胡琮佼 綜述，羅禮君 審校

(同濟大學(xué)附屬口腔醫(yī)院牙周病科,上海 200072)

慢性牙周炎是一種以菌斑為始動因子的多因素感染性疾病，其發(fā)生、發(fā)展與全身疾病有著雙向關(guān)系，其中關(guān)于2型糖尿病與牙周炎相互作用的研究已超過50年[1]，血糖未控制或控制不佳的患者更易罹患重度牙周炎[2]。完善的牙周基礎(chǔ)治療不僅可改善牙齦臨床檢測指標(biāo)，還可顯著降低患者血糖水平[3]。眾多學(xué)者長期致力于糖尿病與牙周炎關(guān)聯(lián)作用的研究，但二者之間的關(guān)聯(lián)機制目前尚無一致性結(jié)論。現(xiàn)將2型糖尿病高糖狀態(tài)下微生物、炎性細(xì)胞因子、晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGE)、微小RNA(micro RNA，miRNA)等的改變對慢性牙周炎的影響，以及牙周基礎(chǔ)治療對糖尿病血糖控制的影響綜述如下。

1 2型糖尿病對慢性牙周炎的影響

1.1 微生物因素

牙周炎的始動因子為菌斑，其中齦下菌斑數(shù)量的增加或毒力的增強與牙槽骨快速破壞密切相關(guān)。齦下菌斑主要由6個主要微生物復(fù)合體組成，其中紅色復(fù)合體——牙齦卟啉單胞菌、福賽坦菌、齒垢密螺旋體與牙周炎緊密相關(guān)。而2型糖尿病患者小血管病變可引起局部組織缺氧，有利于厭氧菌繁殖，從而可影響菌斑微生物的總負(fù)荷和豐度[4]。

曾有學(xué)者提出，糖尿病對牙周微生物菌群組成無顯著影響，且糖尿病患者血糖水平對齦下菌斑的組成也無顯著影響[5-6]。但隨著細(xì)胞生物檢測技術(shù)的發(fā)展，有學(xué)者通過16SrRNA測序發(fā)現(xiàn)，糖尿病與牙周菌斑組成之間可能存在關(guān)聯(lián)性。CASARIN等[7]檢測了未控制血糖[糖化血紅蛋白(HbA1c)>8.00%]的2型糖尿病患者(糖尿病組)與無糖尿病的廣泛型重度慢性牙周炎患者(對照組)牙周袋探診深度(probing depth,PD)>5 mm的位點的齦下菌斑組成，結(jié)果顯示，糖尿病組患者桿菌屬、奈瑟菌屬、放線菌屬、梭桿菌屬等10個菌屬的豐度均明顯高于對照組，具核梭桿菌、小韋榮球菌、侵蝕艾肯菌、殊異韋榮菌的檢出率均明顯高于對照組。GANESAN等[8]則發(fā)現(xiàn)，糖尿病組患者菌群根據(jù)HbA1c水平[前期糖尿病(<6.50%)、糖尿病(6.50%～10.00%)、未控制的糖尿病(>10.00%)]不同存在明顯聚集性，隨著血糖升高，牙周健康患者卟啉單胞菌屬、普氏菌屬彎曲桿菌屬、梭菌屬豐度均明顯升高；相較于血糖正常的牙周炎患者，未控制的糖尿病則可導(dǎo)致口腔菌群多樣性降低以及低水平的厭氧菌和高水平的兼性菌。同時一些基于聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)的研究也發(fā)現(xiàn)了2型糖尿病患者齦下菌斑微生物組成的改變。MIRANDA等[9]發(fā)現(xiàn)，在HbA1c≥8.00%組中PD≥5 mm的位點具核梭桿菌的平均總量明顯高于PD<5 mm者，且福賽坦氏菌、具核梭桿菌、纏結(jié)優(yōu)桿菌、微小微單胞菌的檢出頻率均更高。SHI等[10]通過宏基因組測序發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病組患者相較于健康人群中橙色復(fù)合體豐度高于紅色復(fù)合體，提示糖尿病患者的齦下菌群處于高致病狀態(tài)，更易患牙周炎；而當(dāng)牙周出現(xiàn)炎癥后糖尿病患者齦下菌斑中紅色及橙色復(fù)合體豐度低于健康人群，可見2型糖尿病患者對牙周致病菌的抵抗力更低，只有在更少細(xì)菌的存在下才能維持牙周健康。

以上研究結(jié)果大多支持2型糖尿病患者齦下菌斑中紅色及橙色復(fù)合體致病菌分布及數(shù)量有所增加，不過目前對糖尿病與牙周微生物失調(diào)間的關(guān)系仍無一致結(jié)論，需要更多研究。

1.2 炎性細(xì)胞因子因素

牙周組織炎癥是由細(xì)菌所觸發(fā)的，當(dāng)機體無法對菌斑感染所引起的免疫反應(yīng)進行針對性應(yīng)答時組織破壞即開始。高血糖狀態(tài)可在感染牙周組織中引發(fā)超炎性反應(yīng)，從而加重牙周組織的破壞。

目前，眾多研究證實，糖尿病牙周炎患者齦溝液中白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平均增高，加速了牙周組織的破壞。GARCA-HERNNDEZ等[11]發(fā)現(xiàn)，伴2型糖尿病的慢性牙周炎患者牙齦上皮細(xì)胞IL-1β水平顯著增高，同時激活NLRP3信號通路，引起牙周組織的進一步破壞。DUARTE等[12]研究表明，未控制血糖(HbA1c>7.50%)的2型糖尿病患者健康或慢性牙周炎位點齦溝液IL-6、TNF-α顯著高于無糖尿病患者。

近年來，許多研究在進一步明確TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17、C反應(yīng)蛋白等促炎性細(xì)胞因子對糖尿病牙周炎的影響的同時，還提出了脂肪細(xì)胞因子，如脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素等對糖代謝和牙周組織破壞的作用[13-17]。WU等[14]使用脂聯(lián)素受體拮抗劑治療糖尿病慢性牙周炎小鼠后發(fā)現(xiàn)，其可顯著降低血糖，減少破骨細(xì)胞數(shù)量及骨破壞程度，同時還能降低牙齦組織IL-6及其他促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。瘦素則可抑制牙周膜細(xì)胞的再生能力[15]，接受牙周基礎(chǔ)治療的2型糖尿病慢性牙周炎患者血清瘦素水平降低[16]。JOSHI等[17]則發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病慢性牙周炎患者齦溝液抵抗素水平顯著高于單純齦炎組，且與HbA1c水平呈正相關(guān)，當(dāng)完成牙周基礎(chǔ)治療后二者抵抗素均明顯下降，推測其可作為伴2型糖尿病慢性牙周炎的潛在炎癥標(biāo)志物。

此外，其他炎癥相關(guān)因子，如P物質(zhì)(Substance P)、誘生型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)等也與糖尿病牙周組織破壞有關(guān)。Substance P是一種與疼痛相關(guān)的神經(jīng)肽，有研究表明，當(dāng)發(fā)生牙周炎時齦溝液及血清中皆可發(fā)現(xiàn)其水平增高，并且與牙槽骨吸收破壞呈相關(guān)[18]。血糖控制不佳的慢性牙周炎患者，尤其在附著喪失嚴(yán)重位點中，Substance P水平明顯高于健康位點及血糖控制良好的患者[19]。iNOS雖然在糖尿病慢性牙周炎患者中表達較高，但尚未發(fā)現(xiàn)其與單純糖尿病或單純慢性牙周炎之間存在明顯差異[20-21]。

1.3 AGE

高血糖狀態(tài)可促使AGE不可逆地形成，從而直接產(chǎn)生促炎及促氧化作用。當(dāng)AGE與其受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE)結(jié)合，會影響細(xì)胞表型及功能，加重炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，而進一步促進AGE的形成，妨礙組織愈合[22]。有研究表明，伴2型糖尿病牙周炎大鼠的患牙牙齦組織內(nèi)皮細(xì)胞RAGE表達增加[23]；同時小鼠糖尿病牙周炎模型研究發(fā)現(xiàn)，阻斷RAGE可減輕炎性反應(yīng)，促進組織愈合[24]，牙齦組織IL-6、TNF-α、基質(zhì)金屬蛋白酶等炎性因子水平下降[25]。NOTSU等[26]研究人類間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，AGE可通過提高轉(zhuǎn)化生長因子-β表達從而抑制成骨細(xì)胞分化，后續(xù)又進一步證實，AGE3可促使細(xì)胞凋亡，降低骨樣細(xì)胞中核因子κB配體的受體激活[27]。AGE還可與Toll樣受體相互作用。有研究表明，Toll樣受體2、4、9在糖尿病牙周炎患者中的表達高于單純牙周炎患者[28]，Toll樣受體4會對RAGE產(chǎn)生類似促炎的反應(yīng)[29]。同時RAGE也是重要的晚期炎性介質(zhì)——高遷移率蛋白B1(high mobility group protein 1,HMGB1)的主要受體。有研究表明，在糖尿病伴發(fā)牙周炎的大鼠模型中HMGB1、RAGE表達均明顯高于單純牙周炎或糖尿病大鼠，牙周破壞最重，TNF-α表達最高，提示HMGB1/RAGE信號軸是糖尿病伴發(fā)牙周炎的重要炎癥通路中的一環(huán)[30]。

1.4 miRNA

miRNA是一組非編碼的小RNA，通過轉(zhuǎn)錄后修飾調(diào)節(jié)目的基因的表達。POY等[31]首先確認(rèn)了miRNA在2型糖尿病中的作用，即miR-375可調(diào)控胰島素分泌。同時也有研究表明，血漿miRNA的組成與2型糖尿病HbA1c相關(guān)[32]。此后有研究進一步證實：(1)miRNA可通過影響核因子κB受體激活劑(receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand，RANKL)誘導(dǎo)的破骨作用調(diào)節(jié)骨代謝[33]；(2)在牙齦成纖維細(xì)胞及牙周膜細(xì)胞中miRNA可調(diào)節(jié)RANKL和炎性介質(zhì)[33]；(3)miRNA在控制高反應(yīng)性氧化和抗氧化物種之間的細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用，其水平變化會導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生[34]。雖然以上研究在一定程度上指出了miRNA在糖尿病和牙周炎關(guān)聯(lián)機制中的可能作用，但仍需更多的深入研究闡明其中的機制。

2 慢性牙周炎對2型糖尿病的影響

2.1 慢性牙周炎對糖代謝的影響

牙周病與全身健康和疾病有著雙向關(guān)系，目前，雖然有不少臨床研究證實重度或未控制的牙周炎可導(dǎo)致血糖控制不佳，同時誘發(fā)心血管疾病、腎病等其他并發(fā)癥[35]；但有關(guān)慢性牙周炎對糖尿病影響作用的生物學(xué)機制研究卻較為有限，且尚無一致性結(jié)論。BASTOS等[36]發(fā)現(xiàn)，牙周炎癥狀態(tài)下可導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增高，從而加重糖尿病患者炎癥及炎性因子分泌。BLASCO-BAQUE等[37]則提出，牙周炎可能是通過損傷局部適應(yīng)性免疫應(yīng)答而導(dǎo)致胰島素抵抗。

2.2 牙周基礎(chǔ)治療對血糖控制的影響

牙周治療不僅能阻斷牙周疾病的發(fā)展、保留患牙，更能在長期達到有效控制牙周感染、消除可能引起與全身健康有關(guān)的危險因素。為確?；颊咴谘乐苤委熯^程中的安全，醫(yī)師需要根據(jù)患者不同血糖控制情況及健康狀況制定牙周治療計劃，當(dāng)血糖小于或等于7 mmol/L時治療方法與健康者相同，注意減輕患者焦慮，操作輕柔；當(dāng)空腹血糖大于11.4 mmol/L時建議僅給予對癥處理，常規(guī)牙周治療需待血糖控制后再進行[38]。

牙周治療可通過降低循環(huán)中的細(xì)菌和細(xì)菌抗原，以及TNF-α、C反應(yīng)蛋白水平達到減輕全身系統(tǒng)的炎癥狀態(tài)，從而改善胰島素信號傳遞及胰島素抵抗[39]。金丹等[40]研究了70例伴2型糖尿病牙周炎患者牙周基礎(chǔ)治療后3個月發(fā)現(xiàn)，HbA1c、瘦素、TNF-α改善水平明顯優(yōu)于僅行口腔衛(wèi)生宣教的對照組，其中HbA1c降低可達(0.65±0.07)%。MADIANOS等[41]則發(fā)現(xiàn)，結(jié)合抗菌光動力療法的基礎(chǔ)治療后1個月TGF-β、TNF-α、IL1-β均有所下降，治療后3個月HbA1c仍明顯降低。有研究表明，牙周基礎(chǔ)治療后3～4個月HbA1c可降低0.27%～1.03%，治療后6個月最多降低可達1.18%[42]。此外，有研究表明，牙周基礎(chǔ)治療后可降低伴2型糖尿病牙周炎患者血小板計數(shù)、紅細(xì)胞等相關(guān)指標(biāo)，從而降低發(fā)生糖尿病血管并發(fā)癥的風(fēng)險[43]；大鼠模型研究也發(fā)現(xiàn)，接受牙周治療后1周血清IL-6水平逐漸下降，且頸動脈血管壁無明顯增厚，有助于改善血管病變[44]。

3 小 結(jié)

2型糖尿病的高糖狀態(tài)可改變齦溝液內(nèi)的微環(huán)境，炎性細(xì)胞因子及脂肪細(xì)胞因子水平的改變會加速牙周疾病的發(fā)生、發(fā)展，高糖狀態(tài)下齦下菌斑微生物的組成也同樣發(fā)生變化，不過目前對糖尿病與牙周微生物失調(diào)間的關(guān)系尚無一致結(jié)論。而糖尿病患者在接受完善牙周治療后可有效控制糖代謝，因此，糖尿病和牙周炎之間的關(guān)聯(lián)機制值得所有內(nèi)科醫(yī)師與口腔科醫(yī)師的進一步研究探討，以期為這2種疾病的預(yù)防及治療提供更全面的理論依據(jù)。