莫振華 覃 蓮 黃進(jìn)瑜 蒙 蓮 廖寶共 覃君德 韋 彬 盧 非 陳洪喬 雷 江

血管性認(rèn)知功能障礙(Vascular cognitive impairment，VCI)是指由腦血管病的危險(xiǎn)因素、顯性腦血管病及非顯性腦血管病引起的一組從輕度認(rèn)知損害到癡呆的綜合征[1]。缺血性腦卒中是我國(guó)致死率及致殘率最高的疾病，既往研究發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中可使VCI的風(fēng)險(xiǎn)增加2～9倍[2]。且隨著年齡的增加，VCI的發(fā)病率顯著升高[3]。臨床上，部分前循環(huán)腦梗死比較常見，本研究通過分析部分前循環(huán)腦梗死患者的人口學(xué)資料、臨床影像資料及急性期血清學(xué)指標(biāo)與腦梗死發(fā)病后6～12個(gè)月VCI發(fā)生的關(guān)系，尋求部分前循環(huán)腦梗死后發(fā)生VCI的危險(xiǎn)因素，并建立疾病診斷預(yù)測(cè)模型，為早期篩查部分前循環(huán)腦梗死后VCI提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2013年6月—2018年12月本院收治的PACI患者158例，男97例、女61例，年齡43～95(68.01±10.93)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：急性起病，發(fā)病72 h內(nèi)入院，符合中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南[4]的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)。頭顱CT或MRI明確診斷，并排除腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等其他腦血管病變；發(fā)病前無(wú)前驅(qū)癥狀，發(fā)病前認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、社會(huì)適應(yīng)能力正常；能夠配合體格檢查及神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估，愿意接受隨訪，患者及家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前即有認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重精神疾病，嚴(yán)重臟器功能衰竭，不能或不愿意配合研究者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集 包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料(年齡，性別，受教育程度)、生活習(xí)慣(吸煙、飲酒)、血管性危險(xiǎn)因素(糖尿病、高血壓病、冠心病、房顫、高脂血癥、高同型半胱氨酸)、神經(jīng)功能損害程度。吸煙：每日吸煙≥10支，持續(xù)時(shí)間>1年。飲酒：每日飲酒≥150 g，持續(xù)時(shí)間>1年。采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損程度。

1.2.2 血液采集及實(shí)驗(yàn)室檢查 入院24 h內(nèi)采集空腹外周血檢測(cè)血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、尿酸(UA)、D-二聚體(DD)、纖維蛋白原(FIB)、膽固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HLD)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)、糖化血紅蛋白(Hb A1c)。正常血脂水平：CHO<5.18 mmol/L，TG<1.70 mmol/L，HLD≥1.04 mmol/L，LDL<3.37 mmo1/L[5]。糖化血紅蛋白≥6.0%為高糖化血紅蛋白。

1.2.3 影像學(xué)檢查 依據(jù)頭顱MRI結(jié)果，收集統(tǒng)計(jì)患者急性梗死病灶半球分布、梗死部位(皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)區(qū))、病灶大小、數(shù)量及腦白質(zhì)病變資料。梗死病灶大?。?-15mm定義為腔隙性病灶，大于15 mm為非腔隙性病灶。腦白質(zhì)病變使用FAZEKAS量表評(píng)估，得分為0～6分，包括側(cè)腦室旁、皮層下白質(zhì)得分的總和。

1.2.4 VCI評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 參考《中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，在患者入院當(dāng)天及出院后6～12個(gè)月行蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分，包括視空間與執(zhí)行能力、注意力、命名、抽象思維、語(yǔ)言、定向力、計(jì)算力及記憶力等項(xiàng)目，共30分，評(píng)分≤26分為認(rèn)知功能障礙，在本研究中則判定為VCI。由2名受過統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)師評(píng)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征

在入組的158例患者中，133例患者在6～12個(gè)月后完成隨訪工作，未能完成隨訪的原因?yàn)椋?8例患者不在本地，6例患者拒絕回訪,1例患者已病故。133例完成隨訪的患者中51例(38.35%)在腦梗死后6～12個(gè)月被診斷為VCI。

2.2 急性前循環(huán)腦梗死后6～12個(gè)月發(fā)生VCI的單因素分析結(jié)果

單因素分析結(jié)果顯示，認(rèn)知功能障礙組與無(wú)認(rèn)知功能障礙組比較NIHSS評(píng)分、Hcy、Hs-CRP、急性非腔隙性病灶、腦白質(zhì)病變FAZEKAS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.3 多因素Logistic回歸分析

以單因素分析有意義的因素(急性病灶大小、腦白質(zhì)病變FAZEKAS評(píng)分、Hcy、Hs-CRP、NIHSS)為自變量，以是否發(fā)生VCI為因變量，引入Logistic逐步回歸模型進(jìn)行分析。其結(jié)果顯示高NIHSS評(píng)分、高同型半胱氨酸、高超敏C反應(yīng)蛋白、高腦白質(zhì)病變FAZEKAS評(píng)分、及非腔隙性梗死是急性前循環(huán)腦梗死后6-12個(gè)月發(fā)生VCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。詳見表2。建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型為P=1/(1+e-z)[6]，Z=-5.149+0.264×NIHSS評(píng)分+0.080×Hcy+0.030×Hs-CRP+0.515×FAZEKAS評(píng)分+1.032×病灶大小。

2.4 ROC曲線評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型

將NIHSS評(píng)分、Hcy、Hs-CRP、急性病灶大小、腦白質(zhì)病變FAZEKAS評(píng)分及預(yù)測(cè)模型作為測(cè)量指標(biāo)納入影響急性部分前循環(huán)腦梗死后6-12個(gè)月VCI發(fā)生的向量矩陣中，行 ROC 曲線分析，選擇與最大約登指數(shù)截止點(diǎn)對(duì)應(yīng)的閾值作為 VCI 發(fā)生的預(yù)測(cè)閾值(見表3)，結(jié)果表明，預(yù)測(cè)模型的曲線下面積(AUC)最大(見圖1)。預(yù)測(cè)模型約登指數(shù)為0.546，各指標(biāo)靈敏度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值。見表4。

表1 急性部分前循環(huán)腦梗死后血管性認(rèn)知功能障礙的單因素分析結(jié)果 n(%)

表2 急性部分前循環(huán)腦梗死后血管性認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析結(jié)果

表3 不同指標(biāo)預(yù)測(cè)急性部分前循環(huán)腦梗死后認(rèn)知功能障礙的AUC

圖1 ROC曲線

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)高NIHSS評(píng)分、高同型半胱氨酸、高超敏C反應(yīng)蛋白、腦白質(zhì)病變高FAZEKAS評(píng)分、非腔隙性病灶是急性部分前循環(huán)腦梗死后VCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NIHSS評(píng)分是目前被廣泛應(yīng)用的綜合性腦卒中量表，NIHSS評(píng)分的高低反應(yīng)了患者病情嚴(yán)重程度，既往研究表明[7]，NIHSS評(píng)分是VCI的重要預(yù)測(cè)因子，腦卒中神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，認(rèn)知功能障礙越明顯。本研究也證實(shí)高NIHSS評(píng)分是急性前循環(huán)腦梗死后6-12個(gè)月發(fā)生VCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表4 不同指標(biāo)對(duì)卒中后認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)界值

研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮損傷是血管性認(rèn)知功能障礙的主要始動(dòng)因素，小血管、毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷后，血小板粘滯度增高，組織缺血缺氧，神經(jīng)傳導(dǎo)受到抑制，從而出現(xiàn)認(rèn)知功能損傷[8]。同型半胱氨酸是蛋氨酸代謝過程的中間產(chǎn)物，參與血管內(nèi)皮損傷及神經(jīng)毒性的病理過程，高水平的同型半胱氨酸破壞血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和膠原蛋白合成，改變彈性纖維/膠原蛋白的比值，降低血管反應(yīng)性，從而引起T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答，導(dǎo)致高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而使細(xì)胞代謝受到抑制，而出現(xiàn)認(rèn)知功能損害[9-11]。

超敏C反應(yīng)蛋白是一種非特異性反應(yīng)蛋白，對(duì)炎癥反應(yīng)具有高敏感性，有研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)是VCI發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，高水平的超敏C反應(yīng)蛋白水平預(yù)示著認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[12]，其可能通過介導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬低密度脂蛋白形成泡沫細(xì)胞，誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，抑制血管平滑肌細(xì)胞再生和遷移，從而導(dǎo)致大腦動(dòng)脈粥樣硬化，引起血管病變，其還可以直接引起神經(jīng)元損傷，破壞額葉-皮質(zhì)下神經(jīng)環(huán)路，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[13]。本研究結(jié)果也顯示，超敏C反應(yīng)蛋白升高的患者腦梗死后VCI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。

Kumral E等[7]通過一項(xiàng)縱向研究發(fā)現(xiàn)，合并腦白質(zhì)病變的腦梗死患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的幾率比無(wú)腦白質(zhì)病變者高，且腦白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能損害嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變高FAZEKAS評(píng)分是急性部分前循環(huán)腦梗死后VCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與前人研究結(jié)果相一致。高薇薇等[14]發(fā)現(xiàn)，原有側(cè)腦室周圍、皮層下深部腦白質(zhì)病變基礎(chǔ)在梗死后癡呆的病因?qū)W中有重要的作用，其通過破壞皮層-皮層下白質(zhì)、紋狀體-白質(zhì)、丘腦-皮質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)皮質(zhì)下環(huán)路，影響與認(rèn)知功能有關(guān)的去甲腎上腺素和5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)的功能，而減慢神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)速度，降低顳葉內(nèi)側(cè)、扣帶回前區(qū)等的電活動(dòng)，引起記憶功能、情感、行為等障礙[15-17]。腦白質(zhì)病變?yōu)槿毖阅X小血管病變的表現(xiàn)之一，后者還包括慢性腔隙性病灶、擴(kuò)大的血管間隙，在今后的研究中應(yīng)納入更全面的影像學(xué)資料進(jìn)行綜合分層分析。

本研究發(fā)現(xiàn)，相比腔隙性腦梗死，較大的梗死病灶是部分前循環(huán)腦梗死后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，梗死病灶越大，受累及的腦組織越多，更多的神經(jīng)元細(xì)胞或白質(zhì)纖維受損，進(jìn)而出現(xiàn)功能受損[18]。既往研究發(fā)現(xiàn)，特殊部位的腦梗死如額葉皮層或皮層下、顳葉、丘腦、胼胝體等與血管性認(rèn)知障礙相關(guān)，而本研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)梗死部位與血管性認(rèn)知障礙有相關(guān)性，與前人的不一致，考慮與研究對(duì)象及影像學(xué)分組不同相關(guān)，前者的研究對(duì)象涵蓋了前循環(huán)及后循環(huán)梗死的患者，而本研究對(duì)象僅為部分前循環(huán)梗死患者，病灶單獨(dú)或同時(shí)分布在額葉、顳葉、頂葉的皮層或皮層下，未針對(duì)梗死的腦葉進(jìn)行分組，而得出與前人研究不一致的結(jié)果。

本研究探討了急性部分前循環(huán)腦梗死發(fā)病后6-12個(gè)月發(fā)生VCI的危險(xiǎn)因素，并用危險(xiǎn)因素建立了一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，該模型包括NIHSS評(píng)分、Hcy、Hs-CRP及腦白質(zhì)FAZEKAS評(píng)分、急性梗死病灶大小五個(gè)要素，計(jì)算公式為：P=1/(1+e-z)，Z=-5.149+0.264×NIHSS評(píng)分+0.080×Hcy+0.030×Hs-CRP+0.515×FAZEKAS評(píng)分+1.032×病灶大小，臨床上可通過該模型簡(jiǎn)便的推測(cè)急性前循環(huán)腦梗死患者發(fā)病后6-12月VCI的發(fā)生概率。使用ROC曲線評(píng)價(jià)該模型預(yù)測(cè)功能，該模型AUC為0.843，診斷價(jià)值中等，模型的AUC值大于NIHSS評(píng)分、Hcy、Hs-CRP及FAZEKAS、急性梗死病灶大小的AUC值，證明預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)能力優(yōu)于單一指標(biāo)[19]。預(yù)測(cè)模型的靈敏度為96.1%，特異度為58.5%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為59.0%，陰性預(yù)測(cè)值為96.0%，一致率72.93%，靈敏度較高，但特異度中等，對(duì)此我們應(yīng)擴(kuò)大樣本量，并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以提高預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究存在不足之處，隨訪時(shí)間僅為6-12個(gè)月，在后期的研究中應(yīng)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，在不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)動(dòng)態(tài)觀察患者血管性認(rèn)知障礙的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸，進(jìn)一步尋求影響腦梗死后認(rèn)知功能的危險(xiǎn)因素及保護(hù)因素。

急性部分前循環(huán)腦梗死發(fā)生后的認(rèn)知功能損害表現(xiàn)有多樣性，其機(jī)制是多種因素共同作用的結(jié)果，借助NIHSS評(píng)分、Hcy、Hs-CRP及FAZEKAS評(píng)分、急性梗死病灶大小五個(gè)要素的檢測(cè)有助于早期預(yù)測(cè)急性部分前循環(huán)腦梗死后VCI的發(fā)生，使用預(yù)測(cè)模型可比單一因素更好的篩查VCI高?；颊撸c此同時(shí)也可對(duì)可控的危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，降低腦卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，改善患者的預(yù)后。