蘇良偉 吳皓萌 鄭 歡 秦書敏 黃紹剛△

（1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州510006）

“血三臟”理論（包含心肝脾三臟）源于名中醫(yī)周福生教授創(chuàng)立的“三位一體”辨證模式中的一種，屬于“三臟一體”的“心肝脾”模式，稱其為“血三臟”理論［1］，黃紹剛教授團隊（以下稱我們）深入總結該理論，根據心肝脾三臟的生理及病理聯系，將“血三臟”理論運用于腸易激綜合征（IBS）的診治中，發(fā)現IBS的發(fā)生發(fā)展與心肝脾三臟密切聯系［2］。而現代醫(yī)學中腦腸軸和腸道菌群之間的相互聯系與影響，簡稱為腦-腸-菌軸［3-4］，在IBS病理生理學中可能發(fā)揮著重要作用，現我們通過查閱現有的文獻資料對二者的相關性進行探討。

1 “血三臟”理論與IBS

“血三臟”理論被認為是中醫(yī)臟象理論的一種補充，心肝脾三臟皆與血的生成、運行、功能相關?！端貑枴り庩枒蟠笳摗分兴浴案紊睿钌摹纳?，血生脾”，我們認為在五臟的關系之中，肝與心為母子之臟，心脾也存在母子關系，肝脾則為相克相侮關系，生理狀態(tài)下的生克關系是宏觀上保持三者穩(wěn)態(tài)的調控方式，而氣血在三臟之間的輸布與調節(jié)則是穩(wěn)態(tài)調控方式的內在表現，如《兩都醫(yī)案·北案》云“人一身所賴以生者惟血，而血生于心，藏于肝，統(tǒng)于脾”。

目前大多數醫(yī)家認為脾胃虛弱和（或）肝失疏泄是IBS發(fā)病的主要病機，肝郁脾虛是導致IBS發(fā)生的重要病機，而飲食不節(jié)和情志失調又是IBS重要病因［5］，飲食不節(jié)導致脾失健運，運化失常，氣機阻滯，濕從中生，濕而致泄，又或因情志因素，導致肝失疏泄，肝郁脾虛，肝脾失和。肝失疏泄與脾失健運都是IBS的核心病機，并且在流行病學方面也得到驗證，一項針對104名IBS患者的研究［6］發(fā)現肝郁脾虛證患者占比高達85.6%。另外，焦慮抑郁是IBS患者常伴有的癥狀，與健康人相比，IBS患者焦慮或抑郁的概率增加3倍［7］，而一項中醫(yī)證候與焦慮、抑郁關系的研究指出［8］，200名IBS患者中有57.5%伴有焦慮、抑郁，其中以肝郁脾虛證患者居多。焦慮抑郁屬于中醫(yī)學的情志因素，與肝失疏泄密切相關，但又不止于肝，還與心相關，情志因素還影響心，心神所傷，則氣血不利，故我們認為在情志疾病治療上應當注重心神的調養(yǎng)。同時大多數IBS患者除了典型的腸內表現，常伴隨焦慮、抑郁、恐懼等心理問題，而“血三臟”不僅抓住了IBS肝脾不和的病機，還注重心神的調節(jié)。心主神志，在情志之中起主宰作用，若心神失調則可出現憂慮思脾，大怒傷肝，反過來，心主神志又賴脾運化有常，氣血充足及肝疏泄有常，氣機得以條暢。故在診治IBS伴焦慮抑郁等心理問題的患者過程中，除了注意疏肝健脾外，常兼寧心安神之法以提高臨床療效，臨證中常用合歡皮、素馨花、酸棗仁、夜交藤等［9］。除了“血三臟”理論，許多現代學者也認為寧心安神治法在諸如IBS類與情志密切相關的消化疾病中占有重要地位，唐馨等［10］通過疏肝和胃寧心法治療膽汁反流性胃炎伴焦慮抑郁狀態(tài)，療效顯著。李寧［11］通過疏肝寧心實脾法治療腹瀉型IBS，能夠改善患者焦慮抑郁狀態(tài)，提高患者生活質量。

2 腦-腸-菌軸學說與IBS

近幾年關于IBS發(fā)病機制的研究多集中于腦腸軸與腸道菌群。腦腸軸在組成上是由中樞神經系統(tǒng)、自主神經系統(tǒng)、腸神經系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸及交感-腎上腺髓質軸共同構成的復雜網絡，在功能上可理解為神經-內分泌-免疫的復雜網絡。腦與腸的雙向互動在功能性胃腸病的發(fā)病當中尤為突出。正常情況下，大腦從胃腸道接受各式各樣的感覺輸入，但自身無法感知，通過和身體其他器官的感覺輸入進行整合，再將大腦的反饋感覺輸出傳回胃腸道的各個靶點，這樣的雙向調節(jié)確保了胃腸道的動態(tài)平衡，使整個機體處于一個較穩(wěn)定的狀態(tài)。但在功能性胃腸病如IBS患者中，他們對胃腸道的輸入感覺信息是可以感知的，以持續(xù)或反復發(fā)作的腹痛或不適感來體現［12］。一項薈萃分析［13］展示了通過功能磁共振成像（fMRI）觀察到IBS患者和健康人之間對控制直腸氣囊擴張的大腦反應存在差異，IBS患者在壓力與喚醒回路相關區(qū)域激活表現得更加一致，并且只有IBS患者表現出了內源性疼痛大腦區(qū)域的激活。另一項研究［14］采用基于體素形態(tài)測量學和皮質厚度分析方法發(fā)現IBS患者存在島葉和前扣帶回皮質的萎縮，下丘腦灰質密度的增加，且當年齡因素回歸后發(fā)現，IBS患者疼痛持續(xù)時間與前島葉的厚度呈正相關，疼痛程度與其背外側前額葉的厚度呈負相關。經過胃腸感覺的持續(xù)刺激，IBS患者大腦的結構可能改變，腦反應可能增強。另外腦腸在互動的過程中需要腦腸肽的參與，腦腸肽具有調節(jié)胃腸運動、分泌的功能，且種類繁多，5-羥色胺作為當前最熱門的一種，分布于胃腸，主要通過調節(jié)胃腸蠕動和分泌，對胃動力具有促進作用，對胃腸道感覺具有調節(jié)作用，故可影響胃腸動力及內臟敏感性［15-16］，故腦腸軸腦腸肽的調節(jié)紊亂也可能是IBS發(fā)生的機制之一。至于腸道菌群，近年來在IBS的發(fā)生發(fā)展中越來越受到關注，正常人腸道至少存在40個菌屬，包括400多個菌種，各菌種之間保持相對恒定的比例，以維持腸道的正常功能，比例的失調則會導致菌群失調，引起各種疾病的發(fā)生［17-18］。當健康人發(fā)生IBS時，腸道微環(huán)境則會發(fā)生有益菌群減少，從而引起腹痛，腹部不適等腸內表現［19］。一項薈萃分析［20］提示 IBS患者體內的乳桿菌、雙歧桿菌和普氏革蘭氏菌的定植下調，這個情況在IBS-D患者中更嚴重，并且IBS患者更容易發(fā)生小腸細菌過度生長［21］。

故腸道菌群與腦腸軸都是IBS發(fā)病機制的重要組成，但同時腸道菌群與腦腸軸之間存在多途徑的相互影響。腸道菌群可影響腸道的感覺神經，有研究報道［22］部分益生菌可以降低小鼠的結腸擴張而減輕疼痛；腸道的蠕動還可通過腸道微生物來調節(jié)，如雙歧桿菌可促進胃腸動力［23］。除此之外，腸道菌群還對中樞神經系統(tǒng)存在一定影響，有研究團隊發(fā)現［24-26］枸櫞酸桿菌通過觸發(fā)迷走神經通路活性，介導快速激活內臟感覺和焦慮的大腦區(qū)域，包括孤束核和外側旁核及和杏仁核等；并且腸道菌群可能通過關鍵信號分子mi?croRNAs促進了腦與腸之間的交流［27］。在大腦認知方面，機體的認知活動與腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）密切相關，BDNF參與了神經元的生長發(fā)育。有報道［28］稱無菌小鼠的BNDF會較正常組低?？傊c道菌群對腦腸軸的影響可能與神經通路、胃腸動力、內臟感覺相關。相應的腦腸軸也可多途徑調控腸道菌群，有研究發(fā)現［29］去甲腎上腺素一類的神經遞質可刺激大腸桿菌生長與黏膜吸附，進而引起菌群失調；以及在壓力條件下，腸道的膠質與肥大細胞被激活，進而產生大量干擾素-γ，使得腸上皮的屏障作用減弱，讓菌群進入腸道上皮而發(fā)揮免疫反應，可見腦腸軸亦可通過神經系統(tǒng)以及相關遞質的干預，對腸道菌群進行調控。

3 “血三臟”理論與腦-腸-菌軸

目前IBS的發(fā)病機制尚未完全明確，“血三臟”理論與腦-腸-菌軸在闡述IBS的發(fā)病機制時各有特色。一個是中醫(yī)傳統(tǒng)理論對IBS的宏觀認識，除了肝脾同調，目前越來越多醫(yī)家更重視心神調護，心肝脾多臟腑的調節(jié)更能體現中醫(yī)整體觀。另一個是現代科學對IBS的微觀剖析，是基于先進技術理念的成果，核心在于逐層發(fā)現IBS發(fā)病的核心內涵。二者雖從屬不同的醫(yī)療體系，但通過前文發(fā)現二者在病理生理上有一定的相關性。

3.1 生理方面 在生理方面，我們認為心肝脾三臟在生理功能上互相聯系，互相輔助，具體表現為心主血脈，脾統(tǒng)血，則常人脾氣健運，化源充盛，心血充盈；心血旺盛，則脾能運化。而心與肝表現為主血與藏血關系，心血濡養(yǎng)得當，則肝陰充足，肝陽不過亢；肝藏血豐盈，則肝疏泄有常，心脈氣血得利，同時二者共同調節(jié)情志活動。同樣，肝主疏泄，脾主運化，肝疏泄有常，則脾運化健旺；脾運化健旺，故氣血化生有源，肝血充足，濡養(yǎng)得當，故肝疏泄有常［30］。而腦-腸-菌軸的生理聯系主要表現在腦腸軸與自身、腦腸軸與腸道菌群，腦腸軸的正常運轉得益于大腦與腸道的正?；?，而互動的過程是通過神經-內分泌-免疫網絡來實現。腦-腸神經內分泌細胞受中樞神經、腸神經和自主神經系統(tǒng)調節(jié)，并通過分泌神經遞質或相關激素，來維持腦腸軸的正常運行［31］。另外腸道菌群對腦腸軸的重要影響主要體現在對大腦的發(fā)育和行為表現上［32］，其次是通過腸道菌群-腸道-腦軸對腸道的營養(yǎng)代謝進行調節(jié)［33］。而腦腸軸對腸道菌群的菌群遷移、種類又有一定的調節(jié)作用［34］。綜上可見，在中醫(yī)整體觀指導下，腸道菌群與腦腸軸的聯系存在與之對應的中醫(yī)“腦-腸學說”。從其他研究及理論也可得到證實，如經脈與解剖上的角度，針灸常從肝經、脾經、胃經、膀胱經、任督脈治療IBS，而這些經脈都從頭面聯系到腹部，頭面部接近腦部位，而腹部則是腸所在［35］。此外在解剖與功能方面，有學者對與病證相關的“心與小腸相表里”進行研究，通過解剖學上的心臟和小腸功能變化和相互影響，來探討不同中醫(yī)證候狀態(tài)下心與小腸功能變化的相互作用，發(fā)現二者在生理功能上有一定的相似性［36］。在充養(yǎng)聯系方面，《靈樞·五癃津液別》言“五谷之津液和合而為膏者，內滲入于骨空補益腦髓，而下流于陰股”，脾胃通過腐熟運化水谷精微，大腸化五谷之精而上注于腦，補養(yǎng)腦髓，而現代微生物區(qū)系和大腦通過免疫系統(tǒng)、色氨酸代謝、迷走神經和腸道神經系統(tǒng)等多種途徑相互聯系，涉及短鏈脂肪酸、支鏈氨基酸和肽聚糖等微生物代謝物，進而維持大腦的穩(wěn)態(tài)［37］。

3.2 病理方面 前期許多學者和研究認為腦腸軸理論與肝脾辨證論治具有相關性，肝脾失調的生物學基礎為腦腸軸互動異常［38］，尤其在神志相關類疾病中，當前國內的研究主要集中于疏肝健脾的中藥對腦腸肽的調節(jié)作用，另外也有許多實驗研究證實了肝脾論治法對腦腸交互通路有所影響［39］。除此之外，腸道菌群與肝脾辨證也有一定的聯系，有學者指出肝郁脾虛證與腸道菌群在現代醫(yī)學的神經、消化、內分泌、代謝系統(tǒng)中有相同的分子生物學變化，尤其在消化系統(tǒng)中，主要與腦腸軸、腦-腸-菌軸中的腦腸肽相關，肝郁脾虛證的消化系統(tǒng)疾病如慢性腹瀉、IBS、炎癥性腸病等常與腸道菌群失調相關［40］，可見肝脾論治與腦-腸-菌軸存在密切的聯系。再者，中醫(yī)認為心腦共主神明，心與腦以血脈相連，共同主宰情志活動，而腦主神，參與調控脾胃的運化，因此中醫(yī)的心腦脾相關理論某種程度上可概況腦腸軸學說的內容。另外有學者［41］指出“心與小腸相表里”與微生態(tài)有關聯，心、小腸應當考慮為現代醫(yī)學中的大腦、脊髓、腸道微生態(tài)的功能，許多情志障礙疾病如抑郁癥、自閉癥、阿爾茨海默病等都與腸道菌群相關，大量的數據表明腸道菌群可以調節(jié)大腦的功能［42］。因此中醫(yī)的心可理解為現代醫(yī)學大腦的功能，負責接受腸道的信號，當異常時引起諸如情志方面的變化。綜上我們可認為基于中醫(yī)的整體觀心肝脾三臟在病理上都與腦腸軸、腸道菌群有一定的相關性。

4 結語

雖然作者團隊提出“血三臟”理論與腦-腸-菌軸學說的理論探討，但回顧目前的文獻資料，從中醫(yī)心肝脾三臟探討IBS現代發(fā)病機制的相關研究偏少，多集中于治療方面［12，43-44］，雖療效可觀，但同樣面臨臨床樣本量較小，缺乏高質量的臨床研究等問題。而在基礎研究方面，我們在“血三臟”理論的指導下，發(fā)現疏肝健脾、寧心安神的中藥復方可以降低IBS-D大鼠的內臟高敏感，減少應激狀態(tài)下的排便反應［45］。楊江升等［46］通過運用安心神、疏肝氣、化脾濕的寧腸湯發(fā)現，該經驗方能夠抑制束縛應激大鼠亢進的小腸蠕動，并能調節(jié)生長抑素。但目前相關的基礎研究較少，未來應更多地著力于基礎方面的研究，以發(fā)現更多“血三臟”理論在現代醫(yī)學腦-腸-菌軸學說身上的“證據”，為中西醫(yī)交融創(chuàng)造更多的機會，讓中醫(yī)藥理論從現代醫(yī)學的角度得到更深入的認識。