9.246、P<0.001，t=10.303、P<0.001；對(duì)照組：t=3.885、P<0.001，t=5.691、P<0.001)。治療后，觀察組血清Lp(α)和TGF-β1水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，兩組均出現(xiàn)一定不良反應(yīng)，其中觀察組出現(xiàn)眩暈3例，惡心4例，輕度腹痛和腹瀉2例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為17.65%(9/51)；對(duì)照組出現(xiàn)眩暈1例，惡心2例，輕度腹痛和腹瀉2例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%(5/45)。兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.820，P=0.365)。兩組發(fā)生的不良反應(yīng)均可耐受，未行特殊治療，自行緩解，

表4 采用不同方法治療的早期糖尿病腎病兩組血清Lp(α)和TGF-β1水平比較

3 討論

DN作為一種糖尿病微血管病變，病情呈進(jìn)展性，發(fā)病隱匿[15-18]。早期DN無明顯臨床表現(xiàn)，易被患者忽視，一旦出現(xiàn)大量蛋白尿，會(huì)導(dǎo)致病情急劇惡化[19-20]。因此，在早期對(duì)DN患者進(jìn)行干預(yù)具有重要意義。RAAS活化、炎癥反應(yīng)和血流動(dòng)力學(xué)異常等在DN的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用，可通過下調(diào)腎臟足細(xì)胞相關(guān)分子的表達(dá)，破壞腎小球?yàn)V過屏障，使腎功能出現(xiàn)損傷[3]。替米沙坦是一種ARB類藥物，可通過降低腎小球內(nèi)高灌注狀態(tài)，改善eGFR，從而保護(hù)腎臟，延緩DN進(jìn)展。骨化三醇具有降低炎性因子水平、抑制RAAS活化的作用，可改善腎臟足細(xì)胞的氧化應(yīng)激，保護(hù)腎功能。已有研究表明，骨化三醇與ARB類藥物合用，可降低DN患者蛋白尿水平，減輕炎癥反應(yīng)[21]，但有關(guān)替米沙坦聯(lián)合骨化三醇在早期DN治療中的應(yīng)用臨床研究較少。

本研究觀察比較替米沙坦聯(lián)合骨化三醇及單用替米沙坦治療早期DN患者效果，結(jié)果顯示，治療后，觀察組總有效率為86.27%高于對(duì)照組總有效率66.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，觀察組FPG、HbA1c和24 h UTP均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示替米沙坦聯(lián)合骨化三醇治療早期DN可進(jìn)一步提高臨床效果，更好地改善患者血糖水平，降低蛋白尿水平。替米沙坦可抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖，防止腎間質(zhì)纖維化，并通過降低腎小球內(nèi)壓改善蛋白尿水平。此外，替米沙坦被證實(shí)對(duì)胰島素敏感性具有一定作用，可降低患者血糖水平[22]。骨化三醇作為維生素D3的活性產(chǎn)物，參與炎癥反應(yīng)和糖脂代謝等多種病理生理過程，可與替米沙坦發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)一步改善DN患者血糖、蛋白尿水平，促進(jìn)DN患者恢復(fù)[23]。本研究觀察兩組腎功能指標(biāo)，結(jié)果顯示，治療后，兩組Scr和BUN較治療前降低，eGFR較治療前升高；觀察組BUN和Scr低于對(duì)照組，eGFR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示替米沙坦聯(lián)合骨化三醇可改善早期DN患者腎功能，延緩其腎損傷。既往研究發(fā)現(xiàn)，RAAS活化與DN的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切，RAAS活化會(huì)增加血管緊張素Ⅱ的分泌，從而改變腎小球內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)，誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)損傷，最終導(dǎo)致腎小球硬化或間質(zhì)纖維化[24]。替米沙坦聯(lián)合骨化三醇可能從以下方面改善早期DN患者腎功能：①替米沙坦通過控制患者血壓、抑制炎性因子產(chǎn)生及系膜細(xì)胞增殖等，減輕腎小球及腎小管的損傷；②骨化三醇可抑制巨噬細(xì)胞的聚集與核因子激活，從而減輕腎間質(zhì)炎癥，防止間質(zhì)纖維化；③骨化三醇可提高胰島素敏感性，降低患者血糖水平，從而改善機(jī)體高糖環(huán)境，延緩腎功能惡化；④骨化三醇可抑制腎素基因的表達(dá)，保護(hù)足細(xì)胞足突裂孔隔膜的完整性，降低腎功能損傷[25]。

Lp(α)是微血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清高Lp(α)水平可損傷腎小球毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞、阻礙纖維溶解酶的形成，從而導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓升高，與DN的進(jìn)展關(guān)系密切[26]；TGF-β1參與了腎小球硬化與間質(zhì)纖維化的發(fā)生和發(fā)展，是纖維化的關(guān)鍵因子[27]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組血清Lp(α)和TGF-β1水平均較治療前降低；觀察組血清Lp(α)和TGF-β1水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示替米沙坦聯(lián)合骨化三醇治療早期DN患者在改善血清Lp(α)和TGF-β1水平方面優(yōu)于單用替米沙坦，這也是其發(fā)揮腎功能保護(hù)作用的可能機(jī)制。本研究結(jié)果還顯示，治療期間，總不良反應(yīng)發(fā)生率觀察組17.65%高于對(duì)照組11.11%，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示替米沙坦聯(lián)合骨化三醇治療早期DN患者安全性較高，不會(huì)增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

綜上所述，替米沙坦聯(lián)合骨化三醇治療早期DN患者效果良好，可降低血糖、尿蛋白及血清Lp(α)、TGF-β1水平，改善腎功能，且安全性良好。