李煒禎，王倩，董哲毅，張偉光，陳香美*

1廣東藥科大學臨床醫(yī)學院，廣州 510006；2解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心腎臟病醫(yī)學部/解放軍腎臟病研究所/腎臟疾病國家重點實驗室/國家慢性腎病臨床醫(yī)學研究中心/腎臟疾病研究北京市重點實驗室，北京 100853

隨著我國人口老齡化的加劇及生活方式的改變，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)病率逐年上升[1]。國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的數(shù)據顯示，2019年全球糖尿病患病率約為9.3%(4.63億)，預計到2030年及2045年將分別增至10.2%(5.78億)、10.9%(7.00億)，其導致的血管并發(fā)癥也隨之增多[2]。多項研究表明，脈搏波速度(pulse wave velocity，PWV)對T2DM血管并發(fā)癥具有較好的預測價值[3-5]。本文就PWV與T2DM微血管及大血管并發(fā)癥的相關性研究進行綜述，旨在為早期預判和管理具有血管病變風險的T2DM患者提供參考。

1 PWV的基本原理及臨床應用

PWV是一種操作簡單、非侵入性、可重復進行的測量動脈硬度的新方法[6]。目前評價動脈硬度的指標較多，常用指標包括頸動脈增強指數(shù)、頸-股動脈PWV(cf PWV)[7]、臂踝PWV(baPWV)、股骨踝關節(jié)P W V(f a P W V)[8]、心臟-頸動脈PWV(hcPWV)、心臟-股動脈PWV(hf PWV)、袖帶動態(tài)PWV(ambulatory brachial cuff-based oscillometric PWV，oPWV)[9]、心踝血管指數(shù)(CAVI)[10]、踝肱指數(shù)(ankle-brachial index，ABI)[11]、趾肱指數(shù)(toe brachial index，TBI)[12]等。而cf PWV被公認為測量動脈硬度的金標準[6]。有研究顯示，cf PWV與baPWV均為中心動脈硬度的指標，兩者呈明顯正相關(r=0.73)，且baPWV值平均較cf PWV高約20%[13]。但測量cf PWV需暴露腹股溝隱私部位，而測量baPWV只需暴露肱動脈和踝動脈，且研究表明baPWV的測量值與cfPWV有較好的一致性，因此，baPWV在臨床上的應用更為廣泛[7,14-16]。baPWV的測量方法為：baPWV=[踝-主動脈瓣距離(La)－肱-主動脈瓣距離(Lb)]/踝-肱動脈的壓力波波足時間差(ΔT)[17]。文獻報道可用胸骨上切跡代替主動脈瓣的測量位點[14]。cfPWV的檢測方法也類似[6]。一項針對7656例高血壓患者的研究結果顯示，baPWV預測心血管疾病的最佳閾值為18.3 m/s[18]。而無論是哪種檢測方法，PWV的數(shù)值越大，表明動脈硬化程度越重，患心血管疾病的風險越高。ABI、TBI常用于可疑外周動脈疾病(peripheral arterial disease，PAD)患者的診斷[19-20]。ABI計算方法為：ABI=踝部動脈收縮壓/肱動脈收縮壓[21]；TBI的計算方法為：TBI=趾部動脈收縮壓/肱動脈收縮壓[12]。歐洲心臟病學會(ESC)最新指南推薦：ABI 1.00～1.40為正常范圍，≤0.90可診斷為下肢動脈疾病(LEAD)，>1.40診斷為動脈硬化(中膜動脈鈣化)[22]。

2 PWV與T2DM微血管并發(fā)癥的相關性研究

2.1 PWV與糖尿病腎病的相關性

2.1.1 PWV對T2DM進展為糖尿病腎病風險的預測 一項包含43個隊列、上百萬人的大規(guī)模薈萃分析結果顯示，蛋白尿在正常范圍內的T2DM患者，排除腎臟濾過功能的影響后，白蛋白/肌酐比值(albumin-to-creatinine ratio，ACR)在10～29 mg/g的患者較ACR<10 mg/g的患者PWV高，其全因死亡及心血管死亡風險高1.35～1.42倍[23]。此外，一項納入614例蛋白尿正常(ACR<30 mg/g)的T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn)，隨著ACR的增高，PWV明顯加快；將ACR水平按照四分位分為四組，與ACR水平最低的第1組相比，第2、3、4組主動脈硬化比例分別增加11.0%、10.4%及13.6%，且第4組患者的主動脈硬化發(fā)生率較第1組高4.34倍，提示主動脈硬化程度與正常尿蛋白范圍內較高值的相關性可能是糖尿病進展為終末期腎病的致病因素，即使糖尿病患者的ACR<30 mg/g，仍需加強心血管風險的監(jiān)測[24]。另一項關于T2DM微量蛋白尿與PWV關系的研究發(fā)現(xiàn)，有微量白蛋白尿組的PWV明顯高于無微量白蛋白尿組[25]。這些研究均表明，即使T2DM并未發(fā)展成糖尿病腎病，蛋白尿在正常范圍內，PWV仍可預測糖尿病發(fā)展為糖尿病腎病的風險。

2.1.2 PWV與蛋白尿的相關性 一項納入461例日本T2DM患者的研究顯示，cf PWV較低的患者其基線ACR及未來出現(xiàn)蛋白尿的概率更低(P=0.002)，且隨訪5.9年后發(fā)現(xiàn)其與cfPWV較高的患者比較更容易出現(xiàn)蛋白尿轉陰；PWV與蛋白尿的發(fā)生及轉陰均明顯相關[風險比(HR)=1.23，P<0.001；HR=0.72，P=0.004]，提示PWV為T2DM患者發(fā)生蛋白尿的潛在預測因子[3]。一項中位隨訪3.1年、納入1012例亞洲多民族T2DM患者的研究結果表明，蛋白尿進展組的基線PWV較非進展組高，基線PWV增高與蛋白尿進展相關(OR=1.457)，提示PWV為蛋白尿進展的獨立預測因子[26]。另一項來自臺灣地區(qū)的納入2180例患者的橫斷面研究將患者按baPWV四分位間距分為四組，與baPWV最低組相比，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組的OR值分別為1.12、2.04、2.45，提示baPWV越高，發(fā)生蛋白尿的風險越高(P<0.001)。糖尿病患者蛋白尿與動脈硬化的相關性較無糖尿病患者更強[27]。

2.1.3 PWV與腎小球濾過率(eGFR)的相關性 有研究報道，不少糖尿病腎病患者的蛋白尿正常，但卻出現(xiàn)eGFR下降，采用eGFR來評估疾病進展程度可避免這種情況的發(fā)生[28]。一項納入577例伴有早期慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的T2DM患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，baPWV為eGFR值快速下降的獨立危險因素；基線baPWV值越高，eGFR下降越快，隨訪1年后，其ACR進展也相對較快[29]。一項納入461例T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn)，與PWV低值組比較，PWV高值組eGFR水平更低，中位隨訪5.9年發(fā)現(xiàn)，PWV與eGFR年變化明顯相關(標準化估計值為 0.095，P＝0.031)，主動脈硬化與T2DM患者eGFR下降速率有關[3]。另一項納入13 586例中老年患者的隊列研究結果顯示，在基線無心血管疾病的患者中，PWV每增高1 m/s，eGFR下降的概率增加10%(OR=1.10，95%CI 1.04～1.16)[30]。這些研究結果均提示，baPWV與腎小球濾過率相關，可預測腎臟功能的變化情況，有助于識別腎功能短期下降的高?；颊?，改善臨床預后。

2.2 PWV與周圍神經病變的相關性 一項納入477例T2DM患者、中位隨訪6.2年的前瞻性研究結果顯示，與無糖尿病周圍神經病變的患者比較，有糖尿病周圍神經病變的患者主動脈硬度更高，出現(xiàn)蛋白尿、其他糖尿病微血管并發(fā)癥的概率更高；基線主動脈硬化增加(PWV>10 m/s)時，周圍神經病變發(fā)生/進展的概率增高1倍；而cf PWV每增加1 m/s，周圍神經病變發(fā)生/進展的概率增高11%[4]。另一項納入381例T2DM患者的橫斷面研究也驗證了這一結論[31]。

2.3 PWV與糖尿病視網膜病變的相關性 一項納入846例T2DM視網膜病變患者的研究發(fā)現(xiàn)，PWV與糖尿病視網膜病變相關，且其升高與糖尿病視網膜病變的嚴重程度呈正相關[32]。有研究表明，下肢外周動脈疾病(peripheral arterial disease，PAD)與增生性糖尿病視網膜病變有關[33]。另一項研究將雙側肢體ABI<0.9或≥1.3定義為PAD，與0.9≤ABI<1.3比較，ABI<0.9或≥1.3與糖尿病視網膜病變的發(fā)生獨立相關(HR=2.186)[21]。

3 PWV與T2DM合并大血管病變的相關性研究

3.1 PWV與T2DM合并心血管疾病的相關性 心血管疾病是糖尿病患者最常見的死因[34]。一項長達7年、包含5萬人的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的心血管死亡風險是非糖尿病患者的2.13倍[35]。另一項大型薈萃分析也證實，糖尿病患者的死亡風險是非糖尿病患者的1.2～1.9倍，且有心血管疾病者死亡發(fā)生率更高[23]。一項納入618例T2DM患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與無心血管疾病的T2DM患者比較，有心血管疾病的T2DM患者主動脈PWV更高，主動脈PWV與10年心血管疾病風險呈明顯正相關，主動脈PWV值每增加1個標準差，發(fā)生心血管事件的相對風險增加1.47倍，且大動脈硬化是糖尿病及心血管疾病的共同病理改變[36]。一項研究納入627例無心血管事件的T2DM患者隨訪8年發(fā)現(xiàn)，PWV每增加1 m/s，患者發(fā)生心血管事件的HR為1.142(95%CI 1.003～1.30，P＝0.044)[37]。上述研究結果表明，T2DM合并心血管疾病的患者較單純T2DM患者PWV更高，發(fā)生心血管疾病及死亡的風險更高。已有研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病早期階段，血管可存在硬化的表現(xiàn)[38]。通過PWV早期評估血管硬化程度，可對存在心血管疾病風險的患者進行早期預警，并指導臨床早期實施干預。多項研究表明，PWV是早期心血管疾病風險的獨立危險因素，對心血管事件的預測價值遠超過24 h平均動脈壓等傳統(tǒng)指標[39-40]。Meta分析也顯示，與傳統(tǒng)的Framingham危險評分相比，PWV可提高預測心血管疾病發(fā)生風險的有效性[41]。

3.2 ABI、TBI與T2DM患者合并心血管疾病的相關性 一項納入1910例T2DM患者的前瞻性隊列研究經過7.5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，ABI在正常范圍內的變化與心血管事件風險(HR=1.13，95%CI 1.01～1.27)及全因死亡發(fā)生率(HR=1.17，95%CI 1.04～1.31)相關[42]。另一項納入741例T2DM患者的隊列研究將TBI由低到高分為三組，發(fā)現(xiàn)TBI(第1組vs. 第3組)與不良心血管事件(HR=2.67，95%CI 1.60～4.50，P<0.001)及全因死亡發(fā)生率(HR=1.98，95%CI 1.16～3.83，P=0.01)明顯相關[12]。這些研究提示動脈硬化檢測可為預測糖尿病患者發(fā)生心血管疾病提供證據。

3.3 PWV與T2DM患者合并腦卒中的相關性 已有研究顯示，PWV對腦卒中的發(fā)生、預后具有預測價值，急性卒中患者的PWV越高，則死亡風險越高[43]。腦卒中急性期測量的PWV可獨立預測恢復期的疾病狀況，急性期PWV越高，預后越差[44]。PWV在T2DM人群中對腦卒中同樣具有預測價值。有研究對T2DM患者行PWV、MRI檢查以評估其動脈硬化及腦梗死的發(fā)生情況，結果發(fā)現(xiàn)PWV與腔隙性腦梗死明顯相關(OR=2.0，P<0.05)[45]。糖尿病患者的卒中風險是血糖正常者的2～5倍[46]。一項納入117例T2DM患者的研究將患者分為糖尿病組、糖尿病合并缺血性卒中組，結果發(fā)現(xiàn)糖尿病合并缺血性卒中組的ABI更低，PWV更高[47]，提示ABI及PWV是T2DM患者缺血性卒中的危險因素。

3.4 PWV與T2DM患者合并動脈粥樣硬化的相關性 一項納入T2DM、腦卒中、高血壓、冠心病人群的研究發(fā)現(xiàn)，T 2 D M 是大動脈粥樣硬化(PWV≥12 m/s)的危險因素(OR=2.854)[5]。此外，一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM人群中PWV與頸動脈斑塊評分明顯相關(r=0.37，P=0.001)[48]。在臨床研究中，頸動脈內膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)常作為頸動脈硬化結構改變的指標[49]。Taniwaki等[50]研究發(fā)現(xiàn)，與年齡匹配的對照組相比，T2DM患者IMT及PWV明顯增高，且IMT與PWV呈明顯正相關(r=0.482，P<0.0001)。另一項關于冠狀動脈斑塊的研究發(fā)現(xiàn)，無冠心病癥狀的T2DM組患者的P W V較健康對照組更高[(9.1±2.2) m/svs. (7.9±1.4) m/s，P<0.01]，隨訪5年后，兩組PWV比較差異仍有統(tǒng)計學意義[(9.3±2.3) m/svs. (8.4±1.8) m/s，P=0.02][5]。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，無冠心病癥狀的T2DM患者冠狀動脈斑塊更為常見，且基線PWV與隨訪時的斑塊體積明顯相關。

3.5 PWV與T2DM患者合并高血壓的相關性 研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者較正常血壓者的動脈硬化程度更重、PWV更高，PWV與高血壓疾病明顯相關[51]。動脈硬化是原發(fā)性高血壓患者全因死亡發(fā)生率及心血管病死率的獨立預測因子[52]。在T2DM人群中，合并高血壓患者的baPWV較單純T2DM及單純高血壓患者更高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[53]。一項關于血壓與動脈硬化的Meta分析結果顯示，收縮壓每升高20 mmHg，則PWV每10年增加1.14 m/s[54]。Karalliedde等[55]研究發(fā)現(xiàn)，使用纈沙坦、氨氯地平等降壓藥可降低PWV，這為下一步研究降壓藥對動脈硬化的作用機制提供了依據。PWV的改變是由血管彈性、血管壁厚度、血管半徑、血液密度等因素決定的，反映了血管的結構和功能的變化[56]，但現(xiàn)有的研究尚不清楚動脈硬化與高血壓的因果關系。

綜上所述，PWV無論對T2DM微血管并發(fā)癥還是大血管并發(fā)癥均有良好的預測價值。在臨床中，患者常同時患有微血管及大血管疾病。研究發(fā)現(xiàn)，患者存在微血管疾病的數(shù)量越多，未來出現(xiàn)心血管疾病的風險比越高，提示微血管疾病的發(fā)生是心血管風險的預測因素[57]。這對于早期僅出現(xiàn)微血管疾病(如糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病)，尚未發(fā)生大血管疾病的患者具有預警作用，而檢測動脈硬化程度為臨床判斷T2DM患者的血管風險提供了一種新的方法。

4 總結與展望

PWV與T2DM合并微血管疾病、大血管疾病均存在明顯相關性。PWV為脈搏波傳導距離與傳導時間的比值，反映的是全身血管結構和功能的變化，不能評估局部血管硬化情況。T2DM發(fā)生血管并發(fā)癥的風險與高血糖、高血壓、動脈粥樣硬化等危險因素有關。因此，臨床可開展大樣本的隨機對照試驗以排除此類混雜因素的干擾。此外，下一步研究可觀察T2DM患者PWV降低能否降低心血管事件的潛在風險。PWV為非侵入性檢查，對T2DM患者的血管并發(fā)癥具有良好的預測價值，未來在臨床上的應用必將越來越廣泛。