苗瑞瑞 張文龍

在繼發(fā)性免疫缺陷患者數(shù)量不斷提升以及多藥耐藥菌株(MDR-TB)不斷在臨床上被發(fā)現(xiàn)的大背景之下，全世界范圍內(nèi)結(jié)核病的整體發(fā)病率呈現(xiàn)出明顯的回升趨勢[1～3]。為了讓抗結(jié)核藥物緩釋劑在植入部位持續(xù)緩釋，確保藥物能在患者體內(nèi)達到有效濃度，并解決常規(guī)用藥方式整體效率低且藥物毒性較高等問題，近年一種全新的局部給藥方式，即抗結(jié)核緩釋系統(tǒng)應(yīng)運而生，以可降解高分子生物材料為載體，將含藥物的生物材料載體注入體內(nèi)，可控制藥物在組織內(nèi)分布與在血液內(nèi)清除率，加快抗結(jié)核藥物到達局部結(jié)核病灶的速度，延長藥物在生物材料載體中的滯留時間，使組織內(nèi)滯留量增加，提高藥物的治療作用[4]。本文主要針對載抗結(jié)核藥物(CATD)相關(guān)的研究進行綜述，以供參考。

1.我國MDR-TB的流行現(xiàn)狀

由于全球人口增長及流動性增加、HIV傳播流行，結(jié)核病在全球范圍內(nèi)高發(fā)。尤其是MDR-TB的傳播流行，對WHO制定全球目標(biāo)在2050年前消滅結(jié)核病形成嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。2010年WHO全球結(jié)核數(shù)據(jù)統(tǒng)計:2008年全球新發(fā)多耐藥結(jié)核(MDR-TB)約44萬例，我國是27個廣泛MDR-TB高負(fù)擔(dān)國家之一，2009年新增MDR-TB(10萬)位列全球第一[5]。MDR-TB多由治療不當(dāng)引起，臨床預(yù)后較差。MDR-TB指結(jié)核分枝桿菌至少對異煙肼、利福平(RIF)、吡嗪酰胺(Pza)中兩種藥或更多抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病。因異煙肼、RIF是臨床最重要且常用的抗結(jié)核藥物，產(chǎn)生耐藥將對結(jié)核病治療及防控產(chǎn)生巨大影響[6]。WHO報道，2017年全世界范圍內(nèi)約有16.0684萬例結(jié)核病患者演變?yōu)镸DR-TB，全球MDR-TB病例達55.8萬例。2000年以后，又檢測到廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)病例，即指除對異煙肼、RIF、Pza耐藥外，還對氟喹諾酮類耐藥，以及對卷曲霉素、阿米卡星等注射劑耐藥[7]。MDR-TB尤其是XDR-TB難以治愈，患者病死率極高[8]。

2.載抗結(jié)核藥物(CATD)的概述系統(tǒng)定義

2.1 載抗結(jié)核藥物的定義 CATD是在不改變載體自身化學(xué)、物理性能的基礎(chǔ)上，將內(nèi)植入物載體材料與抗結(jié)核藥物聚合后使用，對比普通的藥物，抗結(jié)核桿菌的整體性能明顯更強。載抗結(jié)核藥物通過環(huán)視系統(tǒng)逐步釋放出抗結(jié)核性能，如此時正好發(fā)生結(jié)核桿菌感染或者結(jié)核桿菌侵入，CATD釋放出的抗結(jié)核藥物就能迅速達到病灶，殺滅結(jié)核桿菌，最終起到抗結(jié)核桿菌效果。

2.2 載抗結(jié)核藥緩釋劑的特性 因CATD緩釋劑需植入機體，緩釋材料或短期或長期接觸人體組織、血液、細(xì)胞時，相互作用會影響CATD緩釋劑的功能和性質(zhì)。因此，CATD緩釋劑一般要求具有高強度、低模量、良好的耐腐蝕、抗疲勞性能等屬性[9]，同時要求保持生物醫(yī)學(xué)上的人體無毒性、無致癌性、無致敏以及遺傳毒性、無刺激性，對人體組織、免疫功能等均無不良作用[10]。例如，修復(fù)骨結(jié)核空腔載體的強度、耐腐蝕、可塑性均有一定的要求，且要求良好的骨傳導(dǎo)性，單純載藥載體要求降解性能良好，具有極強的耐腐蝕、可吸收特性[11]。

2.3 載抗結(jié)核藥物系統(tǒng)的臨床應(yīng)用價值 臨床研究數(shù)據(jù)[12]表明，骨關(guān)節(jié)結(jié)核發(fā)病的部位相對廣泛，主要的臨床癥狀包括關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞以及骨質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞等。而藥物進入人體后能否產(chǎn)生治療效果，在很大程度上取決于藥物到達病灶的難度。由于骨關(guān)節(jié)的結(jié)核性病變導(dǎo)致局部形成壞死病灶，壞死病灶內(nèi)部的組織以及周邊的硬化骨組織的血供應(yīng)相對較少，因此在臨床上通過靜脈注射以及口服等方式很難在病灶中達到能夠起效的藥物濃度[13]?；诖?，針對骨關(guān)節(jié)結(jié)核的治療除了需要全身進行抗結(jié)核藥物口服以及清除患者體內(nèi)病灶、局部制動等相關(guān)的對癥治療措施意外，應(yīng)該針對患者的病灶部位進行局部注射，通過此種方式來保持病灶部位藥物具備足夠的濃度[14]。

3.緩釋植入系統(tǒng)中抗結(jié)核藥物選擇

在載抗結(jié)核藥物制備中，選用抗結(jié)核藥物的基本原則是殺菌作用強，化學(xué)穩(wěn)定和熱穩(wěn)定，不影響骨水泥物理性能，無過敏性，不易耐藥，釋藥持久，不良反應(yīng)小，且須兼顧對抗結(jié)核桿菌與感染細(xì)菌復(fù)發(fā)、二重感染。

3.1 臨床常用的一線抗結(jié)核藥物 臨床常用的一線抗結(jié)核藥物有乙胺丁醇、異煙肼、RIF、Pza、鏈霉素等，其具有良好的全身抗結(jié)核作用，仍是臨床首選藥物。楊彥君等[15]將RIF與PMMA骨水泥混合，具有良好生物相容性。RIF、Pza等藥物也具有良好的體外緩釋性能，但均未見相關(guān)體內(nèi)研究。

3.2 臨床常用的二線抗結(jié)核藥物 二線抗結(jié)核藥物有阿米卡星(AK)、卷曲霉素(Ca)、莫西沙星(MOX)、對氨基水楊酸鈉(PAS-Na)、利福噴汀(RFT)、環(huán)絲氨酸(cycloserine,)、丙硫異煙胺(1321Th)等。錢志松等[16]在白兔臀大肌和股骨髓腔植入乙胺丁醇-磷酸鈣復(fù)合體(E-CPC-C)，結(jié)果表明E-CPC-C能持久緩慢釋放出乙胺丁醇抗結(jié)核藥物成分。還有人在骨結(jié)核中采用載RFT微球磷酸鈣骨水泥治療，取得了滿意效果。目前尚無將AK、Ca、1321Th與PMMA骨水泥混合關(guān)節(jié)術(shù)后感染的相關(guān)實驗研究。但CATD緩釋系統(tǒng)能將藥物慢慢地在病灶局部釋放，且藥物代謝繞過了肝臟首過消除環(huán)節(jié)，且釋放出藥物一般不會進入到血液循環(huán)中，藥物不良反應(yīng)相對較小。因此，通過CATD釋放出來的藥物是原藥，并非經(jīng)人體吸收后的代謝產(chǎn)物，可提高局部藥物濃度。

4.載抗結(jié)核藥緩釋劑在臨床的應(yīng)用研究

4.1 載抗結(jié)核藥緩釋劑在臨床的應(yīng)用研究方向 目前關(guān)于抗結(jié)核緩釋制劑的研發(fā)不斷深入，隨著該藥物在臨床應(yīng)用逐漸廣泛，主要方式可歸納如下：①通過支架材料吸附、抗結(jié)核藥物包裹方式來制造凝膠或者支架材料，從而成為有抗結(jié)核效果的藥物緩釋系統(tǒng)。②借助膠囊技術(shù)、微球技術(shù)包裹抗結(jié)核藥物，以此為中心構(gòu)建有抗結(jié)核效果的藥物緩釋球類制劑。上述兩種方式有著明顯的優(yōu)點與劣勢。通過支架材料與抗結(jié)核藥物相結(jié)合的方式對于已經(jīng)出現(xiàn)骨缺損、骨破壞以及已經(jīng)形成了空腔的骨關(guān)節(jié)結(jié)核，支架能夠?qū)θ睋p位置暫時甚至永久填塞，不但有藥物治療效果且還能保障骨的傳導(dǎo)性、完整性[17]。

4.2 自體骨作為填塞支撐材料的研究 自體骨、異體骨以及骨水泥是當(dāng)前對骨缺損疾病治療的主要填塞支撐材料，其中自體骨來源存在限制且患者需承受較大痛苦，異體骨有排斥反應(yīng)的風(fēng)險，且兩種來源在塑型方面都有局限性。骨缺損在修補時應(yīng)用上述材料可能存在缺陷，在早期階段其骨支撐、傳導(dǎo)效果有所不足，在制作緩釋系統(tǒng)時如果采用上述兩種材料對于工藝有較高要求，患者需要承擔(dān)較高的治療成本。兩種材料的優(yōu)勢在于能夠讓骨缺損得到完整、徹底地修復(fù)[18]。

4.3 骨水泥作為填塞支撐材料的研究 骨水泥本身具備塑型、填塞空腔的作用，在應(yīng)用后一段時間也可發(fā)揮骨傳導(dǎo)效果，凝固時的放熱反應(yīng)還可對存在于局部的結(jié)核桿菌產(chǎn)生令人滿意的殺滅作用，以骨水泥為材料進行緩釋系統(tǒng)工藝的制作要求簡單，推廣難度及成本均較低[19]。骨水泥材料在臨床應(yīng)用的局限是其不能被降解與吸收，對于骨形成也缺乏誘導(dǎo)作用。筆者在對上述三種物質(zhì)特性進行分析后認(rèn)為自體骨與異體骨對于單處骨缺損、空腔較小以及非負(fù)重區(qū)域情況有良好應(yīng)用效果，而骨水泥對于多處骨缺損、空腔偏大以及處于負(fù)重區(qū)的患者有推廣價值。

4.4 其他填塞支撐材料的研究 科技的發(fā)展直接推動醫(yī)療進步，目前對骨質(zhì)缺損的替代材料也在不斷增加，較為典型的如輕基磷灰石陶瓷、磁性多孔磷酸三鈣、多孔微晶玻璃等。但相對于聚乳酸、聚羥基乙酸、明膠等材料其可降解吸收性依然較差，可塑性不足，從制作工藝及成本而言也需要進一步改進。近年來關(guān)于抗結(jié)核藥物緩釋支架系統(tǒng)的研究有多種。有相關(guān)研究[20]發(fā)現(xiàn)在圓柱體狀聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)的各種材料中，異煙肼具備較好的藥物釋放優(yōu)勢。載藥柱狀PLGA材料是通過聚合物發(fā)泡混合法、干燥混合法制備。聚合物發(fā)泡混合法制備所需要的載藥材料當(dāng)中，異煙肼是被包裹處理，放置于聚合物多孔狀當(dāng)中，通過聚合物晶體結(jié)構(gòu)達到擴散藥物的效果。在體外釋藥的數(shù)據(jù)比較中發(fā)現(xiàn)干燥混合法配置釋放速度更快[21]。

5.總結(jié)與展望

不同抗結(jié)核藥物緩釋制劑研究的方向包含多個方面，對于多種結(jié)核疾病都有良好的應(yīng)用前景。當(dāng)前全球?qū)菇Y(jié)核藥物緩釋制劑的研發(fā)、應(yīng)用和改進的重視程度不斷增加，但能夠大范圍應(yīng)用到臨床的制劑還需要繼續(xù)研發(fā)?？菇Y(jié)核藥物緩釋制劑還是有較大的改進空間，諸如緩釋制劑在藥物釋放時間的控制、藥物釋放速度的控制、如何選擇更好的載體材料等，在不斷突破后可在臨床得到更大的應(yīng)用前景[22，23]。