李煒禎，王倩，董哲毅，張偉光，陳香美*

1廣東藥科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510006；2解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腎臟病醫(yī)學(xué)部/解放軍腎臟病研究所/腎臟疾病國家重點實驗室/國家慢性腎病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/腎臟疾病研究北京市重點實驗室，北京 100853

隨著我國人口老齡化的加劇及生活方式的改變，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)病率逐年上升[1]。國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2019年全球糖尿病患病率約為9.3%(4.63億)，預(yù)計到2030年及2045年將分別增至10.2%(5.78億)、10.9%(7.00億)，其導(dǎo)致的血管并發(fā)癥也隨之增多[2]。多項研究表明，脈搏波速度(pulse wave velocity，PWV)對T2DM血管并發(fā)癥具有較好的預(yù)測價值[3-5]。本文就PWV與T2DM微血管及大血管并發(fā)癥的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述，旨在為早期預(yù)判和管理具有血管病變風(fēng)險的T2DM患者提供參考。

1 PWV的基本原理及臨床應(yīng)用

PWV是一種操作簡單、非侵入性、可重復(fù)進(jìn)行的測量動脈硬度的新方法[6]。目前評價動脈硬度的指標(biāo)較多，常用指標(biāo)包括頸動脈增強指數(shù)、頸-股動脈PWV(cf PWV)[7]、臂踝PWV(baPWV)、股骨踝關(guān)節(jié)P W V(f a P W V)[8]、心臟-頸動脈PWV(hcPWV)、心臟-股動脈PWV(hf PWV)、袖帶動態(tài)PWV(ambulatory brachial cuff-based oscillometric PWV，oPWV)[9]、心踝血管指數(shù)(CAVI)[10]、踝肱指數(shù)(ankle-brachial index，ABI)[11]、趾肱指數(shù)(toe brachial index，TBI)[12]等。而cf PWV被公認(rèn)為測量動脈硬度的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。有研究顯示，cf PWV與baPWV均為中心動脈硬度的指標(biāo)，兩者呈明顯正相關(guān)(r=0.73)，且baPWV值平均較cf PWV高約20%[13]。但測量cf PWV需暴露腹股溝隱私部位，而測量baPWV只需暴露肱動脈和踝動脈，且研究表明baPWV的測量值與cfPWV有較好的一致性，因此，baPWV在臨床上的應(yīng)用更為廣泛[7,14-16]。baPWV的測量方法為：baPWV=[踝-主動脈瓣距離(La)－肱-主動脈瓣距離(Lb)]/踝-肱動脈的壓力波波足時間差(ΔT)[17]。文獻(xiàn)報道可用胸骨上切跡代替主動脈瓣的測量位點[14]。cfPWV的檢測方法也類似[6]。一項針對7656例高血壓患者的研究結(jié)果顯示，baPWV預(yù)測心血管疾病的最佳閾值為18.3 m/s[18]。而無論是哪種檢測方法，PWV的數(shù)值越大，表明動脈硬化程度越重，患心血管疾病的風(fēng)險越高。ABI、TBI常用于可疑外周動脈疾病(peripheral arterial disease，PAD)患者的診斷[19-20]。ABI計算方法為：ABI=踝部動脈收縮壓/肱動脈收縮壓[21]；TBI的計算方法為：TBI=趾部動脈收縮壓/肱動脈收縮壓[12]。歐洲心臟病學(xué)會(ESC)最新指南推薦：ABI 1.00～1.40為正常范圍，≤0.90可診斷為下肢動脈疾病(LEAD)，>1.40診斷為動脈硬化(中膜動脈鈣化)[22]。

2 PWV與T2DM微血管并發(fā)癥的相關(guān)性研究

2.1 PWV與糖尿病腎病的相關(guān)性

2.1.1 PWV對T2DM進(jìn)展為糖尿病腎病風(fēng)險的預(yù)測 一項包含43個隊列、上百萬人的大規(guī)模薈萃分析結(jié)果顯示，蛋白尿在正常范圍內(nèi)的T2DM患者，排除腎臟濾過功能的影響后，白蛋白/肌酐比值(albumin-to-creatinine ratio，ACR)在10～29 mg/g的患者較ACR<10 mg/g的患者PWV高，其全因死亡及心血管死亡風(fēng)險高1.35～1.42倍[23]。此外，一項納入614例蛋白尿正常(ACR<30 mg/g)的T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn)，隨著ACR的增高，PWV明顯加快；將ACR水平按照四分位分為四組，與ACR水平最低的第1組相比，第2、3、4組主動脈硬化比例分別增加11.0%、10.4%及13.6%，且第4組患者的主動脈硬化發(fā)生率較第1組高4.34倍，提示主動脈硬化程度與正常尿蛋白范圍內(nèi)較高值的相關(guān)性可能是糖尿病進(jìn)展為終末期腎病的致病因素，即使糖尿病患者的ACR<30 mg/g，仍需加強心血管風(fēng)險的監(jiān)測[24]。另一項關(guān)于T2DM微量蛋白尿與PWV關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，有微量白蛋白尿組的PWV明顯高于無微量白蛋白尿組[25]。這些研究均表明，即使T2DM并未發(fā)展成糖尿病腎病，蛋白尿在正常范圍內(nèi)，PWV仍可預(yù)測糖尿病發(fā)展為糖尿病腎病的風(fēng)險。

2.1.2 PWV與蛋白尿的相關(guān)性 一項納入461例日本T2DM患者的研究顯示，cf PWV較低的患者其基線ACR及未來出現(xiàn)蛋白尿的概率更低(P=0.002)，且隨訪5.9年后發(fā)現(xiàn)其與cfPWV較高的患者比較更容易出現(xiàn)蛋白尿轉(zhuǎn)陰；PWV與蛋白尿的發(fā)生及轉(zhuǎn)陰均明顯相關(guān)[風(fēng)險比(HR)=1.23，P<0.001；HR=0.72，P=0.004]，提示PWV為T2DM患者發(fā)生蛋白尿的潛在預(yù)測因子[3]。一項中位隨訪3.1年、納入1012例亞洲多民族T2DM患者的研究結(jié)果表明，蛋白尿進(jìn)展組的基線PWV較非進(jìn)展組高，基線PWV增高與蛋白尿進(jìn)展相關(guān)(OR=1.457)，提示PWV為蛋白尿進(jìn)展的獨立預(yù)測因子[26]。另一項來自臺灣地區(qū)的納入2180例患者的橫斷面研究將患者按baPWV四分位間距分為四組，與baPWV最低組相比，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組的OR值分別為1.12、2.04、2.45，提示baPWV越高，發(fā)生蛋白尿的風(fēng)險越高(P<0.001)。糖尿病患者蛋白尿與動脈硬化的相關(guān)性較無糖尿病患者更強[27]。

2.1.3 PWV與腎小球濾過率(eGFR)的相關(guān)性 有研究報道，不少糖尿病腎病患者的蛋白尿正常，但卻出現(xiàn)eGFR下降，采用eGFR來評估疾病進(jìn)展程度可避免這種情況的發(fā)生[28]。一項納入577例伴有早期慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的T2DM患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，baPWV為eGFR值快速下降的獨立危險因素；基線baPWV值越高，eGFR下降越快，隨訪1年后，其ACR進(jìn)展也相對較快[29]。一項納入461例T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn)，與PWV低值組比較，PWV高值組eGFR水平更低，中位隨訪5.9年發(fā)現(xiàn)，PWV與eGFR年變化明顯相關(guān)(標(biāo)準(zhǔn)化估計值為 0.095，P＝0.031)，主動脈硬化與T2DM患者eGFR下降速率有關(guān)[3]。另一項納入13 586例中老年患者的隊列研究結(jié)果顯示，在基線無心血管疾病的患者中，PWV每增高1 m/s，eGFR下降的概率增加10%(OR=1.10，95%CI 1.04～1.16)[30]。這些研究結(jié)果均提示，baPWV與腎小球濾過率相關(guān)，可預(yù)測腎臟功能的變化情況，有助于識別腎功能短期下降的高?；颊?，改善臨床預(yù)后。

2.2 PWV與周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性 一項納入477例T2DM患者、中位隨訪6.2年的前瞻性研究結(jié)果顯示，與無糖尿病周圍神經(jīng)病變的患者比較，有糖尿病周圍神經(jīng)病變的患者主動脈硬度更高，出現(xiàn)蛋白尿、其他糖尿病微血管并發(fā)癥的概率更高；基線主動脈硬化增加(PWV>10 m/s)時，周圍神經(jīng)病變發(fā)生/進(jìn)展的概率增高1倍；而cf PWV每增加1 m/s，周圍神經(jīng)病變發(fā)生/進(jìn)展的概率增高11%[4]。另一項納入381例T2DM患者的橫斷面研究也驗證了這一結(jié)論[31]。

2.3 PWV與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性 一項納入846例T2DM視網(wǎng)膜病變患者的研究發(fā)現(xiàn)，PWV與糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)，且其升高與糖尿病視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[32]。有研究表明，下肢外周動脈疾病(peripheral arterial disease，PAD)與增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變有關(guān)[33]。另一項研究將雙側(cè)肢體ABI<0.9或≥1.3定義為PAD，與0.9≤ABI<1.3比較，ABI<0.9或≥1.3與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生獨立相關(guān)(HR=2.186)[21]。

3 PWV與T2DM合并大血管病變的相關(guān)性研究

3.1 PWV與T2DM合并心血管疾病的相關(guān)性 心血管疾病是糖尿病患者最常見的死因[34]。一項長達(dá)7年、包含5萬人的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的心血管死亡風(fēng)險是非糖尿病患者的2.13倍[35]。另一項大型薈萃分析也證實，糖尿病患者的死亡風(fēng)險是非糖尿病患者的1.2～1.9倍，且有心血管疾病者死亡發(fā)生率更高[23]。一項納入618例T2DM患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與無心血管疾病的T2DM患者比較，有心血管疾病的T2DM患者主動脈PWV更高，主動脈PWV與10年心血管疾病風(fēng)險呈明顯正相關(guān)，主動脈PWV值每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差，發(fā)生心血管事件的相對風(fēng)險增加1.47倍，且大動脈硬化是糖尿病及心血管疾病的共同病理改變[36]。一項研究納入627例無心血管事件的T2DM患者隨訪8年發(fā)現(xiàn)，PWV每增加1 m/s，患者發(fā)生心血管事件的HR為1.142(95%CI 1.003～1.30，P＝0.044)[37]。上述研究結(jié)果表明，T2DM合并心血管疾病的患者較單純T2DM患者PWV更高，發(fā)生心血管疾病及死亡的風(fēng)險更高。已有研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病早期階段，血管可存在硬化的表現(xiàn)[38]。通過PWV早期評估血管硬化程度，可對存在心血管疾病風(fēng)險的患者進(jìn)行早期預(yù)警，并指導(dǎo)臨床早期實施干預(yù)。多項研究表明，PWV是早期心血管疾病風(fēng)險的獨立危險因素，對心血管事件的預(yù)測價值遠(yuǎn)超過24 h平均動脈壓等傳統(tǒng)指標(biāo)[39-40]。Meta分析也顯示，與傳統(tǒng)的Framingham危險評分相比，PWV可提高預(yù)測心血管疾病發(fā)生風(fēng)險的有效性[41]。

3.2 ABI、TBI與T2DM患者合并心血管疾病的相關(guān)性 一項納入1910例T2DM患者的前瞻性隊列研究經(jīng)過7.5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，ABI在正常范圍內(nèi)的變化與心血管事件風(fēng)險(HR=1.13，95%CI 1.01～1.27)及全因死亡發(fā)生率(HR=1.17，95%CI 1.04～1.31)相關(guān)[42]。另一項納入741例T2DM患者的隊列研究將TBI由低到高分為三組，發(fā)現(xiàn)TBI(第1組vs. 第3組)與不良心血管事件(HR=2.67，95%CI 1.60～4.50，P<0.001)及全因死亡發(fā)生率(HR=1.98，95%CI 1.16～3.83，P=0.01)明顯相關(guān)[12]。這些研究提示動脈硬化檢測可為預(yù)測糖尿病患者發(fā)生心血管疾病提供證據(jù)。

3.3 PWV與T2DM患者合并腦卒中的相關(guān)性 已有研究顯示，PWV對腦卒中的發(fā)生、預(yù)后具有預(yù)測價值，急性卒中患者的PWV越高，則死亡風(fēng)險越高[43]。腦卒中急性期測量的PWV可獨立預(yù)測恢復(fù)期的疾病狀況，急性期PWV越高，預(yù)后越差[44]。PWV在T2DM人群中對腦卒中同樣具有預(yù)測價值。有研究對T2DM患者行PWV、MRI檢查以評估其動脈硬化及腦梗死的發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PWV與腔隙性腦梗死明顯相關(guān)(OR=2.0，P<0.05)[45]。糖尿病患者的卒中風(fēng)險是血糖正常者的2～5倍[46]。一項納入117例T2DM患者的研究將患者分為糖尿病組、糖尿病合并缺血性卒中組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病合并缺血性卒中組的ABI更低，PWV更高[47]，提示ABI及PWV是T2DM患者缺血性卒中的危險因素。

3.4 PWV與T2DM患者合并動脈粥樣硬化的相關(guān)性 一項納入T2DM、腦卒中、高血壓、冠心病人群的研究發(fā)現(xiàn)，T 2 D M 是大動脈粥樣硬化(PWV≥12 m/s)的危險因素(OR=2.854)[5]。此外，一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM人群中PWV與頸動脈斑塊評分明顯相關(guān)(r=0.37，P=0.001)[48]。在臨床研究中，頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)常作為頸動脈硬化結(jié)構(gòu)改變的指標(biāo)[49]。Taniwaki等[50]研究發(fā)現(xiàn)，與年齡匹配的對照組相比，T2DM患者IMT及PWV明顯增高，且IMT與PWV呈明顯正相關(guān)(r=0.482，P<0.0001)。另一項關(guān)于冠狀動脈斑塊的研究發(fā)現(xiàn)，無冠心病癥狀的T2DM組患者的P W V較健康對照組更高[(9.1±2.2) m/svs. (7.9±1.4) m/s，P<0.01]，隨訪5年后，兩組PWV比較差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義[(9.3±2.3) m/svs. (8.4±1.8) m/s，P=0.02][5]。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，無冠心病癥狀的T2DM患者冠狀動脈斑塊更為常見，且基線PWV與隨訪時的斑塊體積明顯相關(guān)。

3.5 PWV與T2DM患者合并高血壓的相關(guān)性 研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者較正常血壓者的動脈硬化程度更重、PWV更高，PWV與高血壓疾病明顯相關(guān)[51]。動脈硬化是原發(fā)性高血壓患者全因死亡發(fā)生率及心血管病死率的獨立預(yù)測因子[52]。在T2DM人群中，合并高血壓患者的baPWV較單純T2DM及單純高血壓患者更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[53]。一項關(guān)于血壓與動脈硬化的Meta分析結(jié)果顯示，收縮壓每升高20 mmHg，則PWV每10年增加1.14 m/s[54]。Karalliedde等[55]研究發(fā)現(xiàn)，使用纈沙坦、氨氯地平等降壓藥可降低PWV，這為下一步研究降壓藥對動脈硬化的作用機制提供了依據(jù)。PWV的改變是由血管彈性、血管壁厚度、血管半徑、血液密度等因素決定的，反映了血管的結(jié)構(gòu)和功能的變化[56]，但現(xiàn)有的研究尚不清楚動脈硬化與高血壓的因果關(guān)系。

綜上所述，PWV無論對T2DM微血管并發(fā)癥還是大血管并發(fā)癥均有良好的預(yù)測價值。在臨床中，患者常同時患有微血管及大血管疾病。研究發(fā)現(xiàn)，患者存在微血管疾病的數(shù)量越多，未來出現(xiàn)心血管疾病的風(fēng)險比越高，提示微血管疾病的發(fā)生是心血管風(fēng)險的預(yù)測因素[57]。這對于早期僅出現(xiàn)微血管疾病(如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病)，尚未發(fā)生大血管疾病的患者具有預(yù)警作用，而檢測動脈硬化程度為臨床判斷T2DM患者的血管風(fēng)險提供了一種新的方法。

4 總結(jié)與展望

PWV與T2DM合并微血管疾病、大血管疾病均存在明顯相關(guān)性。PWV為脈搏波傳導(dǎo)距離與傳導(dǎo)時間的比值，反映的是全身血管結(jié)構(gòu)和功能的變化，不能評估局部血管硬化情況。T2DM發(fā)生血管并發(fā)癥的風(fēng)險與高血糖、高血壓、動脈粥樣硬化等危險因素有關(guān)。因此，臨床可開展大樣本的隨機對照試驗以排除此類混雜因素的干擾。此外，下一步研究可觀察T2DM患者PWV降低能否降低心血管事件的潛在風(fēng)險。PWV為非侵入性檢查，對T2DM患者的血管并發(fā)癥具有良好的預(yù)測價值，未來在臨床上的應(yīng)用必將越來越廣泛。