徐樂吟，來志超，馮 逢，劉 暴

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院 1血管外科 2放射科，北京100730

腎臟的組織灌注是指其毛細血管床水平的血流，通常用ml/(100 g組織·min)來定量描述[1]。腎臟灌注是氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)運輸?shù)幕A，對于維持腎臟功能有重要意義。腎臟灌注的定量評估能夠幫助臨床醫(yī)生從組織灌注的層面認識腎臟疾病的病理生理改變，評估腎臟功能的情況。然而，目前臨床上應用的腎臟灌注評估方法大多需要注射對比劑或放射性標記物，因藥物潛在的損傷風險，使其在腎臟疾病患者中的應用受到一定限制。動脈自旋標記技術(arterial spin labeling，ASL)基于磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)，完全無創(chuàng)，無需注射外源性對比劑，在臨床上具有廣泛的應用前景。本文簡要介紹這一技術，并就其目前的臨床應用進展進行綜述。

ASL技術簡介

ASL是一種無創(chuàng)定量測量組織灌注的MRI技術，它以動脈血中的水作為內(nèi)源性的對比劑[1-2]。一次基礎的ASL測量需要至少兩次T1序列信號采集。在動脈血進入特定組織前，使用射頻脈沖改變血液中水的縱向磁化，采集得到標記圖像。另外，在不對動脈血進行外加干擾的情況下，采集得到對照圖像。這兩次采集中，動脈血的磁化準備是唯一的變量，將兩次T1信號相減就可得到灌注加權成像。通過計算模型，可將信號差轉化為實際的血液灌注，得到定量的灌注圖像。

目前常用的標記策略主要包括脈沖動脈自旋標記(pulsed ASL，PASL)和準連續(xù)動脈自旋標記(pseudocontinuous ASL，pCASL)兩種。目前，腎臟灌注評估的最佳標記策略尚未達成共識。盡管在腦ASL中，pCASL是公認的最佳標記方法，但受到血管搏動等影響，pCASL對主動脈的標記效率有所下降[1]。只有一項研究比較了標記策略對腎臟灌注測量的影響，Harteveld等[3]用PASL和pCASL兩種標記策略對同一組健康志愿者的腎臟灌注進行重復測定，結果顯示PASL測得的相對灌注加權信號更強、信噪比較高，同時可重復性更佳。然而，各標記方法在腎臟灌注中的標記效率優(yōu)劣仍需更多證據(jù)證實。

ASL的讀出序列主要分為2D和3D兩大類?；夭ㄆ矫娉上窈推胶夥€(wěn)態(tài)自由懸進成像是兩種腎臟灌注中常用的2D序列。盡管這些方法測量時能夠覆蓋整個腎臟，但存在讀出時間長、易受能量沉積的影響等問題，對局灶性病變的測量受限。近年出現(xiàn)的3D序列包括梯度自旋回波和快速采集弛豫增強等，具有信噪比較高、背景抑制效果好、可在不同層面維持恒定的標記后延遲時間(post-labeling delay，PLD)(即標記與信號采集之間的時間間隔)等優(yōu)點。這些序列的主要問題是T2衰減導致的圖像模糊[1]。2D和3D方案各有優(yōu)劣，可根據(jù)實際應用情況進行選擇。

此外，傳統(tǒng)ASL測量使用的是單PLD法，由于只對固定的PLD進行測量，對于血流達峰時間延長的患者，單PLD法可能低估其血流灌注水平。因此，多項研究應用多PLD法，不僅能夠更準確地測得腎臟血流灌注的峰值，且能獲得血流隨時間的變化曲線，研究不同患者血流達峰時間的差異[3- 6]。但這種方法會增加掃描時間，減少每個PLD的掃描次數(shù)，可能降低信噪比、增加運動偽影，對ASL技術提出了更高的要求[1]。

現(xiàn)有腎臟灌注評估技術與ASL比較

目前，研究報道可用于腎臟血流灌注評估的技術包括微球法、血漿對氨基馬尿酸清除率、增強CT、核素閃爍顯像、動態(tài)增強MRI等，但以上各種方法均具有一定的局限性[2]。微球法可用于評估組織灌注，但由于其分析依賴尸體解剖，只能應用于動物實驗。血漿對氨基馬尿酸清除率可以反映腎臟的血流量，但其排泄并不完全，可能導致腎臟血流量被高估；同時，這種方法無法研究腎臟皮質(zhì)和髓質(zhì)的灌注水平差異[7]。核素閃爍顯像的空間分辨率較低，可重復性差，且存在一定輻射。動態(tài)增強CT也可用于評價腎臟灌注，但需要使用大量的造影劑，在腎功能損傷的患者中應用受限[8]。動態(tài)增強MRI使用的釓造影劑有導致腎臟纖維化的風險，在慢性腎臟病的患者中應用受限[9]。

相比以上技術，ASL無需注射外源性對比劑，完全無創(chuàng)，具有潛在的廣泛應用前景。已有多項研究將ASL與其他灌注評估技術進行比較，結果顯示ASL是一種腎臟灌注評估的有效方法。Artz等[10]使用微球法和ASL對豬的腎臟灌注進行比較，給予豬乙酰膽堿和異氟烷兩種藥物后，兩種方法測得的腎臟灌注值呈現(xiàn)相同的變化趨勢，相關性較好(R=0.81)；但兩種技術的結果具有系統(tǒng)性誤差，可能與ASL使用的動力學模型以及微球法本身的準確性有關。Ritt等[11]將ASL測得的腎臟灌注與對氨基馬尿酸清除率進行比較，研究對象為代謝綜合征患者，結果表明ASL與對氨基馬尿酸清除率中度相關(R=0.575)。Shimizu等[12]研究表明ASL測得的腎臟灌注與99mTc-MAG3 閃爍顯像測得的有效腎血漿流量結果具有相關性。多項研究探索了ASL與動態(tài)增強MRI測得的腎臟灌注值之間的關系，證實這兩種方法測得的腎臟灌注值是相似的[6，13]。

大量研究證實，無論是同一次就醫(yī)(組內(nèi)相關性0.62～0.98，變異系數(shù)3%～18%)，還是短期內(nèi)的不同次就醫(yī)(組內(nèi)相關性0.85～0.97，變異系數(shù)4%～13%)，ASL對腎臟皮質(zhì)灌注的測量均具有較好的可重復性[14- 19]。研究對象包含了多種類型，健康志愿者、高血壓、狼瘡腎炎、腎移植患者等。另一方面，ASL對腎臟髓質(zhì)灌注的測量可重復性欠佳，各項研究結果具有較大的差異(同一次就醫(yī)：組內(nèi)相關性0.27～0.94，變異系數(shù)3%～43%；不同次就醫(yī)：組內(nèi)相關性0.13～0.96，變異系數(shù)4%～37%)?？赡艿脑虬ㄋ栀|(zhì)本身灌注水平低導致的信噪比較低、更長通過時間導致的信號丟失等[2]。

目前，ASL測量腎臟灌注仍存在一些問題。首先，由于ASL測量過程中至少需要兩次信號采集，呼吸導致的腎臟移動是影響成像質(zhì)量的一大原因。減小運動影響的方法有呼吸觸發(fā)、磁共振導航、快照、背景抑制、信號平均、圖像配準等，如何綜合應用以上方法有待進一步研究[1]。ASL應用于腎臟的最佳標記策略、讀出方案、數(shù)據(jù)處理模型等尚未達成共識。此外，目前感興趣區(qū)域的選擇大多依賴于人工勾畫，具有較大的誤差。這些技術問題的存在可能阻礙ASL在臨床上的廣泛應用。

ASL在腎臟灌注評估中的應用進展

ASL評估健康人群腎臟灌注ASL用于健康人群的腎臟灌注水平測量，已見多項研究報道。一篇系統(tǒng)性綜述納入了53項研究，報道健康志愿者的腎臟皮質(zhì)灌注水平為139～427 ml/(100 g·min)[2]。健康志愿者的腎臟灌注水平受年齡等因素影響，Shimizu等[12]研究不同年齡段的健康志愿者的腎臟灌注，發(fā)現(xiàn)老年人(平均64.8歲)的腎臟灌注較年輕人(平均27.0歲)顯著降低[老年人(117.42±24.03)ml/(100 g·min)比年輕人(57.68±38.37)ml/(100 g·min)，P<0.05]。

健康人的腎臟灌注受多種因素影響，如水負荷、靜脈輸液等。Wang等[20]的研究證實，靜脈注射20 mg呋塞米后，腎臟皮質(zhì)灌注由基線(66.59±41.19)ml/(100 g·min)降至(314.33±48.83)ml/(100 g·min)(P=0.04)，髓質(zhì)灌注由基線(118.59±24.69)ml/(100 g·min)降至(97.38±18.40)ml/(100 g·min)(P=0.01)。Chowdhury等[21]通過一項隨機對照臨床試驗比較了生理鹽水(氯離子濃度154 mmol/L)和復方電解質(zhì)溶液Plasma-Lyte 148(氯離子濃度98 mmol/L)兩種靜脈注射的液體對腎臟灌注的影響。靜脈輸注生理鹽水后30 min內(nèi)，腎臟皮質(zhì)灌注逐漸下降，但輸注復方電解質(zhì)溶液的志愿者腎臟皮質(zhì)灌注有輕度增加，兩組差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.008)。Chowdhury等[22]的另一項隨機對照臨床試驗則將6%的羥乙基淀粉分別溶于生理鹽水和平衡鹽溶液中，比較兩種液體的靜脈輸注對腎臟皮質(zhì)灌注的影響，結果表明6%羥乙基淀粉+平衡鹽的輸注能在短時間內(nèi)提升腎臟皮質(zhì)的灌注水平，顯著高于生理鹽水組(P=0.033)。Haddock等[23]利用ASL研究握力試驗對腎臟灌注的影響，提示握力試驗期間腎臟皮髓質(zhì)的灌注均有一定程度的下降，這可能與交感神經(jīng)興奮相關。

ASL評估急性腎損傷急性腎損傷是指腎臟排泄功能急劇下降導致代謝產(chǎn)物如尿素、肌酐等在體內(nèi)積聚的臨床綜合征。急性腎損傷的病理機制主要是腎臟組織急性損傷和血供之間的不平衡。Dong等[24]將急性腎損傷患者與健康志愿者比較，證實急性腎損傷患者的腎臟皮質(zhì)灌注存在明顯的下降[急性腎損傷患者(398.8±19.7)ml/(100 g·min)比健康志愿者(291.8±47.1)ml/(100 g·min)，P<0.01]；患者腎臟髓質(zhì)的灌注也較健康人有小幅下降[急性腎損傷患者(118.0±19.8)ml/(100 g·min)比健康志愿者(105.7±17.0)ml/(100 g·min)，P<0.01]。Liang等[25]建立了一個小鼠造影對比劑誘導的急性腎損傷模型，利用ASL監(jiān)測小鼠注射對比劑后腎臟灌注逐漸下降和緩慢恢復的過程。48 h后小鼠的腎臟皮質(zhì)灌注降至最低的(92.99±4.51)ml/(100 g·min)，較基線(122.62±6.53)ml/(100 g·min)下降20%以上(P<0.05)。

ASL評估慢性腎臟損傷慢性低氧是目前公認的慢性腎臟病發(fā)病機制之一，Prasad等[26]利用ASL技術比較慢性腎臟病3期的患者與健康人群的腎臟灌注水平，證實慢性腎臟病患者確實存在腎臟皮質(zhì)灌注減低的現(xiàn)象[(109.54±25.38)ml/(100 g·min)比(203.17±27.47)ml/(100 g·min)，P<0.001]。隨著慢性腎臟病進展，ASL測得的腎臟灌注逐漸降低，且與估測腎小球濾過率具有相關性(R=0.52～0.85)[27- 30]。

ASL對其他疾病繼發(fā)的腎臟病變也有一定評估作用，包括代謝綜合征、糖尿病、心衰、高血壓等。Ritt等[11]將ASL用于研究替米沙坦對代謝綜合征患者的治療作用，結果顯示2周的替米沙坦治療使患者腎臟皮質(zhì)灌注由(253±20)ml/(100 g·min)提升至(268±25)ml/(100 g·min)(P=0.020)，對氨基馬尿酸測得的腎血漿流量結果也進一步證實該藥的治療效果。Brown等[30]利用ASL研究糖尿病患者的腎臟灌注水平，結果表明糖尿病患者的腎臟皮質(zhì)灌注較健康人顯著下降，且與估測腎小球濾過率呈正相關(R=0.70)。腎功能不全是慢性心衰患者的常見并發(fā)癥，其可能的病理機制包括腎臟灌注減低、慢性腎實質(zhì)損傷等；Breidthardt等[28]利用ASL進行研究，發(fā)現(xiàn)伴有或不伴有腎功能不全的心衰患者具有相似的腎臟皮質(zhì)灌注水平(P=0.27)，也提示低氧并不是導致心衰患者腎功能降低的主要原因。ASL也可用于研究藥物對腎臟血流動力學的影響，Schneider等[31]利用ASL研究阿利吉侖這種腎素阻滯劑對腎臟的影響，證實其能夠小幅提高腎臟的組織灌注，但這種效果在停藥后是完全可逆的。

ASL評估腎血管疾病腎血管疾病可能導致慢性的腎臟缺血，ASL等腎臟灌注測量技術可用于疾病嚴重程度的評估。早在1995年，ASL就被嘗試用于腎動脈狹窄的診斷中，Wielopolski等[32]利用3D的STAR序列(ASL序列之一)對腎動脈進行檢查，報道了這一技術對顯示腎動脈、尤其是腎內(nèi)的分支動脈的良好效果。Spuentrup等[33]利用類似的方法研究了腎血管疾病的患者，證實這種技術具有高空間分辨率、高對比度，可在無外源性對比劑的條件下完成腎動脈狹窄的診斷。此后，Michaely等[34]用ASL對腎臟組織灌注進行定量檢查，比較腎動脈狹窄患者和健康人，提出ASL測得的灌注值可輔助判斷患者的腎血管情況，特異性和敏感性可達99%和69%。Fenchel等[35]按腎動脈狹窄的嚴重程度對患者進行分組，發(fā)現(xiàn)只有狹窄程度達70%以上的患者，腎臟皮質(zhì)灌注存在顯著下降，提示ASL可用于腎動脈狹窄的嚴重程度評估。

ASL評估腎腫瘤對于腎腫瘤患者，其腎臟腫物的灌注水平可能與其病理類型相聯(lián)系，ASL有望成為其鑒別診斷的輔助技術之一。Pedrosa等[36]利用ASL技術對伴有腎功能損傷的腎腫物患者進行評估，部分腎臟腫物能夠通過ASL檢出，其灌注水平相對其余腫物較高(P=0.015)，且病理檢查證實能夠通過ASL檢出的腫物多為惡性或異型上皮增生，因此，ASL可用于評估腎臟腫物的血供，并從中篩選出需進一步檢查的患者。ASL技術還可用于分析不同病理類型的腎臟實性腫物的灌注水平。有研究者對腎腫瘤患者進行ASL檢查，并與其組織病理學檢查結果結合進行分析，對比發(fā)現(xiàn)，腎透明細胞癌、腎嫌色細胞癌、乳頭狀腎細胞癌、無法分型的腎細胞癌、腎嗜酸細胞瘤等病理類型之間灌注水平差異均有統(tǒng)計學意義，平均灌注在(27.0±15.1)ml/(100 g·min)～(373.9±99.2)ml/(100 g·min)[37- 38]。郭文彬等[4]利用多期相ASL技術測量腎腫瘤患者的雙側腎臟灌注，發(fā)現(xiàn)患側腎(166±23)ml/(100 g·min)的灌注水平顯著高于健側腎(136±11)ml/(100 g·min)(P<0.001)，同時發(fā)現(xiàn)患側腎具有血流達峰時間縮短的特點。Zhang等[39]同時將ASL和動態(tài)增強MRI兩種技術用于腎透明細胞癌患者，ASL測得的灌注值與動態(tài)增強MRI測得的Ktrans、Kep等參數(shù)具有相關性，可一定程度上反映腎透明細胞癌的微血管密度。此外，溫成龍等[40]將ASL用于評估腎癌患者腎部分切除術前后的腎臟血流灌注變化，結果表明殘余腎的血流灌注在術后顯著增加。

ASL評估腎移植腎移植的供體和受體均可應用ASL技術對其腎臟灌注進行評估。Lanzman等[41]將腎移植術后的患者根據(jù)移植腎功能進行分組，過去4個月內(nèi)移植腎功能穩(wěn)定的患者[平均(304.8±34.4)ml/(100 g·min)]和過去3周內(nèi)進行移植的腎功能良好的患者[平均(296.5±44.1)ml/(100 g·min)]具有相似的腎臟灌注水平，但急性腎功能惡化的患者腎灌注水平[平均(181.9±53.4)ml/(100 g·min)]顯著低于前兩者(P<0.001)。移植腎功能與腎臟灌注水平也有一定的相關性(R=0.59～0.64)[42- 43]。Niles等[44]的研究納入了15對腎臟捐獻者和腎移植患者并跟蹤隨訪，2年內(nèi)腎臟捐獻者的自體腎皮質(zhì)灌注水平緩慢下降，均值較捐獻時下降10%以上；而2年后腎移植患者移植腎的皮質(zhì)灌注水平較基線可下降30%以上，而氯沙坦治療可改善這種情況，氯沙坦治療的患者腎臟皮質(zhì)灌注下降約為20%(P<0.05)，為腎移植患者的藥物治療研究提供了一種新的評價手段。

總結與展望

目前，磁共振動脈自旋標記技術已被廣泛用于腎臟灌注評估，其可靠性和可重復性已得到認可。該技術完全無創(chuàng)，能夠有效反映腎臟的血供變化，且能提供單側腎臟、皮髓質(zhì)或局灶性病變的灌注信息，適用于多種疾病研究，已被用于健康人、急性腎損傷、慢性腎臟病、腎血管疾病、腎腫瘤、腎移植等患者的腎臟灌注評價，進一步揭示疾病的病理生理機制。其作為一種灌注評估手段，也可作為藥物以及腎臟相關手術的評價標準之一，為各類疾病的治療方案探索提供幫助。如何進一步利用ASL對患者進行病情評估，研究疾病發(fā)生發(fā)展過程中腎臟灌注的變化，從而指導治療、改善預后，仍是值得研究的問題。目前，該技術存在易受呼吸影響、信噪比不理想等缺陷，標記策略、讀出方案等也存在一定改進空間，腎臟灌注測量的最佳技術方案未達成共識[1]。但隨著技術的不斷進步，動脈自旋標記技術在腎臟疾病研究及臨床應用中具有廣闊的應用前景。