熊燕影，鐘 錦，黎 穎 綜述，熊維建，李 凡 審校

(重慶市中醫(yī)院腎病科 400021)

紅花又名黃藍(lán)花、紅藍(lán)花，為菊科植物紅花(Carthamus tinctorius L)的干燥花。紅花味辛，性溫，無毒，歸心、肝經(jīng)，具有活血通絡(luò)、散瘀止痛、利水消腫的功效。《本草匯言》：紅花，破血、行血、和血、調(diào)血之藥。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)紅花具有擴(kuò)張血管、增加血流量、改善微循環(huán)和抑制血小板聚集、抗血栓的作用。酒精的主要成分是乙醇，具有消炎、活血化瘀功效。二者協(xié)同使得紅花酒具有活血祛瘀、消腫止痛的功效，并具有殺菌能力，有助于有效成分的吸收，增加血液循環(huán)，有效預(yù)防血栓的形成。根據(jù)最近的研究顯示，紅花酒對(duì)動(dòng)靜脈內(nèi)瘺(AVF)有一定保護(hù)作用，對(duì)維持終末期腎病(ESRD)患者生存質(zhì)量有著重要的作用。

1 AVF的病理生理學(xué)機(jī)制

AVF功能不良的病理生理過程包含上游事件(血管壁的始動(dòng)損傷)[1-3]、下游事件(繼發(fā)于上游損傷的生物學(xué)反應(yīng))[4-6]。比較常見的有：手術(shù)損傷、靜脈-動(dòng)脈和靜脈-移植物吻合后導(dǎo)致低應(yīng)力和非層流模式的血流動(dòng)力學(xué)改變、透析期間針插血管損傷、血管炎癥、氧化應(yīng)激、慢性腎臟病(CKD)、尿毒癥慢性并發(fā)癥內(nèi)皮功能障礙、球囊血管成形術(shù)后血管損傷。從而導(dǎo)致成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞被激活并增殖，隨后從中膜遷移進(jìn)入內(nèi)膜，產(chǎn)生導(dǎo)致內(nèi)膜增生的產(chǎn)物。推測(cè)成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞的活化、增殖和遷移過程，受炎癥介質(zhì)、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能的調(diào)節(jié)。

AVF手術(shù)后的靜脈段外向型重塑在瘺管成熟過程中起到重要作用[7-9]。AVF建立后，動(dòng)、靜脈血流量和血管壁剪切力(WSS)迅速增加，刺激動(dòng)脈和靜脈的內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)，主要通過一氧化氮(NO)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的激活介導(dǎo)血管擴(kuò)張，以使WSS恢復(fù)到基線水平，并抑制新生內(nèi)膜增生。此外，氧化應(yīng)激和炎癥介質(zhì)血紅素氧合酶-l(HO-1)在血流動(dòng)力學(xué)損傷的適應(yīng)性反應(yīng)中，起重要作用。HO-1在AVF術(shù)后早期血流動(dòng)力學(xué)損傷刺激下表達(dá)上調(diào)。在缺乏HO-1的情況下，炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因如單核細(xì)胞趨化蛋白-l(MCP-1)、MMP-9、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)和血小板源性生長(zhǎng)因子α均明顯上調(diào)，可導(dǎo)致早期AVF靜脈段的新生內(nèi)膜增生。辛伐他汀通過降低MMP-9和 MMP-22的表達(dá)水平抑制靜脈內(nèi)膜增生并增加管腔直徑，顯示MMPs具有雙向調(diào)節(jié)作用[10]。在小鼠MCP-1基因敲除的AVF模型中，靜脈內(nèi)膜增生明顯減少[11]。

靜脈段狹窄是AVF失功最常見的影像學(xué)表現(xiàn)[12-14]，常繼發(fā)于靜脈段的新生內(nèi)膜增生，以成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞增殖為特征。在AVF的早期成熟障礙和晚期失功進(jìn)程中，內(nèi)膜增殖的主要細(xì)胞成分為α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)+波形蛋白陽性的肌成纖維細(xì)胞，以及少量的SMA+結(jié)蛋白陽性的平滑肌細(xì)胞。研究表明，大部分CKD患者在血管通路術(shù)前，就已存在新生內(nèi)膜的增生，增生主要為平滑肌細(xì)胞[15-18]。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，從CKD起病到AVF構(gòu)建，一直到AVF失功，新生內(nèi)膜增生貫穿于整個(gè)疾病過程[19]。

內(nèi)皮細(xì)胞在血管重塑和內(nèi)膜增生的發(fā)展中，作用關(guān)鍵[20]。內(nèi)皮細(xì)胞感覺剪切應(yīng)力和血流變化，通過分泌重要的血管舒張因子(如NO)發(fā)揮作用。內(nèi)皮功能障礙影響血管舒張、血管重塑和血管成形術(shù)后WSS的正常化。當(dāng)NO的生成被NG-硝基-L-精氨酸甲酯(NO合酶抑制劑)抑制時(shí)，AVF靜脈段的新生內(nèi)膜增生增加[21]。同時(shí)，CKD本身可減緩內(nèi)皮的再生及促進(jìn)內(nèi)膜增生，臨床上CKD和ESRD患者術(shù)前均有明顯的內(nèi)皮細(xì)胞功能不良[22]。CKD患者血漿中累積有一種內(nèi)源性的NO合酶抑制劑(非對(duì)稱二甲基精氨酸)。此外，在接受血管成形術(shù)治療AVF功能不良的患者中，更快速出現(xiàn)再狹窄與二甲基精氨酸水平升高相關(guān)。因此，晚期CKD和ESRD患者的基線內(nèi)皮功能差可能是AVF重塑和成熟的關(guān)鍵原因之一，并且可能是未來構(gòu)建AVF之前需要干預(yù)的潛在靶點(diǎn)。

2 促進(jìn)AVF成熟的中藥組方分析

林燕婷等[23]檢索所有公開發(fā)表關(guān)于中藥促進(jìn)AVF成熟的臨床研究，納入30篇文獻(xiàn)，組方多以桃紅四物湯為底，用藥47味，其中活血化瘀藥使用頻率最高(27.70%)，累計(jì)用藥次數(shù)最多的前3位是紅花(26，14.44%),當(dāng)歸(14，7.78%),川芎(14，7.78%)。

張先進(jìn)[24]全面系統(tǒng)地檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，搜集國(guó)內(nèi)關(guān)于活血化瘀藥促進(jìn)AVF成熟的文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析及系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥在促進(jìn)AVF成熟方面有自己的特色和優(yōu)勢(shì)，在ESRD患者擬行AVF手術(shù)術(shù)前、術(shù)后使用活血化瘀類中藥，可極大減少AVF成熟時(shí)間，并增加AVF成熟率和血液透析時(shí)內(nèi)瘺血流量，可有效減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，提升首次穿刺成功率，值得深入研究。

3 臨床研究進(jìn)展

3.1 紅花酒/紅花酊濕敷

有研究采用單味紅花酊濕熱敷進(jìn)行治療，觀察分析臨床上運(yùn)用單味紅花酊維持血液透析患者AVF正常功能的臨床療效，發(fā)現(xiàn)臨床上運(yùn)用單味紅花酊可降低血栓形成,減輕內(nèi)瘺狹窄，抑制局部炎性反應(yīng)提高透析患者的生活質(zhì)量，降低醫(yī)療費(fèi)用，減少并發(fā)癥，安全性較高[25-26]，值得在臨床中推廣應(yīng)用。但上述研究存在不足，樣本量偏小，每組20～33例患者，還需加大樣本量繼續(xù)觀察。

3.2 自制紅花酒濕敷

林靜霞等[27]在透析結(jié)束24 h后，采用喜療妥外涂、自制紅花酒濕敷兩種方法，研究紅花酒濕敷對(duì)血液透析患者AVF的保護(hù)效果，發(fā)現(xiàn)紅花酒可改善患者內(nèi)瘺的血管狹窄、血管硬結(jié)及瘀斑。該研究存在以下不足：(1)評(píng)價(jià)指標(biāo)中僅血管狹窄采用了彩超檢測(cè)評(píng)估；(2)樣本量偏小，研究時(shí)間較短，無法驗(yàn)證年齡、性別、糖尿病、鈣磷乘積、超濾量、低血壓、首次穿刺時(shí)間、穿刺方式及血腫等因素對(duì)結(jié)果的影響。

3.3 自制紅花丹皮酒濕敷

李香娥等[28]用紅花、丹皮制備紅花酒，在透析結(jié)束24 h后，采用喜療妥外涂、自制紅花酒濕敷兩種方法，研究紅花酒濕敷對(duì)AVF并發(fā)癥的療效，發(fā)現(xiàn)在常規(guī)熱敷的基礎(chǔ)上,紅花酒濕敷較喜療妥外搽更能有效促進(jìn)血液透析患者自體AVF并發(fā)皮下血腫的吸收，可改善血流量，緩解局部疼痛，預(yù)防和延緩內(nèi)瘺狹窄及栓塞形成。該研究存在的不足：(1)評(píng)價(jià)指標(biāo)比較單一；(2)樣本量偏小。

3.4 紅花酒精濕熱敷結(jié)合涂抹喜療妥軟膏

吳靜等[29]在透析結(jié)束24 h后，采用“紅花酒精濕熱敷加涂抹喜療妥軟膏”和“直接涂抹喜療妥軟膏”兩種方法，研究紅花酒精濕熱敷加喜療妥在保護(hù)AVF血管中的效果，發(fā)現(xiàn)紅花酒精濕熱敷加涂抹喜療妥軟膏能有效減少AVF患者的血管并發(fā)癥，延長(zhǎng)AVF患者壽命，并能降低患者穿刺疼痛感。但該研究穿刺疼痛感采用視覺模擬評(píng)分法，具有一定的主觀性，療效評(píng)價(jià)手段比較單一。

3.5 冷敷結(jié)合紅花酒精濕熱敷

段亞平等[30]在透析后24 h內(nèi)冷敷，24 h后采用30%vol、60%vol、90%vol的紅花酒精濕熱敷，研究紅花酒精濕熱敷對(duì)軟化血管瘢痕的影響，發(fā)現(xiàn)60%vol紅花酒精濕熱敷AVF能明顯減少瘢痕形成及預(yù)防血管狹窄；30%vol紅花酒精組療效欠佳；90%vol紅花酒精組療效明顯但是容易出現(xiàn)過敏反應(yīng)。但該研究療效評(píng)價(jià)手段比較單一。

3.6 紅花酒濕敷配合紅外線熱輻射儀(TDP)治療

劉勤等[31]在透析結(jié)束后24 h，采用自制紅花酒(紅花+丹皮)與TDP結(jié)合的方法，研究紅花酒濕熱敷配合TDP 治療對(duì)內(nèi)瘺皮下血腫患者康復(fù)進(jìn)度的影響。發(fā)現(xiàn)紅花酒濕熱敷配合TDP 治療對(duì)AVF 皮下血腫患者療效明顯,可加快患者康復(fù)進(jìn)度,安全性良好。但該研究樣本量偏小。

3.7 紅花等外敷

高渤[32]使用丹參、紅花等中藥外敷,術(shù)前5～7 d外敷于術(shù)側(cè)前臂，術(shù)后2周傷口拆線后外敷于前臂手術(shù)側(cè)肢體，每次60 min，每天1次，至術(shù)后第5周，共4周，探討中藥外敷對(duì)AVF成熟的促進(jìn)作用。發(fā)現(xiàn)中藥外敷可提高AVF血流量，促進(jìn)AVF成熟。

4 展 望

傳統(tǒng)中醫(yī)并無AVF相關(guān)并發(fā)癥的病名，有觀點(diǎn)認(rèn)為根據(jù)其臨床表現(xiàn)，屬于中醫(yī)“脈痹、血痹”范疇，凡以血脈瘀滯為主要病證者，均應(yīng)屬本病[33]。脈痹一名，始見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。繼后，《金匱要略》等醫(yī)籍有血痹的記載。血?dú)獗宰枧c經(jīng)脈痹阻相關(guān)，故血痹與脈痹類同。病因多為臟腑陰陽失調(diào)，正氣不足，風(fēng)寒濕熱毒邪入侵有關(guān)，致血液凝澀，脈道閉阻，而引起的以肢體疼痛、皮膚黯黑、脈搏微弱為主要特征的一種病證，主要應(yīng)從瘀論治。

國(guó)醫(yī)大師鄭新的“腎病多瘀論”認(rèn)為，在腎臟病的發(fā)生、發(fā)展演變過程中皆可致瘀。一般來說，因虛致瘀常常是血瘀形成的始因，實(shí)邪則是加重血瘀的繼發(fā)因素。然而，不論是誘發(fā)或是繼發(fā)，一旦導(dǎo)致血瘀形成，常常是虛實(shí)相兼，相互致瘀。另一方面，血瘀之變反過來既影響氣血陰陽等正氣的化生，又使水濕、濕熱、濕濁之邪愈加猖狂肆虐。外邪、濕熱、瘀血、脾腎雙虧、氣陰兩虛直接影響血液的正常運(yùn)行產(chǎn)生或加重血瘀。因此，鄭新大師認(rèn)為，血瘀不單是腎臟疾病的基本病因病機(jī)之一，而且是腎臟疾病持續(xù)發(fā)展、腎功能進(jìn)行性減退的重要環(huán)節(jié)之一，而活血化瘀則是治療腎臟疾病的重要方法之一。

在AVF建立過程中，手術(shù)對(duì)機(jī)體血管的損傷加重正虛，正氣虧虛則無力推動(dòng)血液?！夺t(yī)林改錯(cuò)》提到：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無氣必停留而為瘀”，故正虛血瘀，脈管痹阻。而透析過程中反復(fù)穿刺，損傷脈絡(luò)，導(dǎo)致皮下瘀血，局部氣血運(yùn)行不暢，瘀血痹阻?！秱浼鼻Ы鹨健诽岬剑骸皻庋鰷t痛，脈道阻塞則腫”，與AVF并發(fā)癥中“皮下血腫、通路相關(guān)性竊血綜合征、血栓形成”相對(duì)應(yīng)?！鹅`樞·經(jīng)脈》曰：“脈為營(yíng)……脈道以通，血?dú)饽诵小?，故在AVF并發(fā)癥治療過程中，應(yīng)以通為原則，從瘀論治，活血化瘀。

目前，研究紅花酒在AVF手術(shù)中使用較少，存在臨床樣本量少、觀察時(shí)間短、探討作用機(jī)制的較少、難以揭示紅花酒作用的確切機(jī)制、療效評(píng)價(jià)手段較少等問題。因此，科學(xué)系統(tǒng)的研究紅花酒對(duì)AVF的改善效果，探討紅花酒對(duì)AVF改善作用的機(jī)制，還有待進(jìn)一步研究。