尹高威，范治平，程 萍，丁 壯，王正平，韓 軍

(1 聊城大學(xué) 生物制藥研究院，山東 聊城 252059；2 聊城高新生物技術(shù)有限公司，山東 聊城 252059)

0 引言

水凝膠通常由親水性的聚合物材料組成，具有三維交聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，能夠容納大量的水而不改變內(nèi)部結(jié)構(gòu)。1894年，“水凝膠”這一詞被首次提出用以闡述凝膠材料[1]。溶脹狀態(tài)的水凝膠具有橡膠一樣的柔軟特性，并具有良好的生物相容性，因而成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域極具價(jià)值的材料。水凝膠中聚合物鏈段間的交聯(lián)鍵，可以通過諸如物理方法，化學(xué)方法，酶交聯(lián)方法和高能輻射法等交聯(lián)方法實(shí)現(xiàn)[2,3]。過去的幾十年中，不同種類的水凝膠產(chǎn)品在各級(jí)商業(yè)醫(yī)療保健及生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中均取得了良好的市場(chǎng)反饋和巨大的商業(yè)價(jià)值。其產(chǎn)品劑型也從傳統(tǒng)的片劑，隱形眼鏡，逐步拓展到高端制劑領(lǐng)域如組織擴(kuò)張劑，滲透裝置，柔性可穿戴裝置，植入劑等[4,5]。當(dāng)前，水凝膠藥物控釋領(lǐng)域也獲得了極大的關(guān)注，在此類應(yīng)用中，藥物均勻分散在凝膠基質(zhì)中，并在特定的條件或較長周期內(nèi)以可控、穩(wěn)定的方式輸送藥物[6]。最近，基于多種天然來源、半人工合成和合成聚合物制備的不同類型水凝膠，已成功應(yīng)用于藥物輸送領(lǐng)域[7,8]。眾多凝膠產(chǎn)品中，天然高分子多糖水凝膠憑借其特有的生物可降解性、生物相容性、來源廣泛、材料成本低、易于規(guī)?；a(chǎn)等優(yōu)勢(shì)，在應(yīng)用前景方面獨(dú)具優(yōu)勢(shì)。

受此類材料諸多優(yōu)點(diǎn)吸引，眾多研究組探索了基于透明質(zhì)酸、殼聚糖、海藻酸鹽、結(jié)冷膠、果膠、瓜爾膠、Salecan、葡聚糖、纖維素、黃原膠的多種天然高分子水凝膠，并系統(tǒng)評(píng)價(jià)了其作為藥物載體的可能性[9-11]。本文在討論各種天然高分子多糖來源和分類的基礎(chǔ)上，詳細(xì)綜述了以上10種天然高分子多糖基水凝膠在不同藥物釋放體系中的應(yīng)用。隨后，還針對(duì)現(xiàn)存實(shí)際問題提出了該領(lǐng)域可能的發(fā)展方向。

1 天然高分子多糖的分類

圖1 按來源分類的天然高分子多糖

天然高分子多糖是由多個(gè)糖單元相互連接形成的大分子多糖。該類物質(zhì)大量存在于植物，動(dòng)物，藻類和微生物中，部分多糖在生命體中還具有重要的結(jié)構(gòu)功能和代謝功能。它們?cè)诮M成成分上是異質(zhì)的，水解時(shí)可以產(chǎn)生簡單的糖殘基，例如阿拉伯糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、木糖和糖醛酸。這些無毒、經(jīng)濟(jì)且易于獲得的天然糖類大分子比人工合成材料更受青睞，加之修飾衍生化后的天然多糖具有多種特性，該類材料已在口服液體制劑、片劑及局部用藥中得到廣泛應(yīng)用[12]。大多數(shù)的天然高分子多糖具有足夠的食品安全性，可以用作食品添加劑或藥物載體。在口服使用中，體內(nèi)腸道菌群可以將他們代謝，最后降解為不同單糖組分。天然高分子多糖的分類方式有很多，按照材料的主要來源，可將天然高分子多糖分類如圖1所示。

2 各種天然高分子多糖基載藥水凝膠

2.1 透明質(zhì)酸基載藥水凝膠

在天然高分子多糖中，透明質(zhì)酸(Hyaluronic Acid，HA)是制備生物醫(yī)用水凝膠最常用的一種。它具有生物相容性、天然生物功能性、生物降解性和非免疫源性等諸多特點(diǎn)，是一種線性多糖，通常由D-葡萄糖醛酸和N-乙?；?D-葡萄糖胺的交替單元組成，并通過β-1,3和β-1,4糖苷鍵連接而成。它是一種非硫酸化的糖胺聚糖，廣泛存在于脊椎動(dòng)物的表皮和結(jié)締組織中，并且是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分。由于催化其合成酶的種類不同，HA的分子量分布范圍很廣，一般可以從20000到幾百萬道爾頓不等[13]。

我們課題組近期也開發(fā)了一種新型可注射的，具有pH響應(yīng)性的透明質(zhì)酸基互穿網(wǎng)絡(luò)(Interpenetrating Network，IPN)水凝膠[14]。研究首先采用水相接枝方法合成了酪胺接枝聚谷氨酸的前體大分子及半胱胺修飾透明質(zhì)酸的前體大分子。兩種前體大分子的結(jié)構(gòu)分別使用核磁和紅外進(jìn)行了確證。得到的兩種前體大分子在低濃度雙氧水和辣根過氧化物酶(Horseradish Peroxidase，HRP)的共同作用下，于水相中交聯(lián)得到水凝膠。實(shí)驗(yàn)選取了鹽酸四環(huán)素為藥物模型對(duì)凝膠的體外藥物釋放行為、體外抗菌效果進(jìn)行了測(cè)評(píng)。數(shù)據(jù)顯示，載藥凝膠在兩種緩沖液中的釋藥機(jī)理均為non-Fickian擴(kuò)散，即藥物的緩釋行為是由藥物的擴(kuò)散和水凝膠骨架材料溶蝕共同作用的結(jié)果。該凝膠對(duì)pH有一定的敏感性，通過調(diào)節(jié)IPN凝膠組分配比，可以設(shè)計(jì)制備適合不同病灶部位的智能載藥凝膠。實(shí)驗(yàn)還測(cè)試了凝膠材料的細(xì)胞毒性及凝膠支架對(duì)細(xì)胞3D培養(yǎng)的效果，結(jié)果證實(shí)其生物相容性優(yōu)異，體外包埋的細(xì)胞經(jīng)72 h培養(yǎng)，未表現(xiàn)出明顯細(xì)胞毒性。因此，該種水凝膠可以設(shè)計(jì)成為pH敏感型的藥物控釋載體材料，也有作為細(xì)胞支架、創(chuàng)傷輔料等其它生物醫(yī)用材料的潛力。

2.2 殼聚糖基載藥水凝膠

殼聚糖是甲殼素經(jīng)過脫乙酰過程得到的。甲殼素是脊椎動(dòng)物外骨骼的主要結(jié)構(gòu)成分，例如甲殼類，昆蟲的角質(zhì)層以及大多數(shù)真菌和藻類細(xì)胞壁。它是一種具有生物相容性的，廣泛用作生物賦形劑的陽離子多糖。殼聚糖一般不溶于水，但分子結(jié)構(gòu)中的氨基會(huì)在酸性環(huán)境中質(zhì)子化，使其具有水溶性。據(jù)報(bào)道，殼聚糖的水溶性通常取決于其分子結(jié)構(gòu)中游離氨基以及N-乙?；拇嬖谛问絒15]。由于分子結(jié)構(gòu)中存在許多游離氨基，因此可與多價(jià)態(tài)的陰離子結(jié)合形成交聯(lián)水凝膠。例如，三聚磷酸鹽與殼聚糖溶液共混后，帶正電的NH2基團(tuán)和帶負(fù)電的三聚磷酸陰離子之間會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的離子間相互作用，從而得到離子交聯(lián)的殼聚糖水凝膠。在過去的幾十年中，許多研究人員和科學(xué)家已開發(fā)并評(píng)估了諸多可有效遞送藥物的殼聚糖水凝膠。

Li等人開發(fā)了一種離子交聯(lián)，具有pH敏感性的殼聚糖-三聚磷酸水凝膠珠[16]。在這項(xiàng)研究中，作者探索了多種影響因素，如殼聚糖和三聚磷酸鹽的濃度、模型藥物格列吡嗪與聚合物的比例、殼聚糖與三聚磷酸鹽的比例以及交聯(lián)時(shí)間等。分析相關(guān)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，這些殼聚糖基水凝膠珠的溶脹程度會(huì)隨溶脹介質(zhì)pH值的變化而改變。在酸性pH(1.5)環(huán)境下包裹格列吡嗪的殼聚糖水凝膠珠的體外溶脹程度比堿性pH(6.8)環(huán)境下的溶脹程度更高。另外，離子交聯(lián)的殼聚糖水凝膠微珠對(duì)模型藥物格列吡嗪的體外釋放數(shù)據(jù)顯示，在pH 1.5時(shí)水凝膠中釋放的格列吡嗪約比例約為90%，而在pH 6.8環(huán)境中藥物釋放的比例相對(duì)較低(約36%)。這項(xiàng)研究結(jié)果表明，包裹格列吡嗪的殼聚糖-三聚磷酸基水凝膠微珠不僅可以彌補(bǔ)多次給藥的缺點(diǎn)，還可用作pH響應(yīng)控制的釋藥載體，在提高藥物的生物利用度的同時(shí)還可以改善患者的臨床用藥依從性。

Jana等人評(píng)估了用于持續(xù)釋放醋氯芬酸的殼聚糖基新型互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠微粒[17]。經(jīng)計(jì)算得知，該凝膠微粒的平均粒徑范圍為490到620 nm，對(duì)醋氯芬酸的包封率在85%到92%之間。電子掃描電鏡(SEM)圖像顯示凝膠顆粒呈近乎球形的狀態(tài)，表面粗糙并帶有一些皺紋。傅里葉變換紅外(FTIR)分析表明凝膠顆粒內(nèi)部呈IPN結(jié)構(gòu)，證實(shí)了微粒中醋氯芬酸的穩(wěn)定性環(huán)境。差示掃描量熱法(DSC)數(shù)據(jù)證實(shí)，殼聚糖基IPN水凝膠的基質(zhì)之間沒有任何相互作用(化學(xué)和/或物理)。模型藥物醋氯芬酸可在8 h內(nèi)持續(xù)釋放，擬合體外釋放數(shù)據(jù)可知，其釋放行為遵循Korsmeyer-Peppas動(dòng)力學(xué)模型，屬于非菲克擴(kuò)散機(jī)制。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明，在大鼠炎癥病理模型中，口服該包裹醋氯芬酸的殼聚糖凝膠微粒，可起到理想的持續(xù)抗炎作用。

2.3 海藻酸基載藥水凝膠

海藻酸鹽是一類海洋天然多糖，它的主鏈分子是由β-1,4糖苷鍵連接的α-L-糖醛酸和β-D-甘露糖醛酸組成的。一般來講，這些藻酸鹽源自不同種類的海藻，也有研究小組在細(xì)菌資源中提取到該類物質(zhì)。在自然條件下，海藻酸鹽通常以Mg2+、Sr2+、Ba2+、Na+等藻酸鹽的混合物形式存在且具有優(yōu)異的生物降解性以及生物相容性。在海藻酸的各種鹽中，其鈉鹽已廣泛用于藥物遞送系統(tǒng)。海藻酸鈉是陰離子性質(zhì)的生物多糖，由于分子間的相互作用，可與二價(jià)/三價(jià)陽離子(例如Zn2+、Ba2+、Ca2+、Fe3+、Al3+等)通過離子交聯(lián)形成水凝膠微粒/珠，相互作用主要涉及藻酸鹽分子中的羧酸基團(tuán)。離子交聯(lián)的藻酸鹽基水凝膠已被廣泛研究并用于多種藥物和生物活性物質(zhì)的封裝與遞送，但是該體系水凝膠通常存在一些瓶頸，例如較低的藥物封裝率，封裝藥物的突釋以及在堿性pH中的不穩(wěn)定性等問題[18]。為了解決這些問題，多個(gè)課題組已探索了多種修飾方法以制備適用于藥物釋放的海藻酸基水凝膠。

在一項(xiàng)研究中，Al-Kassas等人基于離子交聯(lián)技術(shù)制備了藻酸鈣包裹的，可以顯著增加藥物生物利用度的格列齊特凝膠微珠[19]。研究人員評(píng)估了聚合物濃度，表面活性劑類型和攪拌速度對(duì)凝膠微珠粒徑、流動(dòng)性和對(duì)格列齊特包封率的影響。通過SEM分析可看出，該載藥海藻酸鈣微珠呈球形，其體外溶脹高度依賴于凝膠微珠中聚合物的濃度和溶脹介質(zhì)的pH值。體外藥物釋放結(jié)果表明，該載藥凝膠的藥物釋放主要受溶出介質(zhì)的pH值影響。另外，該載藥凝膠微珠對(duì)糖尿病病理模型動(dòng)物的體內(nèi)作用表明，與市售常規(guī)格列齊特片劑相比，由海藻酸鈣包裹的格列齊特凝膠珠引起的降血糖效果更明顯，并且藥物作用周期更持久。

Nayak等人同樣利用離子交聯(lián)技術(shù)，制備了可以持續(xù)釋放格列苯脲的海藻酸鈣水凝膠微珠[20]。在這項(xiàng)研究中，他們將海藻酸鈉和阿拉伯膠的混合溶液逐滴擠出到氯化鈣水溶液中時(shí)，由于羧基與二價(jià)鈣離子之間的離子交聯(lián)作用，瞬間生成了包封格列苯脲的海藻酸鈣水凝膠微珠。實(shí)驗(yàn)優(yōu)化和評(píng)估了凝膠配方中海藻酸鈉、阿拉伯膠含量對(duì)格列苯脲包封率和體外釋藥速率的影響。隨著兩種聚合物含量的增加，可以觀察到格列苯脲的包封率逐漸增加，體外藥物釋放速率逐漸降低。優(yōu)化后的載藥海藻酸鈣水凝膠珠粒顯示出較高的格列苯脲包封效率(約86%)。制備的凝膠微珠的平均粒徑范圍為1.15-1.55 mm。載藥水凝膠珠的體外溶脹依賴于溶脹介質(zhì)的pH。格列苯脲可在 7 h內(nèi)持續(xù)釋放，數(shù)據(jù)顯示其釋藥行為符合非菲克擴(kuò)散機(jī)制的一階模型。

2.4 結(jié)冷膠基載藥水凝膠

結(jié)冷膠是微生物來源的陰離子天然雜多糖。水溶性的結(jié)冷膠一般可從假單胞菌中提取得到，它主要有兩種不同的類型：(i)具有高?；康慕Y(jié)冷膠，以及(ii)具有低酰基含量或脫乙?；慕Y(jié)冷膠。兩種結(jié)冷膠均具有線性分子結(jié)構(gòu)，包含重復(fù)的四糖單元：β-D-葡萄糖，β-D-葡萄糖醛酸和α-L-鼠李糖殘基，摩爾比為2∶1∶1[21]。結(jié)冷膠可以與二價(jià)或三價(jià)陽離子(例如Zn2+、Ca2+、Al3+、Fe3+等)相互作用，通過絡(luò)合形成三維凝膠網(wǎng)絡(luò)。

Maiti課題組開發(fā)一種新型負(fù)載格列吡嗪的結(jié)冷膠基凝膠珠，凝膠通過三價(jià)鋁離子和戊二醛實(shí)現(xiàn)交聯(lián)[22]。經(jīng)戊二醛處理后，鋁離子交聯(lián)的球形結(jié)冷膠珠收縮，在珠粒表面顯示出特征性的皺紋離子交聯(lián)凝膠珠對(duì)格列吡嗪的包封率最高可達(dá)97.67%；然而，戊二醛處理后該水凝膠珠的格列吡嗪包封率降低11.89%。在酸性條件最初2 h內(nèi)，所有結(jié)冷膠凝膠珠的體外藥物釋放率均小于10%。然而，在堿性pH值下，鋁離子交聯(lián)的結(jié)冷膠凝膠珠對(duì)格列吡嗪的釋放量為38%-47%，戊二醛處理過的水凝膠珠釋放量僅為15%。對(duì)于戊二醛處理的結(jié)冷膠凝膠珠，其內(nèi)部存在聚合物松弛的趨勢(shì)且藥物釋放已變?yōu)镾uper case II轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制因此，戊二醛處理的結(jié)冷膠水凝膠珠和僅經(jīng)鋁離子交聯(lián)的結(jié)冷膠凝膠珠均可用作理想的藥物遞送載體。

2.5 黃原膠基載藥水凝膠

黃原膠是水溶性陰離子天然多糖膠的另一個(gè)實(shí)例。該天然多糖已廣泛用于食品、化妝品，組織工程，生物醫(yī)學(xué)和藥物輸送領(lǐng)域。但其也存在部分缺點(diǎn)，通過結(jié)構(gòu)修飾可以解決黃原膠在微生物污染、熱穩(wěn)定性方面的局限性。羧甲基化是一種常用的多糖修飾方法，已有報(bào)道羧甲基黃原膠可用于牛血清白蛋白的藥物控制釋放[23]、地爾硫卓的延時(shí)釋放[24]等等。

Hanna課題組制備了羧甲基黃原膠基水凝膠，并以環(huán)丙沙星(CFX)為模型藥物探索了水凝膠的負(fù)載和釋放性能[25]。結(jié)果表明，環(huán)丙沙星可以成功地包埋并從凝膠中釋放出來，且不會(huì)改變藥物的結(jié)構(gòu)完整性及功能性。隨著濃度的增加，當(dāng)CFX為250 μg/mL時(shí)，模型藥物在水凝膠中的包封效率最大可達(dá)約93.8 ± 2.1%。FTIR光譜和DSC熱分析數(shù)據(jù)還表明，包埋在凝膠中的藥物穩(wěn)定性良好，與凝膠基質(zhì)沒有明顯的相互作用。在磷酸鹽緩沖液(PBS)中進(jìn)行的體外釋放研究表明，高載藥率(3.52 ± 0.07%)凝膠比低載藥率(0.44 ± 0.01%)凝膠的釋藥速率更快，150 min內(nèi)的藥物累積釋放度可達(dá)96.1 ± 1.8%。釋藥機(jī)理研究指出，藥物的釋放行為遵循零級(jí)動(dòng)力學(xué)。因此，該水凝膠可用作新的藥物控釋系統(tǒng)，具有較廣闊的應(yīng)用前景。

2.6 Salecan基載藥水凝膠

Salecan是一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌多糖(來自耐鹽菌株農(nóng)桿菌ZX09)，它由α-1,3和β-1,3糖苷鍵連接的D-葡萄糖單元組成，并具有獨(dú)特的重復(fù)單元結(jié)構(gòu)：→3)-β-D-Glcp-(1→3-[β-D-Glcp-(1→3)-β-D-Glcp-(1→3)]3-α-D-Glcp-(1→3)-α-D-Glcp-(1→。Salecan具有良好的水溶性并具有優(yōu)異的生物學(xué)特性，如免疫增強(qiáng)性、生物相容性和可生物降解性等[26]，通過不同技術(shù)制備的基于Salecan的材料已成功應(yīng)用于多個(gè)領(lǐng)域中。在組織工程領(lǐng)域，我們?cè)_發(fā)出一種利用動(dòng)態(tài)化學(xué)鍵交聯(lián)的，可作為細(xì)胞培養(yǎng)支架的Salecan基水凝膠[27]。在藥物輸送領(lǐng)域，也已有許多利用功能性材料如聚(N，N-二乙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸)[28]，聚(丙烯酰胺-co-丙烯酸)[29]等與Salecan進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或摻雜，以獲得具有pH、溫度和其他響應(yīng)特性的智能釋藥水凝膠。

我們課題組近年來也開發(fā)出系列基于Salecan的載藥水凝膠。在初期實(shí)驗(yàn)中，我們將天然來源的Salecan部分氧化，以席夫堿反應(yīng)作為交聯(lián)策略，在沒有任何添加劑的生理?xiàng)l件下制備得到了一系列具有生物相容性的明膠/Salecan基載藥水凝膠[30]。該系列凝膠的凝膠時(shí)間在1-15 min范圍內(nèi)，并且具有可調(diào)節(jié)的機(jī)械性能，平衡水含量和可控的降解速率。以萬古霉素為模型藥物的釋藥實(shí)驗(yàn)表明，通過調(diào)節(jié)前體含量可以有效地調(diào)節(jié)藥物釋放速率，從而達(dá)到緩釋或控釋效果。在進(jìn)一步的探索中我們還發(fā)現(xiàn)，將殼聚糖引入Salecan可注射凝膠體系中，可得到更優(yōu)抗菌效果的凝膠[31]，并且始終保持體系的生物相容性和可降解性能。該系列凝膠的開發(fā)，不僅可以為抗生素的運(yùn)載系統(tǒng)提供新的解決方案，也可為開發(fā)新的細(xì)胞支架提供新的思路。

2.7 果膠基載藥水凝膠

果膠是具有良好生物相容性和生物降解性的水溶性天然多糖。工業(yè)上通常從柑桔皮，蘋果等植物中進(jìn)行提取，是一種廉價(jià)易得的天然材料。果膠分子是一類由D-半乳糖醛酸以 α-1,4糖苷鍵連接組成的酸性雜多糖，其中半乳糖醛酸殘基通常被部分酯化。根據(jù)甲氧基化程度，果膠可分為低甲氧基(25%-50%)果膠和高甲氧基(50%-80%)果膠。通常，低甲氧基果膠與二價(jià)陽離子(例如Ca2+、Zn2+等)可進(jìn)行離子交聯(lián)形成“蛋盒”結(jié)構(gòu)凝膠，但是，這種凝膠與海藻酸鹽離子交聯(lián)形成的“蛋盒”凝膠有所不同。在過去的幾年中，諸多離子交聯(lián)的果膠基水凝膠已成功用作藥物釋放載體[32]。

在一項(xiàng)研究中，El-Gibaly設(shè)計(jì)了可口服的酮洛芬果膠酸鋅水凝膠微粒[33]。酮洛芬可以包埋在果膠酸鋅水凝膠微粒中與其他天然多糖混合后加工制成片劑。經(jīng)研究，選擇不同條件制得的片劑會(huì)影響轉(zhuǎn)移到腸道區(qū)域的時(shí)間和pH。為了制備包埋酮洛芬最優(yōu)的凝膠微粒，作者設(shè)計(jì)了23因子模型進(jìn)行配方優(yōu)化。分析了不同變量對(duì)果膠鋅水凝膠體外藥物釋放和表面性質(zhì)的影響。體外釋藥結(jié)果表明，果膠鋅水凝膠微粒釋放酮洛芬周期顯著延長。在含有2.5% w/v酮洛芬，2.5%-3% w/v果膠和2.75% w/v乙酸鋅的凝膠微粒中酮洛芬的持續(xù)釋放時(shí)間最長。另外，在模擬腸液(pH 7.4)環(huán)境的釋藥實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其釋放行為受離子交聯(lián)劑濃度和初始酮洛芬含量的影響很大。作為制劑變量的酮洛芬含量顯著提高了果膠鋅凝膠微粒的藥物包封率效率。優(yōu)化后的片劑對(duì)腸吸收的酮洛芬提供了所需的延遲釋放，滯后時(shí)間為4.25-4.85 h，而酮洛芬釋放50%的時(shí)間為7.45-8.70 h，影響因素主要取決于果膠的含量比例。這項(xiàng)研究還表明，未壓片的果膠鋅水凝膠微粒在模擬腸液(pH 7.4)環(huán)境中對(duì)酮洛芬同樣存在延遲釋放。因此，包封酮洛芬的凝膠微粒和由這些微粒制成的改性片劑均可用于藥物的腸道靶向遞送。

2.8 瓜爾膠基載藥水凝膠

瓜爾膠是一種非離子性質(zhì)的水溶性天然多糖，一般可以提取自豆科植物Cyamopsistetragonoloba的種子。它以聚甘露糖為分子主鏈，D-吡喃甘露糖單元之間以β-1,4糖苷鍵連接，而D-吡喃半乳糖則以α-1,6糖苷鍵連接在聚甘露糖主鏈上。胃腸道微生物能夠?qū)⒕鄹事短遣糠职l(fā)酵，從而產(chǎn)生大量短鏈結(jié)構(gòu)的脂肪酸[34]。瓜耳膠具有多種優(yōu)良特性，如無過敏源性，非誘變性，生物相容性和生物降解性等，因此可以作為一種有潛力的生物醫(yī)用天然聚合物。瓜爾膠在冷水條件下會(huì)溶脹成膠態(tài)分散體，形成的凝膠網(wǎng)絡(luò)可以有效阻礙藥物從中釋放。因此，已有課題組研究了瓜爾膠的物理和化學(xué)特性，以期在不同緩沖液中控制瓜爾膠水凝膠的溶脹性能[35]。

有研究小組設(shè)計(jì)了一種以牛血清白蛋白為模型藥物的，具有pH響應(yīng)性的瓜爾膠基水凝膠[36]。制備過程中發(fā)現(xiàn)，將海藻酸鈉與瓜爾膠的比例設(shè)定為3∶1，可以制得具有較高牛血清白蛋白包封率的凝膠材料。在模擬胃液(pH=1.2)環(huán)境中，該瓜爾膠凝膠系統(tǒng)的體外牛血清白蛋白釋放度約為20%；而在模擬腸液(pH=7.4)環(huán)境中，藥物釋放度升高到90%。釋藥研究還發(fā)現(xiàn)瓜爾膠和戊二醛的交聯(lián)作用提高了牛血清白蛋白的包封效率。這樣，既可減少蛋白在酸性pH環(huán)境(1.2)中的釋放，還可實(shí)現(xiàn)在堿性pH環(huán)境(7.4)中的可控釋放，是一種制備過程簡單且具有理想釋藥效果的載藥凝膠。

2.9 葡聚糖基載藥水凝膠

葡聚糖是另外一種常用作載藥凝膠的天然多糖，也是為數(shù)不多已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的藥用天然高分子多糖。分子結(jié)構(gòu)上，它由線性α-1,6吡喃葡萄糖單元和一定程度的支化鏈組成，是比較成熟的具有多種藥物運(yùn)載潛質(zhì)的天然多糖。此外，因?yàn)樗谒嵝院蛪A性條件下性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定，且含有大量適于衍生化和易于化學(xué)/物理交聯(lián)的羥基，因此，眾多課題組以葡聚糖為基底材料，開發(fā)出諸多應(yīng)用于藥物遞送和組織工程的水凝膠[37]。

為了找到具有臨床應(yīng)用潛力的萬古霉素載體，我們課題組曾設(shè)計(jì)一種由動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵交聯(lián)的新型葡聚糖基可注射水凝膠[38]。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)合成了己二酸二酰肼接枝的聚谷氨酸和高碘酸鈉氧化的葡聚糖兩種前體大分子，然后在生理?xiàng)l件下將兩種前體大分子溶液混合(無任何交聯(lián)劑)形成水凝膠。使用FTIR，1H NMR，流變實(shí)驗(yàn)，壓縮試驗(yàn)，SEM和等溫滴定量熱(ITC)法研究了前體大分子的結(jié)構(gòu)，力學(xué)性能，樣品形貌，水凝膠的降解曲線以及藥物與前體之間的相互作用等。數(shù)據(jù)顯示該水凝膠擁有優(yōu)異的抗菌能力和理想的可調(diào)節(jié)性能。此外，系列不同組分配方的水凝膠具有不同的藥物釋放動(dòng)力學(xué)和機(jī)理，可以有效地控制萬古霉素的釋放行為。

2.10 纖維素基載藥水凝膠

纖維素是地球上存量最豐富、來源最廣、成本最低的天然多糖聚合物，具有許多吸引人的特性，例如生物相容性、高模量、低密度和巨大的修飾潛力等。羧甲基纖維素(CMC)是纖維素的一種衍生物，水溶性好、生物相容性高、成本較低并且對(duì)化學(xué)修飾的適應(yīng)性強(qiáng)，因而被廣泛用于制備水凝膠。適于交聯(lián)纖維素水凝膠的方法有很多，如，Lee等人通過光聚合反應(yīng)，由巰基修飾的CMC和降冰片烯修飾的四臂PEG共混得到可以輸送蛋白質(zhì)藥物的水凝膠[39]。但是，紫外線交聯(lián)的反應(yīng)機(jī)理也限制了其在可注射水凝膠中的應(yīng)用。Shen等人通過Schiff堿式反應(yīng)制備了基于氧化CMC的可注射水凝膠，所得水凝膠在低pH和還原性環(huán)境下顯示出顯著快速的藥物釋放速率[40]。

Tong課題組在纖維素基水凝膠中嵌入了具有pH響應(yīng)性的雙嵌段共聚物膠束，構(gòu)建了具有生物相容性、可調(diào)性和可注射性能的水凝膠[41]。膠束的引入實(shí)現(xiàn)了局部藥物遞送的刺激響應(yīng)性驅(qū)動(dòng)和藥物的緩釋功能。研究者在實(shí)驗(yàn)中制備了兩種改性羧甲基纖維素(CMC)，包括酰肼改性的羧甲基纖維素和具有不同氧化程度的氧化羧甲基纖維素(CMC-CHO)。隨后，通過原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)合成了具有pH響應(yīng)的共聚物膠束核。包含共聚物膠束的兩種前體大分子溶液混合后，通過席夫堿反應(yīng)獲得了可注射的水凝膠復(fù)合體系?；趦煞N模型藥物(尼羅紅染料和阿霉素)的釋放測(cè)試證實(shí)，該種新合成的、具有調(diào)諧功能的纖維素基凝膠顯示出顯著的pH響應(yīng)性及藥物緩釋的特征，是一種具有臨床應(yīng)用潛力的新型藥物遞送系統(tǒng)。

以上各種載藥水凝膠的基底材料分屬不同類型天然多糖，主要性質(zhì)因此也與各類型多糖特性密切相關(guān)。動(dòng)物源天然高分子多糖種類不多，但因其來源為動(dòng)物體，與其他高分子多糖相比，來源環(huán)境與人體最為類似。因此，相關(guān)水凝膠被研究的最為深入，尤其以透明質(zhì)酸和殼聚糖為代表的系列凝膠已有部分市售產(chǎn)品。相比動(dòng)物源多糖，植物源多糖因其多樣性，為水凝膠提供了更廣闊的設(shè)計(jì)空間。并且不同結(jié)構(gòu)的植物源多糖具有不同的生物學(xué)功能，如免疫調(diào)節(jié)、抗疲勞、抗腫瘤等。微生物多糖除了具有植物多糖和動(dòng)物多糖的生物學(xué)功能外，還具有安全無毒、生產(chǎn)周期短、不受季節(jié)、地域和病蟲害條件限制等優(yōu)點(diǎn)，作為水凝膠材料主要來源，其重要地位不言而喻。還有部分新型菌種得到的新型多糖，因其獨(dú)特理化性質(zhì)受到了研究人員的廣泛關(guān)注。作為新興海洋產(chǎn)業(yè)的受益者，海藻膠源多糖的研究也表現(xiàn)出蓬勃發(fā)展態(tài)勢(shì)，該類多糖來源豐富、品種繁多，不僅能提高機(jī)體免疫功能，而且具有抗腫瘤、抗病毒、抗輻射、降血脂及抗凝血等多種生物活性。其中以海藻酸鈉為基材的凝膠已有多種產(chǎn)品面世(醫(yī)用敷料、藥用凝膠等)。不同來源天然高分子多糖的結(jié)構(gòu)及生物功能各有特點(diǎn)，因此得到的水凝膠也有所不同，深入了解各種多糖的優(yōu)缺點(diǎn)有助于臨床上載藥凝膠的靈活設(shè)計(jì)、使用。

3 其他天然高分子多糖基載藥水凝膠

除了以上介紹的十種常見天然多糖水凝膠外，諸多課題組也針對(duì)如阿拉伯膠[42]、巖藻多糖[43]、卡拉膠[44]、普魯蘭多糖[45]、硫酸軟骨素[46]、淀粉[47]、魔芋多糖[48]、菊粉[49]、瓊脂糖[50]等其他天然高分子多糖基底的水凝膠進(jìn)行過系統(tǒng)的載藥及釋藥行為的研究。當(dāng)裝載不同類型藥物進(jìn)行藥物控制釋放時(shí)，這些水凝膠也都表現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用潛力。

4 結(jié)論與展望

在過去的幾十年中，憑借在生物降解性、生物相容性、材料成本和易于生產(chǎn)等方面的優(yōu)勢(shì)，不同種類的水凝膠在多個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域均獲得了良好的技術(shù)價(jià)值。全球諸多研究小組在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尤其是藥物輸送應(yīng)用中，基于功能性天然高分子多糖水凝膠開展了系統(tǒng)且卓有成效的研究。雖然此類水凝膠仍或多或少存在力學(xué)強(qiáng)度不佳、降解行為不易控、部分代謝產(chǎn)物不明確等問題，但系列研究正快速改良、完善存在的諸多瓶頸問題。而該領(lǐng)域今后一段時(shí)間的發(fā)展方向，則應(yīng)著重關(guān)注不同載藥天然高分子多糖凝膠體系的臨床驗(yàn)證，并通過臨床驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行材料的二次設(shè)計(jì)及性能優(yōu)化，以期盡早實(shí)現(xiàn)天然高分子多糖凝膠多類型載藥、多病癥治療的廣泛臨床應(yīng)用。