葉麗平 柴燕玲

呼吸系統(tǒng)常見病如慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、肺癌、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等均存在不同程度的炎癥反應(yīng)及缺氧，引起凝血改變并發(fā)生血栓栓塞、彌散性血管內(nèi)凝血(Disseminated Intravascular Coagulation,DIC)等并發(fā)癥，對患者的生存及預(yù)后產(chǎn)生重大影響。TEG現(xiàn)在已被廣泛用作評估凝血狀態(tài)的手段，可以判斷患者全血低凝狀態(tài)和高凝狀態(tài)，并作為患者死亡率的早期預(yù)測指標(biāo)[1]。應(yīng)用TEG和常規(guī)凝血試驗評估凝血功能異?；颊叩哪獱顟B(tài)，TEG的某些參數(shù)與常規(guī)凝血試驗之間存在顯著的相關(guān)性，一致性和敏感性較差，兩種方法不能相互替代[2]。表明除外常規(guī)凝血試驗外，部分患者有必要應(yīng)用TEG監(jiān)測凝血功能變化。幾項研究甚至試圖使用TEG預(yù)測患有已知獲得性高凝狀態(tài)的患者將來發(fā)生靜脈血栓栓塞(Venous Thromboembolism，VTE)的風(fēng)險[3]。呼吸系統(tǒng)疾病常伴有凝血變化及近年來血栓彈力圖相關(guān)研究增加，本文將闡述呼吸系統(tǒng)常見疾病凝血改變及與其相關(guān)的血栓彈力圖應(yīng)用研究現(xiàn)狀。

1.血栓彈力圖基本原理和相關(guān)參數(shù)

血栓彈力圖通過對凝血因子、血小板功能、纖維蛋白原功能及纖溶過程等進(jìn)行評估。其基本工作原理是裝有血液標(biāo)本的測試杯以一定角度和速度勻速轉(zhuǎn)動,當(dāng)測試杯中的血液開始凝固,測試杯中的金屬探針因受到切應(yīng)力作用而左右旋動,金屬探針切割磁感線產(chǎn)生相應(yīng)電流,再經(jīng)過專用軟件處理后呈現(xiàn)出曲線圖,并獲得相應(yīng)參數(shù)。常用參數(shù)凝固時間(K)主要受纖維蛋白原影響，反映血塊形成時間和速率，凝血反應(yīng)時間(R)反映凝血因子活性，凝固角(ɑ角)反映纖維蛋白原的功能，最大血凝塊強(qiáng)度(MA)與血小板(占80%)和纖維蛋白原相關(guān)，血塊溶解的時間(CLT)表示纖溶速度。R和K下降提示血液高凝，易發(fā)生血栓，ɑ角和MA減小提示血小板或(和)纖維蛋白原功能低下，有出血風(fēng)險，反之有血栓風(fēng)險。Ly30表示在MA值確定后30分鐘內(nèi)血凝塊幅度減少速率，LY30>7.5%時，若CI≤1.0提示原發(fā)纖溶亢進(jìn)；若CI≥3.0繼發(fā)纖溶亢進(jìn)。CI即綜合凝血指數(shù)，反應(yīng)樣本在各種條件下的凝血綜合狀態(tài)，其正常值為-3+3表示高凝。

2.呼吸系統(tǒng)疾病凝血變化及TEG在呼吸系統(tǒng)常見疾病中的應(yīng)用

2.1 慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Diseases,COPD) COPD以持續(xù)氣流受限為特征，其發(fā)病機(jī)制與氣道、肺實質(zhì)及肺血管的慢性炎癥、自主神經(jīng)功能失調(diào)及氧化應(yīng)激有關(guān)。因血管內(nèi)皮功能紊亂、缺氧等多種復(fù)雜因素參與，炎癥因子進(jìn)入血液循環(huán)，凝血激活，易發(fā)生凝血功能異常，凝血狀態(tài)改變。有證據(jù)表明[4]COPD相關(guān)的全身性炎癥增加，尤其是在急性加重期間形成促凝狀態(tài)及血栓前狀態(tài)，增加了COPD患VTE的風(fēng)險，與非COPD患者相比COPD患者肺栓塞發(fā)生率增加，對COPD患者患VTE風(fēng)險進(jìn)行評估及盡早診斷有利于減少COPD患者死亡率、醫(yī)療費用等。已有部分研究應(yīng)用TEG來評估COPD的凝血狀態(tài)。一項對慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者凝血異常的早期判斷[5]，TEG優(yōu)于常規(guī)凝血指標(biāo)，TEG可區(qū)分AECOPD患者凝血正常、低凝或高凝，對AECOPD患者凝血狀態(tài)進(jìn)行定性分類,對不同凝血狀態(tài)的患者擬定相應(yīng)治療方案。部分COPD患者可出現(xiàn)低凝狀態(tài)和高纖溶狀態(tài)，如發(fā)生DIC[6]時，最初纖溶系統(tǒng)的活化增加，最后凝血因子消耗和血小板減少，表現(xiàn)為低凝狀態(tài)。此外，酸中毒也可表現(xiàn)出低凝，與輕度酸中毒(pH7.15)相比，重度酸中毒(pH6.95)的TEG顯示R、K增大，ɑ角、MA和CI減小,表現(xiàn)為低凝，并且重度酸中毒時R增大與死亡率顯著相關(guān)，對患者預(yù)后有預(yù)測作用[7]。COPD患者凝血狀態(tài)常發(fā)生改變，高凝增加VTE風(fēng)險，部分患者有必要采取抗凝治療，預(yù)防血栓栓塞事件。然而，因部分患者存在低凝狀態(tài)及抗凝藥物本身會增加出血風(fēng)險，目前關(guān)于抗凝時間、抗凝人群及抗凝藥物劑量調(diào)整尚沒有完善的指導(dǎo)建議。TEG在凝血監(jiān)測方面的作用有可能為解決這些問題提供幫助。

2.2 肺栓塞(pulmonary embolism,PE) 許多研究已經(jīng)確定了PE相關(guān)的危險因素，包括年齡、惡性腫瘤、先天性或獲得性血栓形成、激素替代和口服避孕藥、既往PE和肥胖等[8]。目前有不少研究將TEG應(yīng)用于PE。一項研究用TEG監(jiān)測PE患者凝血變化，急性PE患者已證明血小板過度活化，活化的血小板與肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，最終導(dǎo)致肺栓塞時肺血管阻力增加，這些患者的TEG顯示MA增大[9]。另外，TEG還可評估不同程度PE患者的凝血活性，高危和中危PE的TEG分析中發(fā)現(xiàn)高危PE患者的血液更高凝，二者的Ly30有顯著差異，高危PE患者的止血系統(tǒng)活性增加[10]。臨床中常應(yīng)用D-二聚體預(yù)測血栓風(fēng)險，其檢測的靈敏度高，而特異性中等，通常使用D-二聚體排除發(fā)生VTE可能性低的患者[11]。因此，有相關(guān)研究應(yīng)用TEG預(yù)測PE的風(fēng)險，一項研究表明TEG的MA值可以識別出VTE風(fēng)險增加的患者，MA≥65mm和MA≥72mm的風(fēng)險分別增加3.6倍和6.7倍[12]。在PE治療方面，TEG可用于PE溶栓治療及抗凝治療[13]中預(yù)測藥物出血風(fēng)險及調(diào)整劑量。臨床試驗表明，使用纖溶酶治療急性肺栓塞患者可能增加出血風(fēng)險，一項預(yù)測使用標(biāo)準(zhǔn)劑量溶栓劑發(fā)生出血或不良反應(yīng)風(fēng)險的研究，PE患者TEG表現(xiàn)為CLT增大，而CLT值小的PE患者接受替奈普酶治療后出血風(fēng)險增加，針對不同PE患者用標(biāo)準(zhǔn)劑量的溶栓藥物可能導(dǎo)致出血等并發(fā)癥，TEG可能用于調(diào)整溶栓劑劑量[14]?？梢?，TEG在PE患者凝血監(jiān)測及臨床診治中存在應(yīng)用價值。

2.3 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS) OSAHS特征是睡眠期間發(fā)生上呼吸道部分或完全塌陷和閉塞，伴倦怠、白天嗜睡、間歇性低氧血癥、打鼾及睡眠障礙等癥狀。大多數(shù)機(jī)制與OSAHS的發(fā)病機(jī)理有關(guān)，包括低氧、交感神經(jīng)興奮、氧化應(yīng)激、胸腔內(nèi)負(fù)壓、炎癥、內(nèi)皮功能障礙、凝血激活等[15]。OSAHS患者凝血異常，可增加PE風(fēng)險，研究報道中度或重度OSAHS患者睡眠期間PE的癥狀發(fā)作頻率明顯增高，并且與睡眠有關(guān)的PE可能隨著OSAHS的嚴(yán)重性而增加[16]。中度及重度OSAHS的肺動脈栓塞患者，肺栓塞嚴(yán)重程度更高，而且預(yù)后指標(biāo)與睡眠參數(shù)獨立相關(guān)[17]。當(dāng)OSAHS合并其他呼吸系統(tǒng)疾病時，PE風(fēng)險可增加，一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)OSAHS伴COPD患者與單獨OSAHS患者相比，PE的風(fēng)險明顯較高，在調(diào)整年齡、性別、BMI和查爾森合并癥指數(shù)后，PE的風(fēng)險仍然顯著[18]。一些治療方案有助于幫助OSAHS減少因凝血改變而導(dǎo)致的血栓栓塞事件。有研究表明[19]，OSAHS患者比非OSAHS患者需要更大劑量的抗凝劑，兩者在出血等不良事件上的發(fā)生率沒有顯著差異。OSAHS患者多表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，這類患者需要評估是否需要抗凝治療。一項研究[20]應(yīng)用TEG評估OSAHS患者凝血狀況，12名研究對象中有10名患者的R值減小，MA增加，同時CPAP治療可減小MA，延長R值，還可顯著降低呼吸暫停低通氣指數(shù)。這表明OSAHS多表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，TEG可檢測出OSAHS患者的高凝性，而CPAP可逆轉(zhuǎn)其高凝性，TEG可反映凝血變化過程，CPAP降低OSAHS的心血管風(fēng)險。并且，CPAP治療的OSAHS患者或CPAP依從性差的OSAHS患者與非OSAHS受試者或有足夠CPAP治療的OSAHS患者相比，PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險更高，CPAP的依從性可影響PE復(fù)發(fā)[21]。基于OSAHS患者的高凝狀態(tài),分析CPAP治療和抗凝治療對OSAHS患者血栓栓塞事件的發(fā)生率、復(fù)發(fā)和死亡率的影響具有一定意義。TEG可能幫助評估OSAHS的嚴(yán)重程度及其對CPAP治療的反應(yīng)，是否應(yīng)該為那些對CPAP耐受性低的患者考慮抗凝治療或調(diào)整經(jīng)CPAP治療OSAHS患者抗凝藥劑量，以及抗凝治療對OSAHS患者減少心腦血管疾病發(fā)生的受益風(fēng)險比值得深入研究，這可能影響OSAHS生存期及預(yù)后。

2.4 肺癌 目前已有研究報道發(fā)生PE的肺癌患者生存期減低[22]。了解肺癌發(fā)生PE的潛在機(jī)制可能有助于臨床制定針對性的策略以預(yù)防血栓栓塞事件，減小肺癌患者的死亡率。癌癥本身的發(fā)展與凝血的激活有關(guān)，惡性腫瘤可引起凝血改變，涉及腫瘤誘導(dǎo)的血小板活化及內(nèi)源性纖維蛋白溶解抑制劑的上調(diào)，惡性細(xì)胞可產(chǎn)生多種可溶性介質(zhì)(如二磷酸腺苷、白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子、血管內(nèi)皮生長因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、血栓素A2)與黏附分子(即血管細(xì)胞黏附分子、細(xì)胞間黏附分子)具有誘導(dǎo)促凝狀態(tài)的能力[23]，因此癌癥患者血液多表現(xiàn)為高凝性。一項研究顯示肺癌患者多為血液高凝狀態(tài)，這些患者手術(shù)治療后高凝狀態(tài)發(fā)生了逆轉(zhuǎn)，高凝性與纖維蛋白和血小板功能有關(guān)[24]。肺癌的高凝性使肺癌的發(fā)生與VTE風(fēng)險升高相關(guān)，有研究表明高風(fēng)險的肺癌患者適合出院后預(yù)防性抗凝治療[25]。美國臨床腫瘤學(xué)會臨床實踐指南建議，對于部分活動性癌癥高危患者應(yīng)考慮預(yù)防血栓形成[26]。盡管肺癌患者易形成高凝，但并非都表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，篩查出高凝狀態(tài)的患者尤為重要。有研究[27]應(yīng)用TEG監(jiān)測肺癌患者低分子肝素預(yù)防抗凝后的凝血狀態(tài)，R值引起相應(yīng)變化。鑒于肺癌的高凝狀態(tài)及在預(yù)防性抗凝可減少血栓栓塞發(fā)生，需要監(jiān)測肺癌患者的凝血變化，TEG用于評估肺癌患者的凝血狀態(tài)及在預(yù)防性抗凝治療中觀察其不良事件，可能有助于調(diào)整抗凝藥劑量，這為肺癌凝血異?；颊咧委熖峁椭?/p>

2.5 肺部感染 已知病原體能夠通過模式識別受體，通過補(bǔ)體受體甚至通過與諸如此類的分子直接相互作用來刺激免疫系統(tǒng)，病原體導(dǎo)致炎癥發(fā)生和凝血變化，凝固酶陽性細(xì)菌的毒素能夠直接引發(fā)凝血酶活化和纖維蛋白生成[28]。TEG除了可以監(jiān)測肺部感染患者凝血狀態(tài)變化外,還能為感染患者是否并發(fā)膿毒癥、DIC、ARDS等情況提供一定的依據(jù)。肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌引起的特異性感染，可誘發(fā)全身性高凝狀態(tài)，其導(dǎo)致血栓形成的三個主要因素包括局部病變侵襲、靜脈壓迫和高凝性[29]。肺結(jié)核與全身性促凝狀態(tài)有關(guān)[30]，表現(xiàn)為凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物，D-二聚體和纖維蛋白原的血漿水平升高致凝血激活增強(qiáng)以及游離蛋白S降低等抗凝機(jī)制受損。結(jié)核桿菌可以介導(dǎo)直接內(nèi)皮損傷，結(jié)核分枝桿菌的細(xì)胞壁海藻糖6,6’-二霉菌酸酯(TDM)用于模擬結(jié)核分枝桿菌誘導(dǎo)的炎癥和肉芽腫形成[31]，使肺結(jié)核患者出現(xiàn)高凝病，模擬結(jié)核分枝桿菌感染個體的肺血栓形成和組織重塑，TEG示R減少，MA增加，反應(yīng)高凝，結(jié)核分枝桿菌中的TDM可激活先天性炎癥，還可能刺激疾病進(jìn)展過程中的慢性炎癥。一項研究顯示[32]48位接受血栓栓塞治療的肺結(jié)核患者中，有36人應(yīng)用華法林，5名患者住院期間發(fā)生出血，表明肺結(jié)核患者血栓形成增加，需要特別注意有無VTE及抗凝期間出血事件。因此，在診斷結(jié)核病及抗結(jié)核治療時應(yīng)注意觀察凝血變化，預(yù)測可能發(fā)生VTE的風(fēng)險。TEG可用于評估肺部感染的凝血狀態(tài)及預(yù)防血栓栓塞事件，降低死亡率。

3.結(jié)語和展望

綜上所述，呼吸系統(tǒng)常見疾病凝血狀態(tài)發(fā)生改變，多表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，嚴(yán)重感染、酸中毒等情況下可出現(xiàn)低凝狀態(tài)。同一種疾病由于疾病狀態(tài)不同，凝血可發(fā)生動態(tài)改變。TEG在這些呼吸系統(tǒng)疾病中存在應(yīng)用價值，包括監(jiān)測凝血狀態(tài)并個體化選擇性抗凝、尋找凝血變化原因、預(yù)測血栓栓塞風(fēng)險及出血事件的發(fā)生，調(diào)整抗凝藥物劑量等方面。根據(jù)TEG不同的參數(shù)分別表示凝血因子、血小板功能、纖維蛋白原功能及纖溶亢進(jìn)等變化，可能解釋凝血異常原因，個體化地糾正患者凝血異常。今后，會有更多相關(guān)研究以幫助臨床中指導(dǎo)凝血異?；颊叩脑\治。