趙一帆，蘇永忠，白 雪，吳禹宏，馮志金，林紹澤，邢學(xué)仰

(汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液科，廣東汕頭 515041)

8p11骨髓增殖綜合征(EMS)是一類(lèi)十分罕見(jiàn)的侵襲性血液系統(tǒng)惡性腫瘤。在2016年WHO修訂的造血及淋巴組織腫瘤分類(lèi)中EMS被定義為“伴嗜酸粒細(xì)胞增多和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1(FGFR1)重排的髓系/淋系腫瘤”[1]。目前已發(fā)現(xiàn)FGFR1與15種伙伴基因發(fā)生融合后導(dǎo)致EMS的發(fā)病，而不同類(lèi)型的EMS也因?yàn)榛锇榛虻牟煌憩F(xiàn)出明顯的差異性[2-4]。本文將對(duì)1例類(lèi)似T淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤(TLBL)及慢性髓系白血病(CML)表現(xiàn)起病的伴B細(xì)胞受體(BCR)-FGFR1融合基因陽(yáng)性EMS進(jìn)行病例報(bào)道，并通過(guò)收集國(guó)內(nèi)外共29例已發(fā)表的伴BCR-FGFR1陽(yáng)性EMS病例[4-29]，從一般資料、臨床表現(xiàn)、治療效果等方面總結(jié)其特征，以期對(duì)后續(xù)臨床診斷及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年2月本院血液內(nèi)科就診的伴BCR-FGFR1陽(yáng)性EMS患者1例，通過(guò)病歷檢索的方式搜集其住院期間的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，以及外送至第三方檢驗(yàn)結(jié)構(gòu)進(jìn)行的細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)檢查結(jié)果。

1.2 方法

以“8p11骨髓增殖綜合征”“FGFR1重排”“8p11 myeloproliferative syndrome”“EMS”“BCR-FGFR1”“FGFR1 Rearrangement”為關(guān)鍵詞在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普及Pubmed等數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索1992-2020年已發(fā)表的文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷的伴BCR-FGFR1陽(yáng)性EMS。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷依據(jù)不足；(2)病例資料欠缺過(guò)多；(3)無(wú)法獲取全文。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共獲取文獻(xiàn)26篇，相關(guān)病例29例，發(fā)表時(shí)間為2001-2020年。采用病例資料回顧性分析方法，總結(jié)并分析文獻(xiàn)報(bào)道的29例及本中心確診的1例伴BCR-FGFR1陽(yáng)性EMS患者初診時(shí)外周血常規(guī)、骨髓細(xì)胞學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等檢查結(jié)果及治療過(guò)程、預(yù)后等資料。隨訪截止時(shí)間為所納入文獻(xiàn)發(fā)表日期?？偵鏁r(shí)間(OS)定義為 EMS診斷確立之日至死亡或隨訪截止時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1 本院確診的1例伴BCR-FGFR1陽(yáng)性EMS患者相關(guān)資料

患者，男，60歲，2020年2月發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頸部腫物。至外院查血常規(guī)顯示：白細(xì)胞153.40×109/L，單核細(xì)胞13.20×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)1.50×109/L，血紅蛋白96 g/L，血小板101×109/L，遂至本院就診。入院查體：輕度貧血貌。雙側(cè)頸根部、下頜區(qū)、左側(cè)腹股溝區(qū)可捫及大小不等的多個(gè)腫大淋巴結(jié)，最大者約2 cm×3 cm，部分連接成片。右側(cè)扁桃體Ⅲ°腫大，表面未見(jiàn)出血及膿點(diǎn)。胸骨無(wú)壓痛。肝肋下1橫指，脾肋下2橫指。骨髓細(xì)胞學(xué)：增生極度活躍；粒系占78.50%，原粒細(xì)胞5.50%，EOS 2.00%，嗜堿性粒細(xì)胞0.50%；紅系6.00%，形態(tài)輕度大小不均；淋巴細(xì)胞15.00%；巨核細(xì)胞21個(gè)/片，血小板散在或小簇分布；堿性磷酸酶(NAP)染色陽(yáng)性率9.00%，積分9分；考慮CML骨髓象(圖1A)。骨髓病理：骨髓輕度增生，伴B淋巴細(xì)胞反應(yīng)性增生，可見(jiàn)少量T 淋巴母細(xì)胞；免疫組織化學(xué)(IHC)檢測(cè)：CD20(部分+)、髓過(guò)氧化物酶(MPO，多數(shù)+)、CD235a(部分+)、CD3(個(gè)別+)、TDT(少量+)、CD117-、CD7(少量+)，網(wǎng)狀纖維組織染色1+，見(jiàn)圖1B、C。右側(cè)扁桃體病理：可見(jiàn)片狀小至中等大小淋巴樣細(xì)胞彌漫分布，部分可見(jiàn)小核仁；IHC：CD3+、CD7+、CD79a+、CD99+、TDT(部分+)、Ki-67(70%+)、CD20-、MPO-、CD15-、CD5-、PAX-5-、CD10-?？紤]右側(cè)扁桃體TLBL/白血病(圖1D～I(xiàn))。BCR/ABL融合基因基因檢測(cè)：未檢測(cè)到BCR/ABL1融合基因，檢測(cè)到BCR基因數(shù)目異常。染色體核型：46,XY,t(8;22)(p11.2;q11.2)平衡易位，見(jiàn)圖2。熒光原位雜交(FISH)檢測(cè)到FGFR1基因重排(圖3)。綜合臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，最終診斷為伴BCR-FGFR1融合基因陽(yáng)性的EMS。確診后給予1個(gè)療程CHOPE方案(環(huán)磷酰胺1.40 g第1天，長(zhǎng)春地辛5 mg第1天，表柔比星130 mg第1天，潑尼松90 mg第1～5天，依托泊苷0.10 g 第2～6天)化療。化療后患者全身淋巴結(jié)均有不同程度縮小，出院后患者因個(gè)人原因未按時(shí)返院化療并失訪。

2.2 30例伴BCR-FGFR1陽(yáng)性EMS患者的臨床特征及診療情況

2.2.1患者基線資料

30例伴BCR-FGFR1陽(yáng)性EMS患者中，男18例，女12例。年齡8～75歲，中位年齡為55.50歲。30例患者中，可查到初診時(shí)外周血白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)的分別有30、30、28例，其中位值分別為52.30×109/L、106.50 g/L、142×109/L。20例患者病歷資料中的外周血EOS中位值為0.80×109/L。19例可查到數(shù)據(jù)的患者外周血單核細(xì)胞中位值為1.60×109/L。30例患者的骨髓細(xì)胞學(xué)中，28例患者骨髓增生活躍，1例增生減退，1例未描述骨髓增生狀態(tài)?？刹榈綌?shù)據(jù)的28例患者骨髓中原始細(xì)胞數(shù)的中位值為17%。

2.2.2診斷資料 30例EMS患者的染色體核型分析均提示存在8號(hào)和22號(hào)染色體融合，其中13例患者所有受檢的細(xì)胞均表現(xiàn)為t(8;22)(p11.2;q11.2)；4例患者受檢細(xì)胞中部分呈t(8;22)(p11.2;q11.2)，部分呈正常核型；另有13例(43.33%)患者初診時(shí)染色體核型即表現(xiàn)為合并有其他異常的復(fù)雜核型。27例患者使用FISH技術(shù)檢測(cè)FGFR1基因重排的結(jié)果呈陽(yáng)性，3例患者未行此項(xiàng)檢查。17例患者通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄PCR(RT-PCR)或sequence測(cè)序等方式在分子生物學(xué)層面明確了BCR及FGFR1的融合位點(diǎn)，另13例患者通過(guò)染色體核型分析及FISH等細(xì)胞遺傳學(xué)檢查明確診斷后未行上述檢查。在30例患者中，有9例是以CML的臨床表現(xiàn)起病，6例是類(lèi)似急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)起病，5例表現(xiàn)為骨髓增殖性腫瘤(MPN)，4例同時(shí)表現(xiàn)為ALL及MPN，表現(xiàn)為混合表型急性白血病/淋巴瘤(MPAL)和急性髓系白血病(AML)各有2例，剩余包括本中心新近確診患者在內(nèi)的2例表現(xiàn)為CML及TLBL同時(shí)起病。

A：骨髓細(xì)胞學(xué)檢查(瑞氏-吉姆薩染色，×1 000)；B、C：骨髓病理學(xué)檢查(蘇木素-伊紅染色，×40、×200)；D、E：右側(cè)扁桃體病理學(xué)檢查(蘇木素-伊紅染色，×200、×40)；F：右側(cè)扁桃體腫瘤細(xì)胞CD7+(IHC，×100)；G：右側(cè)扁桃體腫瘤細(xì)胞CD3+(IHC,×200)；H：右側(cè)扁桃體腫瘤細(xì)胞TDT部分+(IHC，×200)；I：腫瘤細(xì)胞Ki-67指數(shù)為70%+(IHC，×200)。

圖2 特征性的t(8;22)(p11.2;q11.2)平衡易位(箭頭所指)

圖3 特征性的FGFR1基因重排

2.3 治療及預(yù)后分析

30例伴BCR-FGFR1陽(yáng)性EMS患者中，14例患者接受了移植治療[異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)11例，單倍體造血干細(xì)胞移植(hap10-HSCT)2例，臍帶血移植1例]，在截止文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)11例存活，2例患者在疾病進(jìn)展時(shí)接受搶救性移植仍無(wú)法逆轉(zhuǎn)病情而死亡，1例患者移植復(fù)發(fā)后采用氟噠拉濱、阿糖胞苷、粒細(xì)胞集落刺激因子和去甲氧柔紅霉素(FLAG-IDA)化療，但最終因嚴(yán)重感染死亡。16例未行移植的患者中8例存活，8例死亡。初診時(shí)具有復(fù)雜核型異常的13例患者在截止文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)的病死率為53.85%(7/13)，非復(fù)雜核型異常組病死率23.53%(4/17)。27例患者可查到的隨訪時(shí)間為2～60個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為10個(gè)月。其中13例接受移植患者中位OS為22.00個(gè)月(2～60個(gè)月)，14例未行移植患者中位OS為6.00個(gè)月(2～31個(gè)月)。13例初診具有復(fù)雜核型異?；颊咧形籓S為9.00個(gè)月(2～60個(gè)月)，14例非復(fù)雜核型異常組患者中位OS為16.50個(gè)月(2～31個(gè)月)。但考慮病例較少且不同文獻(xiàn)報(bào)道的隨訪時(shí)間差異性較大，未能進(jìn)行有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

3 討 論

EMS的定義最早是由MACDONALD等[30]在1995年總結(jié)并提出的一類(lèi)伴有EOS增多和淋巴結(jié)腫大的慢性骨髓增殖性腫瘤，多數(shù)患者在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)展為AML或淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病，并具有特異性的染色體8p11易位。EMS的具體發(fā)病機(jī)制尚未明確，分子學(xué)研究顯示位于8號(hào)染色體短臂(8p11)上的FGFR1基因發(fā)生斷裂重排后，與不同的伙伴基因發(fā)生相互易位而產(chǎn)生融合基因。融合基因會(huì)以非配體依賴方式介導(dǎo)FGFR1胞內(nèi)部分二聚化，并持續(xù)性地激活酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致下游多條信號(hào)傳導(dǎo)途徑受到影響，并使細(xì)胞異常增殖而最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[2]。在目前已報(bào)道的超過(guò)100例EMS病例中，來(lái)自不同染色體的伙伴基因與FGFR1大部分以平衡易位的形式產(chǎn)生融合基因，偶有插入易位形式的病例報(bào)道[2-3]。目前統(tǒng)計(jì)顯示，接近半數(shù)的EMS患者檢測(cè)出ZNF198-FGFR1融合基因陽(yáng)性，伴BCR-FGFR1陽(yáng)性的病例數(shù)次之。EMS根據(jù)融合基因的不同可表現(xiàn)出不同的起病特點(diǎn)：伴ZNF198-FGFR1陽(yáng)性EMS常表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大和TLBL；伴CEP110-FGFR1陽(yáng)性EMS常以扁桃體腫大、皮疹、淺表淋巴結(jié)及肝脾腫大等表現(xiàn)及類(lèi)似慢性粒單核細(xì)胞性白血病的骨髓象起??；伴FGFR1OP-FGFR1陽(yáng)性EMS常合并有紅細(xì)胞增多；伴MYO18A-FGFR1陽(yáng)性EMS有外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞增多及骨髓象類(lèi)似CML的特點(diǎn)[2,31-33]。伴BCR-FGFR1陽(yáng)性EMS患者區(qū)別于其他類(lèi)型的部分主要有：(1)發(fā)病年齡較大，中位年齡接近60歲；(2)外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增多及EOS計(jì)數(shù)降低；(3)骨髓象類(lèi)似CML；(4)通常不伴有淋巴結(jié)腫大[2,10-11]。本中心新近確診的1例伴BCR-FGFR1陽(yáng)性EMS患者同時(shí)具有骨髓象類(lèi)似CML、扁桃體腫大、淋巴結(jié)腫大且淋巴結(jié)病理活檢及IHC結(jié)果接近TLBL的特點(diǎn)，實(shí)屬罕見(jiàn)。

本研究納入的30例患者完善染色體核型分析后均提示存在8號(hào)和22號(hào)染色體融合，其中17例患者表現(xiàn)為全部或部分受檢細(xì)胞染色體發(fā)生t(8;22)(p11.2;q11.2)的平衡易位，13例患者合并其他異常的復(fù)雜核型。有研究指出，具有復(fù)雜核型的伴BCR-FGFR1陽(yáng)性EMS患者相較于單純發(fā)生8號(hào)和22號(hào)染色體異位的患者進(jìn)展為急性白血病風(fēng)險(xiǎn)更大，這類(lèi)患者接受HSCT后也有更大的復(fù)發(fā)概率[11]。本研究統(tǒng)計(jì)后也發(fā)現(xiàn)在截止文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)，復(fù)雜核型組患者相較非復(fù)雜核型組病死率更高(53.85%vs.23.53%)，中位OS更短(9.00個(gè)月vs.16.50個(gè)月)。EMS患者染色體核型檢測(cè)到特異性異常及FISH技術(shù)發(fā)現(xiàn)FGFR1基因重排即可確診。目前有研究通過(guò)RT-PCR或基因測(cè)序的方法檢測(cè)出BCR-FGFR1融合基因多發(fā)生于BCR的4號(hào)外顯子和FGFR1的9號(hào)外顯子上[6]，但KONISHI等[7]報(bào)道，部分患者BCR-FGFR1的融合片段來(lái)自BCR的1、2號(hào)外顯子和FGFR1的2、3號(hào)外顯子之間。更深層次的分子生物學(xué)檢測(cè)可能會(huì)對(duì)伴BCR-FGFR1陽(yáng)性EMS患者的治療和預(yù)后提供新的判斷依據(jù)。

EMS的預(yù)后極差，allo-HSCT是目前公認(rèn)唯一有效的治療手段，多數(shù)未接受移植的患者在起病1年內(nèi)即因疾病進(jìn)展而死亡[2,34]。在EMS慢性期時(shí)采用羥基脲、干擾素或以Hyper-CVAD為代表的化療可能部分有效但無(wú)法達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)層面的完全緩解，如無(wú)序貫移植治療病情多在4～6個(gè)月發(fā)生進(jìn)展，而接受移植患者中位OS大于未接受移植組患者(22個(gè)月vs. 6個(gè)月)。目前關(guān)于EMS治療的研究多聚焦在靶向藥物如FGFR1酪氨酸激酶抑制劑上。CHASE等[35]指出Ponatinib可通過(guò)抑制FGFRl激酶活性并影響下游通路激活進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。有研究提取伴BCR-FGFR1陽(yáng)性EMS患者的原代細(xì)胞進(jìn)行藥物抑制試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Ponatinib、Dovitinib、Dasatinib均能在不同程度上抑制細(xì)胞生長(zhǎng)[12]。KHODADOUST等[15]更是通過(guò)移植后序貫使用Ponatinib維持治療，成功地使1例伴BCR-FGFR1陽(yáng)性EMS進(jìn)展為MPAL的患者持續(xù)性地達(dá)到完全緩解狀態(tài)。此外，目前還有FGFR1-3 激酶抑制劑Pemigatinib、胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體抑制劑GSK1838705A等藥物應(yīng)用于EMS患者治療后被證實(shí)有效[6,36]。

綜上所述，EMS是一種罕見(jiàn)的伴有EOS增多的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，常因其臨床起病表現(xiàn)多變易被誤診為其他疾病。伴BCR-FGFR1陽(yáng)性EMS患者具有不同于其他類(lèi)型的起病特點(diǎn)，一旦染色體核型發(fā)現(xiàn)特異性的8號(hào)和22染色體融合即可確診。EMS患者尤其是伴有復(fù)雜核型異常者預(yù)后極差且對(duì)常規(guī)化療不敏感，條件允許時(shí)應(yīng)盡早行allo-HSCT治療。FGFR1酪氨酸激酶抑制劑為不能耐受移植和移植后需行鞏固維持治療的患者提供了一種新的治療選擇。