陳長，劉輝，藺陽剛，劉芝蘭，辛佳艷，王慶松*

1西南交通大學醫(yī)學院，成都 610031；2解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，成都 610500；3川北醫(yī)學院臨床醫(yī)學系，四川南充 637000

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、動脈粥樣硬化源性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作，以及周圍動脈疾病等動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是影響老年群體身心健康的重要疾患[1]，同時也是致死、致殘[2]，以及產(chǎn)生高額醫(yī)療費用[3]的直接原因。探究其相關的共病及危險因素、尋找可靠的預后判斷標志物已成為當前研究的熱點。

肌少癥，也稱肌肉減少癥、肌肉衰減癥或肌肉衰減綜合征，是一種與年齡增長相關的，以漸進性全身體重及肌肉含量下降、肌肉功能減退為特征的臨床綜合征，可導致多系統(tǒng)疾病的不良結(jié)局[4]。近年來，國內(nèi)外學者對肌少癥在老年ASCVD中發(fā)病機制及預后判斷中的作用進行了大量研究，初步揭示了肌少癥與老年ASCVD早期干預及預后評估等的相關性，對改善患者預后、降低病死率、提高生存質(zhì)量具有重要意義。本文對上述研究綜述如下。

1 肌少癥的定義及流行病學特征

1.1 定義 肌少癥一詞源于希臘，其概念由Irwin Rosenberg于1989年首次公開提出。他將肌少癥定義為一種與老化相關的、漸進性的、全身體重及肌肉質(zhì)量減少的臨床綜合征[5]。隨著研究的深入，Cruz-Jentoft等[6]提出肌少癥是一種與年齡增長相關、進行性和全身性骨骼肌質(zhì)量和功能加速衰退的疾病。比起首次定義中的僅關注肌肉的質(zhì)量，后一定義中更關注肌肉的功能狀態(tài)，即肌肉力量、肌肉強度以及身體機能。研究顯示，肌肉功能狀態(tài)往往比單純的肌肉質(zhì)量更能預測臨床疾病的不良預后[6]。

1.2 流行病學特征 由于肌少癥起病隱匿，且與患者的年齡[7]、生活質(zhì)量以及多種疾病的不良預后息息相關，因此其流行病學調(diào)查非常重要。在一項基于社區(qū)人口的系統(tǒng)回顧和薈萃分析中，肌少癥的總體患病率為9.9%～40.4%，采用不同診斷標準所得的患病率有所不同[8]，其中采用歐洲和亞洲肌少癥工作組診斷標準的患病率為12.9%(95%CI 9.9%～15.9%)；采用國際肌少癥工作組標準的患病率為9.9%(95%CI 3.2%～16.6%)；采用美國國家衛(wèi)生研究院基金會診斷標準的患病率為18.6%(95%CI 11.8%～25.5%)；采用四肢骨骼肌質(zhì)量/身高為標準的患病率為30.4%(95%CI 20.4%～40.3%)；采用四肢骨骼肌質(zhì)量/體重為標準的患病率為40.4%(95%CI 19.5%～61.2%)；采用四肢骨骼肌指數(shù)回歸為標準的患病率為30.4%(95%CI 20.4%～40.3%)；采用四肢骨骼肌質(zhì)量/體重指數(shù)為標準的患病率為24.2%(95%CI 1 8.3%～3 0.1%)；而采用其他標準的患病率為18%(95%CI 7.3%～28.8%)[8]。另一項大樣本的薈萃分析對不同性別的肌少癥患病率進行了總結(jié)，結(jié)果顯示，在社區(qū)人群中，男性和女性的肌少癥患病率分別為11%(95%CI 8%～13%)和9%(95%CI 7%～11%)；在療養(yǎng)院人群中，男性和女性的患病率分別為51%(95%CI 37%～66%)和31%(95%CI 22%～42%)；而在住院患者中，男性和女性的患病率分別為23%(95%CI 15%～30%)和24%(95%CI 14%～35%)[9]。

肌少癥在老年人群中較為常見。一項大樣本的薈萃分析顯示：患有心血管疾病、年齡為(65.3±1.6)歲的2051例患者肌少癥的患病率為31.4%(95%CI 22.4%～42.1%)；與非癡呆對照組相比，癡呆患者肌少癥的患病率為(26.4%，95%CI 13.6%～44.8%vs. 8.3%，95%CI 2.8%～21.9%，P=0.002)；與非糖尿病對照組相比，糖尿病患者肌少癥的患病率為(31.1%，95%CI 19.8%～45.2%vs.16.2%，95%CI 9.5%～26.2%，P<0.001)；與非呼吸系統(tǒng)疾病對照組相比，呼吸系統(tǒng)疾病患者肌少癥的患病率為(26.8%，95%CI 17.8%～38.1%vs. 13.3%，95%CI 8.3%～20.7%，P<0.001)[10]。因此，開展針對老年群體肌少癥的研究，對提升老年患者的生活質(zhì)量、減輕家庭和社會的負擔具有重要意義。

2 肌少癥的診斷標準及臨床途徑

自2010年歐洲肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)發(fā)布第一個肌少癥專家共識至今，目前已形成了以歐洲肌少癥工作組[11]、亞洲肌少癥工作組(Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS)[12]等為代表的一系列專家共識，我國的研究者也針對該疾病進行了探討，并發(fā)表了系列專家共識[13-14]。

目前最新的肌少癥專家共識為2018版EWGSOP共識[15]和2019版AWGS共識[16]。2018版的EWGSOP共識提出病例發(fā)現(xiàn)-評估-確診-嚴重程度判斷(findassess-confirm-severity，F(xiàn)-A-C-S)的四步臨床途徑[15]。診斷標準為：在社區(qū)醫(yī)療機構(gòu)或臨床工作中使用簡明肌少癥量表，即SARC-F量表(streng th,assistance walking, rise from a chair, climb stairs and falls，SARC-F)對病例進行篩選(SARC-F≥4分)。若同時存在肌力低下則可能為肌少癥(握力：男性<27 kg，女性<16 kg)；如滿足低肌力，且肌肉量或質(zhì)低下者，可確診為肌少癥(四肢骨骼肌質(zhì)量：男性<20 kg，女性<15 kg；或四肢骨骼肌指數(shù)：男性<7.0 kg/m2，女性<5.5 kg/m2)；若同時伴有體能低下(步速<0.8 m/s)，則應診斷為嚴重肌少癥。

2019版AWGS共識提出，對肌少癥的診斷應該分為社區(qū)醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)院兩種途徑[16]。在社區(qū)醫(yī)療機構(gòu)中，使用病例發(fā)現(xiàn)-評估-診斷(case findingassessment-diagnosis，F(xiàn)-A-D)的臨床途徑對肌少癥進行診斷。其診斷步驟及標準為：采用小腿周徑(男性<34 cm，女性<33 cm)或SARC-F量表(≥4分)或SARC-CalF量表(strength, assistance walking, rise from a chair, climb stairs, falls and calf，SARC-CalF)(≥11分)初篩病例，然后進行肌肉力量(握力：男性<28 kg，女性<18 kg)或體能(5次椅立實驗≥12 s)評估，若評估結(jié)果為陽性，則診斷為“可能肌少癥”，需進一步入院確診。在醫(yī)院中，肌少癥診斷的臨床途徑為病例發(fā)現(xiàn)-診斷(case finding-diagnosis，F(xiàn)-D)。其診斷標準為：入院患者如果出現(xiàn)功能減退、不明原因的體重下降、抑郁、認知障礙、反復跌倒、營養(yǎng)不良，以及存在長期慢性疾病狀態(tài)；或不存在上述臨床狀態(tài)，但小腿周徑男性<34 cm、女性<33 cm，或SARC-F量表評分≥4分，或SARC-CalF量表評分≥11分，則可以確診為肌少癥；如存在肌力低下(握力：男性<28 kg，女性<18 kg)、四肢骨骼肌質(zhì)量下降(雙能X線：男性<7.0 kg/m2，女性<5.4 kg/m2；生物電阻抗：男性<7.0 kg/m2，女性<5.7 kg/m2)或體能下降(6米步行試驗<1.0 m/s；5次椅立實驗≥12 s；簡易體能狀況量表評分≤9分)中的一項，則診斷為肌少癥，如果三項同時存在則為嚴重肌少癥。

相比于EWGSOP共識，2019版AWGS共識主要有兩處不同。首先，EWGSOP共識認為不論使用何種檢測手段對肌肉質(zhì)量進行檢測，其截止點均為四肢骨骼肌質(zhì)量男性<20 kg、女性<15 kg或四肢骨骼肌指數(shù)男性<7.0 kg/m2、女性<5.5 kg/m2。而AWGS共識則認為對于肌肉質(zhì)量的檢測，不同測量方式的診斷指標應該有所區(qū)別：如使用雙能X線評估，截止點為男性<7.0 kg/m2、女性<5.4 kg/m2；如使用生物電阻抗評估，截止點為男性<7.0 kg/m2、女性<5.7 kg/m2。除此以外，AWGS還引入了“可能存在肌少癥”這一概念對社區(qū)篩查發(fā)現(xiàn)的低握力人群進行定義[15-16]。

3 肌少癥與老年ASCVD及其預后的相關性

3.1 肌少癥與冠心病 肌少癥與老年冠心病的發(fā)病、預后之間存在明顯關聯(lián)，是老年冠心病發(fā)病和預后不良的獨立危險因素，同時也是冠心病患者動脈硬化的相關危險因素以及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)不良結(jié)局的預測指標。

Santana等[17]納入99例平均年齡為71.6歲的急性心肌梗死患者，參考EWGSOP的診斷指標進行了肌少癥的診斷和評估，結(jié)果顯示肌少癥的患病率為64.6%(64/99)，高于一般人群的患病率，且男性患者肌少癥患病率遠高于女性患者[77.6%(38/49)vs.52.0%(26/50)，P=0.017]，同時肌少癥與溶栓相關的心肌梗死評分有關(P=0.002)。

Sato等[18]對378例ST段抬高的急性心肌梗死的患者使用雙能X線評估其骨骼肌質(zhì)量，并將全因死亡、非致命性心肌梗死、非致命性缺血性卒中、充血性心力衰竭住院和計劃外血運重建作為終點事件進行長期隨訪，在校正相關危險因素后，低四肢骨骼肌指數(shù)仍與原發(fā)性復合事件的高風險獨立相關(HR=2.06，95%CI 1.01～4.19，P=0.04)。Zhang等[19]采用AWGS共識對354例65歲以上的老年冠心病患者進行肌少癥評估，發(fā)現(xiàn)其中肌少癥患者占22.6%(78/354)，隨訪發(fā)現(xiàn)，合并肌少癥的老年冠心病患者非計劃性回訪明顯多于非肌少癥患者(34.2%vs. 21.8%，χ2=4.418，P=0.036)，未發(fā)生不良心腦血管事件的時間明顯短于非肌少癥患者(χ2=4.102，P=0.043)。

Kang等[20]納入了475例成功接受PCI的老年冠心病患者，通過測量第一腰椎(L1)的骨骼肌橫截面積來對其進行肌少癥評估，探討在PCI治療成功的冠心病患者中，低骨骼肌質(zhì)量對遠期預后的影響，結(jié)果顯示29.7%(141/475)的患者存在低L1骨骼肌指數(shù)(skeletal muscle index，SMI)，低L1SMI是全因死亡率(HR=4.07，95%CI 1.95～8.45，P<0.001)和主要不良心血管事件(HR=3.76，95%CI 2.27～6.23，P<0.001)的獨立預測因子，CT診斷肌少癥是行PCI的冠心病患者不良結(jié)局的有力預測指標。

Uchida等[21]就肌少癥與動脈硬化之間的關系進行了研究，對321例缺血性心臟病患者應用超聲測量頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)判斷動脈硬化情況，以肌肉的功能指標作為肌少癥的判斷標準，并依據(jù)頸動脈IMT將其分為高(IMT≤2.6 mm)、低(MT＞2.6 mm)兩組。結(jié)果顯示，與低組相比，高組的步速[(0.97±0.26) m/svs. (1.10±0.28) m/s，P<0.05)、股四頭肌等長收縮力[(37.8%±13.6%) BWvs. (42.8%±14.8%) BW，P<0.05)和握力[(22.9±7.3) kgvs. (24.6±7.2) kg，P<0.05]均顯著降低。ROC曲線分析顯示，步速AUC為0.649(95%CI 0.587～0.707，P<0.05)，股四頭肌等長收縮力AUC為0.596(95%CI 0.533～0.657，P<0.05)，握力AUC為0.559(95%CI 0.495～0.620，P=0.07)，由此可見，缺血性心臟病患者的下肢肌肉功能指標（步速）和股四頭肌等長收縮力與動脈硬化之間顯著相關，而握力與其沒有相關性。

3.2 肌少癥與外周動脈疾病 肌少癥與外周動脈疾病(peripheral arterial disease，PAD)的發(fā)病及預后存在一定的相關性。PAD患者罹患肌少癥的風險較一般人群顯著上升，同時肌少癥也是PAD嚴重程度及預后不良的有力預測指標。

Addison等[22]分析了老年PAD男性人群中肌少癥的患病率，以及肌少癥對PAD患者功能狀態(tài)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肌少癥在PAD患者中的總患病率為25%(28/104)，PAD組肌少癥的患病率明顯高于正常對照組(23.8%vs. 2.4%，P<0.05)，此外在PAD患者中相對于非肌少癥組，肌少癥組的6分鐘步行距離明顯縮短[(326±18.8) mvs. (380±9.7) m，P<0.05]，而跛行恢復時間明顯延長[(592±98) svs.(395±29) s，P<0.05]，男性PAD患者肌少癥的患病率較一般人群高，同時患有肌少癥和PAD的患者活動功能較僅患有PAD的患者顯著下降。

一項來自荷蘭的研究采用EWGSOP診斷標準中的建議，使用第三腰椎(L3)水平肌肉厚度對50例Ⅱb期和50例Ⅳ期外周動脈閉塞性疾病患者進行肌少癥診斷，評估了其外周動脈閉塞的嚴重程度，并對患者的下肢骨骼肌指數(shù)進行計算。結(jié)果顯示，與非肌少癥患者相比，肌少癥患者的下肢骨骼肌指數(shù)顯著下降，且與Ⅱb期患者相比，Ⅳ期患者的下肢骨骼肌指數(shù)更低，肌少癥的嚴重程度與外周動脈閉塞性疾病的嚴重程度顯著相關[23]。

Tian等[24]探究了透析患者中肥胖性肌少癥對外周動脈疾病患病率的影響，結(jié)果顯示在透析患者中，肥胖性肌少癥患者罹患PAD的風險更高(29.5%vs. 12.5%，P=0.070)，肥胖性肌少癥是PAD的獨立危險因素(β=4.53，P=0.010)。此外，一項來自美國的研究發(fā)現(xiàn)，血管疾病患者的握力與肌少癥顯著相關(R2=49%，P<0.0001)，而在腹主動脈瘤、頸動脈狹窄和PAD患者中，PAD患者調(diào)整后腰大肌直徑最小二乘平均估計值最低[(25.5±1.1) cm2vs.(26.7±2.0) cm2vs. (22.7±0.8) cm2]，更可能合并肌少癥[25]。

3.3 肌少癥與腦血管疾病 肌少癥是腦血管疾病的獨立危險因素。但有研究發(fā)現(xiàn)，腦血管疾病同時也是肌少癥發(fā)病的獨立危險因素，腦血管疾病患者中肌少癥的患病率顯著上升，肌少癥與腦血管疾病患者的疾病嚴重程度及不良預后顯著相關。

Springer等[26]對急性大腦缺血模型小鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，實驗組小鼠的體重降低，主要為肌肉和脂肪組織的丟失(r=0.67，P=0.0065)，且其體內(nèi)分解代謝信號轉(zhuǎn)導通路蛋白酶體活性顯著增高(r=-0.78，P=0.0006)，提示卒中后肌肉組織的分解代謝途徑被激活，卒中后可能存在一種特異性的肌少癥。

Ryan等[27]對卒中后6個月的190例患者進行隊列研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了性別、年齡和種族等危險因素后，卒中組肌少癥患病率明顯高于非卒中對照組(13.2%vs. 5.3%，P<0.0001)。Nozoe等[28]使用SARC-F量表和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(the National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)對183例卒中患者進行評估，結(jié)果顯示，患有肌少癥的患者卒中嚴重程度更重(4±7vs. 2±3，P=0.002)，調(diào)整相關危險因素后，卒中前肌少癥可以預測老年中、重度急性卒中(OR=3.54，95%CI 1.32～9.49，P=0.01)。

日本的一項研究納入了267例卒中康復患者，其中 48.3%(129/267)被確診為肌少癥，多元回歸分析顯示，卒中相關肌少癥是男性患者康復后日常生活活動能力的一個預測指標(β=-4.957，95%CI-9.902～-0.012)[29]。

Nozoe等[30]使用SARC-F量表以及改良Rankin評分對152例腦卒中患者進行了評估，發(fā)現(xiàn)肌少癥組不良功能預后發(fā)生率明顯高于非肌少癥組(50%vs. 12%，P<0.001)，在調(diào)整相關危險因素后卒中前肌少癥是卒中后3個月功能預后的獨立預測因子(OR=7.39，95%CI 1.47～37.21，P=0.02)。

4 肌少癥與老年ASCVD的相關發(fā)病機制

肌少癥與ASCVD共同的病理生理機制目前仍不明確。研究提示，炎癥、氧化應激、胰島素抵抗等機制可能同時參與了老年ASCVD與肌少癥的發(fā)生與發(fā)展過程[6,31-32]。

4.1 炎癥 研究提示，長期的全身慢性炎癥似乎參與了老年ASCVD與肌少癥的全程[33-34]。衰老作為一項獨立的危險因素，在細胞水平上由細胞衰老引起促炎表型(senescence associated secretory phenotype，SASP)，產(chǎn)生促炎因子介導動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生發(fā)展。SASP是慢性炎癥引發(fā)粥樣斑塊不穩(wěn)定的關鍵因素之一，也是促成動脈粥樣硬化的發(fā)病機制之一[33]，同時也是心肌梗死和心血管病患者死亡的獨立危險因素[35]。IL-6作為炎癥反應的上游因子，既反映了全身的炎癥水平，又能提示全身分解代謝的水平，促進下游的炎癥反應[36]。有研究證實，老年患者中IL-6信號通路的長期激活與其動脈硬化的程度顯著相關[37]，選擇性地抑制IL-6信號通路，降低全身炎癥水平可顯著降低心血管事件的發(fā)生率[38]。隨著年齡的增大，體內(nèi)脂肪組織含量往往會增加，游離膽固醇、脂肪酸等的水平升高，可誘導M2型巨噬細胞向促炎的M1型轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生促炎因子如IL-6等，從而誘導全身慢性炎癥水平的上升[39]。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6水平與肌少癥的發(fā)生獨立相關[40]。也有研究表明，炎癥會激活機體的分解代謝途徑，促進肌肉蛋白的水解，導致蛋白質(zhì)合成和分解代謝失衡，促使肌少癥的發(fā)生[41]。

4.2 氧化應激 在衰老過程中，由于呼吸鏈功能的改變，機體會產(chǎn)生大量的活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)，而抗氧化細胞的防御功能受損，使生成的ROS無法及時清除，在機體內(nèi)堆積，導致機體處于氧化應激狀態(tài)[42]。機體的氧化應激水平升高會導致多種心腦血管疾病如高血壓、動脈粥樣硬化、心肌梗死、心力衰竭、心律失常等[43]，其原因主要有以下幾個方面：(1)體內(nèi)ROS增多導致NO有效性降低，引起血管收縮，促進動脈血壓升高；(2)ROS會對心肌鈣處理產(chǎn)生負面影響，導致心律失常，并誘導心肌肥大相關信號的傳導和細胞凋亡，促進心臟重構(gòu)；(3)ROS被證實可以促進動脈粥樣硬化斑塊的形成；(4)ROS可導致心血管疾病患者血管內(nèi)皮功能障礙，引起不良心血管事件[44-46]。氧化應激是多種年齡相關性疾病的共同機制，隨著年齡增長機體抗氧化能力顯著下降，體內(nèi)ROS堆積會影響蛋白的硝化、亞硝化、羰基化以及糖化反應，從而影響肌肉蛋白的合成，同時ROS還會介導增強肌肉蛋白的水解，導致肌少癥的發(fā)生[47]。此外，肥胖的肌少癥患者循環(huán)氧化應激水平顯著上升，且與其心血管疾病風險顯著相關[48]。

4.3 胰島素抵抗 近年來，代謝相關因素受到廣泛關注，胰島素抵抗是其中最具代表性的通路，而且似乎與肌少癥及老年ASCVD存在一定的相關性。大量研究提供了可靠的臨床證據(jù)，提示在老年ASCVD患者中，胰島素抵抗是社區(qū)人群及1型、2型糖尿病患者獨立于其他危險因素的主要心血管危險因素[49]。在缺血性卒中患者中，胰島素抵抗與其功能預后不良獨立相關[50]。當機體出現(xiàn)胰島素抵抗時，一方面胰島素分泌減少，體內(nèi)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)破壞，導致葡萄糖利用障礙，而肌肉是人體吸收和利用葡萄糖的重要器官，故肌肉的能量供給顯著下調(diào)；另一方面，四肢骨骼肌的分解代謝顯著上升，同時肌肉小血管的功能出現(xiàn)障礙，顯著影響骨骼肌的功能和狀態(tài)，從而導致骨骼肌含量下降，發(fā)生肌少癥[51-53]。

5 總結(jié)與展望

老年ASCVD已成為世界人口全因死亡的第一位原因[1-2]，由其帶來的疾病負擔日益加重。肌少癥作為一種被全新認知的疾病，亟待更多的基礎和臨床研究探尋其危險因素、發(fā)病機制及干預措施。目前對于肌少癥與老年ASCVD的關系，其機制尚未能形成統(tǒng)一結(jié)論。但根據(jù)現(xiàn)有研究可以確定的是，肌少癥與老年ASCVD的發(fā)病存在諸多相似的病理生理機制，且與老年ASCVD的不良預后存在一定的相關性。因此，有必要關注二者共同的發(fā)病途徑，并開展系統(tǒng)性、基礎性及大樣本的臨床研究，尋找可靠的生物標志物，從而為老年ASCVD的預測、診斷以及早期干預提供新的思路。