韓江 張英

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院麻醉科，四川 瀘州 646000)

圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知功能障礙(PND)被推薦用以定義圍術(shù)期認(rèn)知功能下降，包括術(shù)后譫妄(POD)和術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)〔1,2〕。PND主要表現(xiàn)為對(duì)多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域產(chǎn)生影響，如注意力、記憶、執(zhí)行能力及信息處理速度等〔3〕，主要特點(diǎn)是患者在麻醉和手術(shù)之后認(rèn)知功能的長(zhǎng)時(shí)間下降和衰退〔4〕，嚴(yán)重降低了患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)術(shù)后住院時(shí)程，且具有較高的死亡率〔5〕。盡管PND受到越來(lái)越多的關(guān)注和重視，但其確切的病理機(jī)制尚不清楚。而p75神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體(p75NTR)介導(dǎo)神經(jīng)元的存活和凋亡〔6〕，在神經(jīng)系統(tǒng)性疾病中研究越來(lái)越多，其胞外結(jié)構(gòu)域(p75ECD)是一種內(nèi)源性的抗Aβ清除劑〔7〕。本文對(duì)目前PND的主要發(fā)生機(jī)制進(jìn)行綜述，尤其是p75NTR相關(guān)的β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積和tau蛋白磷酸化在PND中的重要作用及相關(guān)的研究進(jìn)展，為今后臨床預(yù)防和治療PND提供參考。

1 PND相關(guān)機(jī)制

1.1Aβ、tau蛋白磷酸化與PND 近年來(lái)，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PND與阿爾茲默病(AD)存在著相同的臨床表現(xiàn)及相似的病理改變。而AD為老年期常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其主要病理特征之一是大腦內(nèi)存在的老年斑中有大量Aβ沉積。在某些體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物和人類相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究中已證實(shí)一些麻醉劑的使用與Aβ聚合的增加和tau蛋白過(guò)度磷酸化有密切關(guān)系〔8〕。與此同時(shí)，tau蛋白是在神經(jīng)細(xì)胞區(qū)域中分布的微管相關(guān)蛋白，tau蛋白的過(guò)度磷酸化是AD等退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種公認(rèn)的病理機(jī)制。

Evered等〔9〕觀察了59例使用蛛網(wǎng)膜下腔阻滯行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年(>60歲)患者，采集患者腦脊液并測(cè)定其中的Aβ(1～42)、tau蛋白及神經(jīng)原纖維素含量，在術(shù)后7 d、3個(gè)月、12個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，并采集患者術(shù)后3個(gè)月腦脊液，結(jié)果顯示57例患者中有5例診斷為POCD，其中有3例患者的Aβ(1～42)的含量在發(fā)生AD神經(jīng)病理學(xué)改變的界限之下，但是tau蛋白的含量變化與PND之間的聯(lián)系并無(wú)特殊，說(shuō)明腦脊液中低含量的Aβ(1～42)有可能是在3個(gè)月時(shí)發(fā)生早期PND的預(yù)測(cè)指標(biāo)，這說(shuō)明Aβ的含量高低可能與病程時(shí)期有關(guān)。Berger等〔10〕采集了神經(jīng)外科和耳鼻喉科手術(shù)患者的腦脊液，分析不同麻醉藥物維持對(duì)腦脊液中AD生物標(biāo)志的影響。結(jié)果顯示腦脊液中tau/Aβ的值在異氟烷吸入維持和丙泊酚泵入維持的病人中沒(méi)有區(qū)別，但是tau/Aβ比值和tau含量在術(shù)后10 h和24 h時(shí)增高，腦脊液中磷酸化tau蛋白平均含量下降，而Aβ的含量沒(méi)有改變，說(shuō)明神經(jīng)外科手術(shù)和耳鼻喉科手術(shù)與腦脊液中tau/Aβ比值的增加有關(guān)，但這種增加與麻醉類型無(wú)關(guān)，腦脊液tau/Aβ比值的升高在很大程度上是受tau水平升高的驅(qū)動(dòng)。同樣，在原位肝移植手術(shù)中，Xu等〔11〕測(cè)定了患者在術(shù)中特定時(shí)間點(diǎn)(術(shù)前、無(wú)肝期后0.5 h、新肝再灌注后2 h、術(shù)后結(jié)束、術(shù)后第1天、術(shù)后第7天)Aβ和tau蛋白的含量，結(jié)果顯示在右美托咪定使用之后的患者PND發(fā)生率下降，右美托咪定干預(yù)后Aβ和Tau蛋白的含量也呈下降狀態(tài)。另外一項(xiàng)臨床研究采集不同麻醉方式(全身麻醉和蛛網(wǎng)膜下腔阻滯)髖關(guān)節(jié)置換患者術(shù)前1 d、術(shù)后1 d、術(shù)后5 d空腹靜脈血5 ml，測(cè)定了Aβ和tau蛋白水平，結(jié)果顯示在全身麻醉患者血液中的Aβ和tau蛋白水平明顯高于蛛網(wǎng)膜下腔阻滯的患者，并且PND的發(fā)生率在全身麻醉組中顯著增高，說(shuō)明Aβ和tau蛋白可能參與了PND的發(fā)生發(fā)展〔12〕。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Wang等〔13〕使用異氟烷麻醉建立PND模型，同時(shí)敲除β-淀粉樣前體蛋白裂解酶(BACE)1基因之后發(fā)現(xiàn)Aβ表達(dá)下降，PND模型小鼠受損的空間記憶能力得以改善，并在一定程度上減輕了炎癥反應(yīng)，研究指出BACE1基因的沉默可能是通過(guò)激活磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號(hào)通路和抑制Aβ的表達(dá)來(lái)改善使用異氟烷麻醉誘導(dǎo)產(chǎn)生的PND；Zuo等〔14〕在同樣使用異氟烷麻醉老年小鼠后發(fā)現(xiàn)在異氟烷吸入、空間記憶受損及Aβ和p-tau表達(dá)水平升高之間存在緊密聯(lián)系，這些現(xiàn)象可能是通過(guò)激活α-亞麻酸(ALA)受體實(shí)現(xiàn)的。Tian等〔15〕的研究結(jié)果表明肝切除術(shù)可引起老年小鼠認(rèn)知功能下降，白細(xì)胞介素(IL)-17A相關(guān)的海馬損傷，星形膠質(zhì)細(xì)胞被明顯激活及依賴轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)β/Smad通路的Aβ(1～42)的沉積。有研究證明麻醉引起的多個(gè)AD相關(guān)位點(diǎn)的tau蛋白過(guò)磷酸化可通過(guò)胰島素治療從而激活PI3K/丙酮酸脫氫酶激酶同工酶(PDK)1/Akt通路來(lái)恢復(fù)受麻醉干擾的胰島素信號(hào)通路，顯著減輕模型小鼠前額皮質(zhì)和海馬區(qū)tau蛋白的過(guò)磷酸化水平，改善已受損的認(rèn)知功能〔16〕。Zhou等〔17〕研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)創(chuàng)傷可加重實(shí)驗(yàn)小鼠空間學(xué)習(xí)和記憶損害，增加tau蛋白的磷酸化及海馬中核因子(NF)-κB和IL-1β的表達(dá)。Huang等〔18〕指出無(wú)論是否在麻醉過(guò)程中進(jìn)行體溫保護(hù)，丙泊酚都可增加皮質(zhì)和海馬區(qū)域tau的磷酸化，但是體溫保護(hù)處理可部分減輕tau的磷酸化。

1.2炎癥反應(yīng)與PND 手術(shù)和麻醉過(guò)程中引起的神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激與PND的發(fā)生密切相關(guān)，諸多研究認(rèn)為中樞炎癥反應(yīng)可能是PND發(fā)生過(guò)程的始動(dòng)環(huán)節(jié)，且臨床研究中逐漸認(rèn)為炎癥失調(diào)和神經(jīng)損傷是作為圍術(shù)期認(rèn)知功能障礙的一個(gè)重要特征〔19～21〕。Skvarc等〔22〕隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究方案中參與者在術(shù)前、術(shù)后7 d、3個(gè)月和12個(gè)月接受一系列神經(jīng)心理測(cè)試，提出神經(jīng)炎癥與術(shù)后認(rèn)知功能的改變密切相關(guān)。同時(shí)也有多項(xiàng)研究表明炎癥與認(rèn)知功能的改變有著緊密的聯(lián)系。Yang等〔23〕研究表明新型特異性促炎癥消退介質(zhì)(Maresin 1)的應(yīng)用可降低術(shù)后24 h、72 h和14 d體外培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞促炎細(xì)胞表面標(biāo)志物和細(xì)胞因子的表達(dá)，從而證明可通過(guò)抑制炎癥來(lái)改善小鼠記憶功能〔23〕。Terrando等〔24〕通過(guò)刺激膽堿能抗炎通路，可限制并有可能預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥，包括認(rèn)知功能下降及感染。Zhu等〔25〕在使用一種COX-2抑制劑(帕瑞昔布)后，可降低老年人全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后1 w認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率，降低血漿中IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α的表達(dá)水平，說(shuō)明這種特異性抗炎藥物能抑制手術(shù)創(chuàng)傷后的炎癥和急性術(shù)后疼痛，并有效改善術(shù)后認(rèn)知功能〔25〕。也有學(xué)者對(duì)野生型小鼠分組進(jìn)行麻醉及麻醉聯(lián)合手術(shù)建立模型，并使用布洛芬進(jìn)行干擾，結(jié)果顯示手術(shù)組小鼠在術(shù)后14 d表現(xiàn)出最為嚴(yán)重的記憶損害，肝臟、額皮質(zhì)(IL-1β,IL-6和TNF-α)和海馬中的炎癥因子(IL-1β和IL-8)明顯增高，額皮質(zhì)中的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞及海馬中的小膠質(zhì)細(xì)胞呈持續(xù)激活狀態(tài)，同時(shí)伴有異常tau蛋白的磷酸化。應(yīng)用布洛芬之后，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示認(rèn)知功能改善，炎癥及膠質(zhì)細(xì)胞的活化減弱，并且抑制了額皮質(zhì)和海馬的異常tau蛋白磷酸化〔26〕。之前的研究證明星形膠質(zhì)細(xì)胞起源的趨化因子(CCL)2可在體外誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化，Xu等〔27〕利用小鼠脛骨骨折手術(shù)發(fā)現(xiàn)手術(shù)可促進(jìn)激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞中CCL2上調(diào)，增加激活的小膠質(zhì)細(xì)胞中CCR2的表達(dá)，同時(shí)誘發(fā)學(xué)習(xí)和記憶功能的下降，在預(yù)注射CCR2抑制劑之后，可減少小膠質(zhì)細(xì)胞激活、炎癥因子和神經(jīng)元的損傷和死亡，改善認(rèn)知功能，該研究證明星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中起關(guān)鍵作用。

1.3腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)與PND 生長(zhǎng)因子已被證實(shí)對(duì)細(xì)胞的存活有顯著的影響，而BDNF作為體內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的重要組成部分，其存在對(duì)突觸可塑性必不可少，BDNF的缺乏可導(dǎo)致神經(jīng)元變性〔28〕。BDNF已被證明可提高小鼠恐懼學(xué)習(xí)能力。此外，BDNF表達(dá)受周圍傷害性刺激的影響，可能是通過(guò)抑制BDNF信號(hào)通路引起小鼠學(xué)習(xí)障礙，局麻藥的使用可激活BDNF信號(hào)通路減輕疼痛及降低恐懼學(xué)習(xí)損傷程度〔29〕，Hovens等〔30〕發(fā)現(xiàn)兩種手術(shù)類型(腹部手術(shù)和心血管手術(shù))都會(huì)引起Wistar大鼠海馬組織中BDNF信號(hào)的減弱，同時(shí)也有研究證明增加p38MAPK的產(chǎn)生可能是通過(guò)抑制BDNF信號(hào)而引發(fā)神經(jīng)功能障礙的關(guān)鍵因素。Tian等〔31〕發(fā)現(xiàn)在20月齡老年小鼠腹部手術(shù)建立PND模型后，模型小鼠認(rèn)知功能下降，BDNF含量也呈相關(guān)的下降狀態(tài)，并推測(cè)這種變化與糖皮質(zhì)激素受體(GR)的磷酸化有關(guān)。Zhang等〔32〕在靜脈麻醉下右頸動(dòng)脈暴露的大鼠模型中腦室內(nèi)注射金剛烷胺和抗膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)抗體，結(jié)果顯示手術(shù)可導(dǎo)致大鼠認(rèn)知功能下降，而進(jìn)行金剛烷胺干預(yù)可增加GDNF的含量，注射抗GDNF抗體后可阻斷金剛烷胺對(duì)認(rèn)知功能的改善作用，這可能是通過(guò)抑制GDNF信號(hào)而實(shí)現(xiàn)的〔32〕。同樣，一項(xiàng)研究結(jié)果顯示手術(shù)可加重術(shù)后2 w神經(jīng)損傷和脊髓背根神經(jīng)節(jié)的炎癥標(biāo)志物的上調(diào)。在術(shù)后72 h，BDNF和神經(jīng)炎癥標(biāo)志含量增加，并且BNDF的含量在骨折后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)都保持著升高的狀態(tài)，這些結(jié)果說(shuō)明BDNF的釋放和信號(hào)傳遞的減弱可能是導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知和精神缺陷的原因〔33〕。這些研究結(jié)果都提示BDNF與PND的病理發(fā)展過(guò)程有著緊密的聯(lián)系。

1.4其他影響因素與PND 除了上述多種研究結(jié)果展示出與PND發(fā)生發(fā)展過(guò)程有關(guān)的因素外，許多其他影響因素對(duì)PND的影響也多有報(bào)道。如性別、中樞膽堿能系統(tǒng)、麻醉方式等。Lee等〔34〕觀察出生小鼠不同性別在異氟烷麻醉下的改變，結(jié)果顯示雌雄小鼠吸入異氟烷之后都可明顯增加不同腦區(qū)神經(jīng)元的死亡。然而，只有雄性小鼠的物體認(rèn)知功能下降，與雌性小鼠相比，還表現(xiàn)出記憶功能的下降，而Sasaki等〔35〕研究發(fā)現(xiàn)新生4 d的雌性小鼠易于發(fā)生麻醉誘導(dǎo)產(chǎn)生的認(rèn)知損傷，即性別和發(fā)育年齡都在早期麻醉誘導(dǎo)導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降中起著重要的作用。多個(gè)證據(jù)表明中樞膽堿能系統(tǒng)在學(xué)習(xí)和記憶中起著重要作用〔36～38〕。Zhang等〔39〕在異氟烷麻醉下使用脛骨骨折內(nèi)固定建立小鼠模型，術(shù)后2 d觀察其行為學(xué)改變?cè)u(píng)估其記憶能力，并使用乙酰膽堿酯酶(ChAT)抑制劑多奈哌齊進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組小鼠前額皮質(zhì)的ChAT蛋白水平明顯下降。多奈哌齊預(yù)處理可預(yù)防麻醉和手術(shù)引起的記憶損傷和ChAT蛋白水平下降。說(shuō)明麻醉和手術(shù)導(dǎo)致的記憶功能下降可能與中樞膽堿能系統(tǒng)損害有關(guān)〔39〕。多項(xiàng)研究觀察了不同麻醉方式對(duì)PND的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)麻醉方式并不會(huì)影響髖關(guān)節(jié)置換術(shù)與體外沖擊波碎石術(shù)后老年人認(rèn)知功能的改變〔40,41〕。

總體來(lái)說(shuō)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在關(guān)于PND各方面影響因素的研究已經(jīng)非常廣泛，但其確切機(jī)制仍未明了，進(jìn)一步深入探究PND的發(fā)生發(fā)展機(jī)制是極為重要。

2 p75NTR

2.1p75NTR與AD p75NTR是TNF受體家族中的一種Ⅰ型蛋白單跨膜受體，具有4個(gè)富含半胱氨酸的胞外結(jié)構(gòu)域，它們分別與4種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NGF、BDNF、NT-3或NT-4)結(jié)合〔42〕。p75NTR不僅與多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子結(jié)合，Yaar等〔43〕還發(fā)現(xiàn)Aβ與p75NTR特異性結(jié)合，表達(dá)p75NTR的3T3細(xì)胞在Aβ聚集的情況下發(fā)生凋亡。Ovsepian等〔44〕提出p75NTR在清除大腦中的Aβ過(guò)程中發(fā)揮一種穩(wěn)態(tài)作用，另外一項(xiàng)研究指出Aβ與p75NTR的高親和力結(jié)合與Aβ的清除和淀粉樣斑塊的成核有關(guān)〔45〕。Chakravarthy等〔46〕研究顯示，AD患者海馬組織中膜相關(guān)p75NTR含量明顯高于同齡非AD患者。有研究稱在脈絡(luò)膜叢上皮細(xì)胞中存在p75NTR受體，且p75NTR受體可能參與了脈絡(luò)膜叢Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡機(jī)制和損傷，并提出p75NTR在Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)到脈絡(luò)膜叢屏障外的過(guò)程中發(fā)揮重要作用〔47〕。還有研究證明，受Aβ刺激的星形膠質(zhì)細(xì)胞可增加tau蛋白磷酸化，降低海馬神經(jīng)元的存活率，這些現(xiàn)象可通過(guò)caspase抑制劑、阻斷NGF或p75NTR抗體來(lái)阻止，該研究結(jié)果表明，Aβ激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞可導(dǎo)致表達(dá)p75的海馬神經(jīng)元死亡。Saez等〔48〕在抑制p75NTR信號(hào)的小鼠中觀察到可以逆轉(zhuǎn)膽堿能下降和Aβ表型的抗NGF小鼠，但tau過(guò)度磷酸化加劇，結(jié)果顯示可通過(guò)抑制原肌球蛋白激酶(Trk)A信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)p75NTR信號(hào)傳遞激活A(yù)β聚集〔49〕。這些研究都說(shuō)明了p75NTR在AD病理過(guò)程中起著重要的作用，且多與Aβ的產(chǎn)生和清除有關(guān)。

2.2p75NTR與炎癥 p75NTR是TNF受體超家族的成員，表達(dá)于腦損傷后外周血單核細(xì)胞上，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可急性表達(dá)p75NTR,p75NTR特異性拮抗劑可顯著降低小膠質(zhì)細(xì)胞活化及神經(jīng)炎癥反應(yīng)〔50〕。p75NTR不僅由神經(jīng)元表達(dá)，還由某些免疫細(xì)胞表達(dá)，這意味著神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子信號(hào)在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用。Dusedau等〔51〕在p75敲除的小鼠中，消除了神經(jīng)炎癥引起的脊柱密度變化，其研究結(jié)果表明，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子信號(hào)通過(guò)p75NTR影響免疫細(xì)胞，從而影響炎癥條件下神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)可塑性。有研究證明，p75NTR信號(hào)參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后外周促炎反應(yīng)的產(chǎn)生，提示p75NTR是參與促炎級(jí)聯(lián)反應(yīng)的部分之一。p75NTR可能在外周炎癥的發(fā)生中發(fā)揮作用。因此，p75NTR可能是治療人類創(chuàng)傷性腦損傷的靶點(diǎn)〔52〕。免疫細(xì)胞中的NGF受體，如TrkA和p75NTR的表達(dá)受到動(dòng)態(tài)調(diào)控；NGF有多種作用，可促炎也可抗炎，其在激活免疫反應(yīng)的同時(shí)，也能發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)和限制組織損傷的作用〔53〕。 Song等〔54〕研究發(fā)現(xiàn)IL-10通過(guò)抑制proNGF、p75NTR和Bax/Bcl-2的水平，減輕炎癥和凋亡，從而保護(hù)腦出血后的腦組織。不僅如此，糖尿病中的視網(wǎng)膜炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生也可由p75NTR基因缺失來(lái)實(shí)現(xiàn)〔55〕。上述各種研究都明確指出p75NTR與炎癥反應(yīng)的發(fā)生密不可分。

2.3p75NTR與BDNF BDNF屬于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)合成的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族。它在中樞和外周的作用在于調(diào)節(jié)重要的生理功能，如神經(jīng)元的發(fā)育和生長(zhǎng)、學(xué)習(xí)和記憶的過(guò)程、細(xì)胞凋亡，通過(guò)激活TrkB和p75NTR受體影響神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)再生〔56〕。在Wong等〔57〕研究中，缺乏p75NTR的突變雄性小鼠可抵抗睡眠剝奪(SD)干預(yù)在細(xì)胞和行為水平上對(duì)海馬可塑性的有害影響，從機(jī)理上講，SD增加p75NTR的表達(dá)。而p75NTR的缺失阻止SD介導(dǎo)的對(duì)海馬cAMP-環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)-BDNF等通路的影響，保護(hù)了海馬的結(jié)構(gòu)及其功能可塑性。同樣，Bomba等〔58〕2018年報(bào)道艾塞那肽(降糖藥)可通過(guò)降低p75ntr介導(dǎo)的信號(hào)通路，促進(jìn)活化BDNF-TrkB神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)軸，從而抑制細(xì)胞凋亡。綜上，BDNF與p75NTR的研究也多有報(bào)道，且多與各種疾病導(dǎo)致的神經(jīng)元病理改變有關(guān)。

2.4p75ECD p75ECD是AD中抗Aβ的生理保護(hù)因子，富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域(CRD)2和CRD4是p75NTR的Aβ結(jié)合域，能拮抗Aβ神經(jīng)毒性。有研究證明AD大腦中細(xì)胞表面p75ECD脫落，大腦中p75ECD水平增高〔59〕。p75NTR通過(guò)增加Aβ的產(chǎn)生來(lái)調(diào)控Aβ的沉積，但又通過(guò)P75ECD抑制Aβ的聚集〔6〕。Wang等〔7〕通過(guò)使用腺病毒載體在AD小鼠模型顱內(nèi)及更進(jìn)一步研究外周注射p75ECD，顯著提高血液中p75ECD的表達(dá)水平，同時(shí)明顯改善淀粉樣前體蛋白/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的行為表型，減少腦中淀粉樣蛋白的表達(dá)和tau過(guò)度磷酸化及神經(jīng)炎癥。說(shuō)明p75ECD外周給藥是一種安全有效的AD治療策略。

3 PND與AD

Xie等〔60〕在2006年時(shí)首次提出使用臨床相關(guān)濃度的異氟烷可誘導(dǎo)人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡，改變淀粉樣前體蛋白，增加Aβ的產(chǎn)生。Isik〔61〕指出術(shù)后AD的生物標(biāo)志的表達(dá)和Aβ聚集暗示麻醉藥的應(yīng)用可能與AD的病理過(guò)程有關(guān)。Marques等〔62〕檢索了2005年到2016年之間探討麻醉與AD相關(guān)性的文獻(xiàn)，分析結(jié)果顯示麻醉藥物、認(rèn)知功能障礙及AD的發(fā)病確實(shí)是相關(guān)的。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)全身麻醉下脾切除建立POCD小鼠模型，觀察預(yù)給予口服甘草酸來(lái)防治PND的發(fā)生，結(jié)果顯示，這種干預(yù)能抑制高遷移率族蛋白(HMG)B1的表達(dá)，增加PSD-95蛋白的表達(dá)，減弱術(shù)后記憶損害的嚴(yán)重程度，此外，甘草酸預(yù)處理可減輕小鼠海馬術(shù)后神經(jīng)炎癥(如炎癥因子IL-1β、TNF-α、IL-6及NF-κB的表達(dá)下降)和AD相關(guān)的病理過(guò)程(如tau蛋白磷酸化和Aβ40、Aβ42的聚集)，結(jié)果提示甘草酸的應(yīng)用可通過(guò)減輕老齡小鼠海馬的炎癥及AD相關(guān)的病理改變來(lái)防治PND〔63〕。而Evered等〔64〕研究表示目前還不確切地清楚麻醉和手術(shù)是否在輕度認(rèn)知障礙和癡呆的發(fā)病或進(jìn)展中起作用。因此，需要更深入的研究PND的發(fā)病機(jī)制。

綜上，隨著中國(guó)老齡化社會(huì)的到來(lái)，老年人的接受手術(shù)情況的越來(lái)越多，平穩(wěn)安全的術(shù)后恢復(fù)顯得越來(lái)越重要，而PND的存在，會(huì)大大降低術(shù)后患者的恢復(fù)，嚴(yán)重?fù)p害患者健康，降低患者術(shù)后生活質(zhì)量，增加家庭與社會(huì)負(fù)擔(dān)，應(yīng)該引起臨床醫(yī)務(wù)人員的警惕與關(guān)注。現(xiàn)如今，PND在麻醉學(xué)領(lǐng)域中受到越來(lái)越多的關(guān)注，眾多研究結(jié)果表明麻醉、手術(shù)與患者自身因素、麻醉方式等有可能誘發(fā)PND的產(chǎn)生，而在基礎(chǔ)研究當(dāng)中，炎癥、Aβ和tau蛋白磷酸化，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及中樞膽堿能系統(tǒng)等機(jī)制在PND的病理發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用。然而PND的發(fā)生機(jī)制仍不明確，進(jìn)一步研究其內(nèi)在機(jī)制尤為重要。

目前有研究確切證明p75ECD是一種針對(duì)AD腦淀粉樣蛋白毒性的生理神經(jīng)保護(hù)分子〔6〕，而在給予使用AAV8載體轉(zhuǎn)染重組人ECD-Fc基因之后可恢復(fù)AD小鼠腦中的p75ECD的水平，干擾Aβ-p75NTR的結(jié)合及抑制Aβ的聚集，明顯減輕與Aβ病理有關(guān)的神經(jīng)元損害〔59〕。由于PND與AD所表現(xiàn)出的類似的臨床表現(xiàn)與病理過(guò)程，因此假設(shè)PND可能會(huì)在長(zhǎng)期的發(fā)展過(guò)程中演變成AD。然而在現(xiàn)在的研究中，并未提及p75NTR在PND中的作用，鑒于其在神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元存活及AD中的重要作用，且目前并沒(méi)有關(guān)于p75ECD-Fc治療方法的研究，其具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。