張 超，焦艷梅，甄 誠，王福生

1 新冠疫情防控、疫苗研發(fā)進展

石正麗介紹了SARS相關(guān)冠狀病毒（SARS related coronavirus,SARSr-CoV）遺傳進化和跨種感染的最新研究進展。自然界野生動物（如蝙蝠和穿山甲）攜帶的SARSr-CoV存在豐富的遺傳多樣性，基因組序列分析顯示這些病毒的基因組主要差異在囊膜蛋白S和附屬蛋白。根據(jù)SARSr-CoV與受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2,ACE2）結(jié)合域序列判斷，SARSr-CoV可以分為“無缺失”和“有缺失”兩簇。通過假病毒、蛋白相互作用和活病毒實驗證明“無缺失”SARSr-CoV可以利用人ACE2為受體入侵細胞，但利用效率有所不同，其中SARS-CoV-2的S蛋白利用人ACE2的效率最高。這些結(jié)果表明，野生動物攜帶的SARSr-CoV在進化過程中具備利用人ACE2的能力從而存在跨種感染風(fēng)險。長期監(jiān)測這些病毒在自然界的分布、變異，評估其跨種感染風(fēng)險，對預(yù)測預(yù)警可能發(fā)生的新發(fā)傳染病具有重要的指導(dǎo)意義。

隨著疫情的持續(xù)，人類須要共同面對的一個重大問題是：以什么樣的防疫策略迎接未來，怎樣同時保持并促進世界的交流和發(fā)展。中國面臨的挑戰(zhàn)尤為艱巨，因為我們的防疫目標(biāo)定的非常高。黃愛龍分享了對疫情下國門開放的思考，從新冠疫情現(xiàn)狀、疫苗接種率、病毒突變株、疫苗保護期限、對入境人員個體的檢查和檢測等方面介紹了中國所作的準(zhǔn)備及面臨的挑戰(zhàn)。黃愛龍認(rèn)為，我國國門開放前可有一段對其他國家的觀察期，同時也應(yīng)在諸多方面做好準(zhǔn)備，例如提高疫苗接種率，開發(fā)特效治療藥物等。

不斷出現(xiàn)的新冠病毒突變株引起了極大的關(guān)注。張文宏就新冠病毒變異的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略作了分享，就各種突變株持續(xù)出現(xiàn)的原因，在人群中的適應(yīng)過程，以及對疫苗的影響展開介紹。報告指出，對于突變株，須要阻斷其傳播和流行，繼續(xù)加強病毒株監(jiān)測，在接種疫苗的同時做好公共衛(wèi)生干預(yù)措施。雖然病毒會持續(xù)發(fā)生變異，但尚未明顯突破當(dāng)前的免疫策略，疫苗屏障仍是世界開放的關(guān)鍵。

朱鳳才介紹了新冠疫苗研發(fā)的新進展。截至2021年5月6日，世界范圍內(nèi)有8類共計184種候選疫苗，其中96個臨床試驗已經(jīng)獲批。經(jīng)過一年多的新冠疫苗研發(fā)與臨床研究，從最早根據(jù)經(jīng)驗設(shè)計疫苗，到對前期國內(nèi)外應(yīng)急使用的候選疫苗進行安全性、免疫原性評價，進一步對部分新冠疫苗效力結(jié)果進行科學(xué)解讀。通過對病原微生物結(jié)構(gòu)、免疫應(yīng)答、病毒變異等各方面的更深入了解，反過來看如何精準(zhǔn)設(shè)計更安全、有效的下一代新冠疫苗。朱鳳才指出，仍有一些問題值得關(guān)注，例如：安全性監(jiān)測、現(xiàn)有疫苗對于變異毒株的保護作用、在大規(guī)模疫苗接種環(huán)境下臨床研究設(shè)計的倫理問題，以及下一代新冠疫苗的設(shè)計等。

武桂珍就“新冠疫情應(yīng)對與生物安全”作了介紹。新冠肺炎是近百年來人類遭遇的影響范圍最廣的全球性大流行病，對全世界是一次嚴(yán)重危機和嚴(yán)峻考驗，人類生命安全和健康面臨重大威脅。同時，新冠疫情是新中國成立以來發(fā)生的傳播速度最快、感染范圍最廣、防控難度最大的一次重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件，對我國是一次危機，也是一次考驗。借鑒SARS防控工作經(jīng)驗和教訓(xùn)，新冠疫情發(fā)生后，疾病預(yù)防控制中心抓住亟需解決的病原鑒定的關(guān)鍵問題，在24小時內(nèi)獲得病毒全基因組序列，并迅速鎖定病原；2天后成功研制核酸檢測試劑，并應(yīng)用到抗疫一線；5天后成功分離活病毒（在全球尚屬首次）。這些全球首創(chuàng)成果為疫情防控、疫苗研發(fā)、藥物篩選提供了關(guān)鍵的科學(xué)依據(jù)。武桂珍團隊在抗疫中發(fā)揮了引領(lǐng)作用：①主持制訂《新型冠狀病毒實驗室生物安全指南》，首創(chuàng)“生物安全二級實驗室三級防護”新模式，應(yīng)用于我國新冠病毒各級各類實驗室。②在疫情早期，科學(xué)評估并化解病毒培養(yǎng)和疫苗研發(fā)生產(chǎn)的生物安全風(fēng)險，創(chuàng)造性地將實驗用P3實驗室臨時轉(zhuǎn)化為疫苗生產(chǎn)車間。③主持全球首個新冠病毒滅活疫苗臨床前、I/II期臨床試驗產(chǎn)品的研發(fā)，在全球率先完成新冠病毒滅活疫苗種子分離純化、毒種選育、三級種子庫建立和檢定，科學(xué)證明滅活疫苗的免疫原性和安全性。④聯(lián)合開展疫苗III期臨床試驗，率先獲批上市。⑤科學(xué)提出動物、人群、環(huán)境、分子、大數(shù)據(jù)等5條病毒溯源技術(shù)路徑。⑥前往武漢、綏芬河、哈爾濱、舒蘭、北京新發(fā)地等疫情暴發(fā)地開展溯源。⑦牽頭溯源團隊，揭示2300多條源于世界各地病例和環(huán)境的新冠病毒全基因組進化規(guī)律。⑧在全球首次從冷鏈物品外包裝分離出新冠病毒。⑨證實貓、雪貂等對新冠病毒易感。這些工作為中國-世界衛(wèi)生組織新冠病毒溯源研究聯(lián)合專家組提出的“動物起源”“冷鏈引入”等結(jié)論提供了依據(jù)，為外交上妥善應(yīng)對“實驗室泄露”等陰謀論提供有力反駁。

鄭昕介紹了新冠肺炎患者的長期抗體應(yīng)答特點。該團隊通過化學(xué)發(fā)光免疫分析法，對349例有癥狀的新冠肺炎患者在起病后針對SARS-CoV-2刺突蛋白（S蛋白）受體結(jié)合域或核衣殼蛋白（N蛋白）的IgM和IgG抗體以及中和活性進行了定量檢測。結(jié)果顯示，患者發(fā)病后2～3周高水平的IgM-S/N和IgG-S/N與病毒控制有關(guān)，IgG-S滴度與SARS-CoV-2的中和能力密切相關(guān)。大多數(shù)患者在發(fā)病后12周無法檢測到特異性IgM-S/N；IgG-S/N滴度在感染后約5～6周達到高峰后出現(xiàn)下降，但在6個月的觀察期內(nèi)依然穩(wěn)定在相對較高的水平。到26周時，患者血漿中針對SARSCoV-2的中和活性仍約為60%。這些數(shù)據(jù)表明，有癥狀的新冠肺炎患者恢復(fù)后體液免疫可以持續(xù)至少半年。鄭昕團隊對武漢協(xié)和醫(yī)院門診就診的29 074例患者血清IgG-N、IgG-S、IgM-N、IgM-S進行了檢測，結(jié)果顯示，1219例SARS-CoV-2抗體檢測陽性；比較了438例無癥狀新冠肺炎患者和552例有癥狀新冠肺炎患者的抗體應(yīng)答及中和活性能力，數(shù)據(jù)表明在無癥狀和有癥狀的新冠肺炎患者中，IgM-S和IgM-N應(yīng)答均迅速消失。無癥狀新冠肺炎患者的IgG-S和IgG-N滴度低于有癥狀患者。盡管在大多數(shù)無癥狀患者中檢測到中和活性，但其水平遠低于有癥狀的患者。

近20年來，新突發(fā)傳染病頻頻出現(xiàn)，自2003年SARS暴發(fā)流行起，跨洲際流行的傳染病幾乎每年均有發(fā)生，危害較大的有H1N1流感、H5N1和H7N9禽流感、MERS、寨卡病毒病、埃博拉病毒病、霍亂以及正在肆虐全球的新冠肺炎。毛青介紹了新突發(fā)傳染病應(yīng)急處置策略。人類在應(yīng)對每一次疫情的過程中，暴露出諸多問題的同時也總結(jié)了經(jīng)驗，逐漸完善了新突發(fā)傳染病應(yīng)急處置的機制、體系和方案。傳染病重在預(yù)防，而迅速控制傳染病暴發(fā)流行的基礎(chǔ)也在于日常良好的準(zhǔn)備?！皯?yīng)急處置”的核心是傳染病暴發(fā)流行開始時快速、準(zhǔn)確地將日常的儲備應(yīng)用于各項防控工作中，即所謂“有備無患”。醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)對新突發(fā)傳染病暴發(fā)流行時的應(yīng)急處置應(yīng)注意以下幾點：①首先，國家是傳染病防控的主體。傳染病防控僅依靠疾病預(yù)防控制中心和醫(yī)療機構(gòu)是不夠的，需要全社會各個部門的參與，并協(xié)調(diào)、有序、高效工作。因此，各級政府應(yīng)成立常態(tài)化的部門負(fù)責(zé)平時預(yù)防工作；暴發(fā)疫情后成立臨時組織協(xié)調(diào)機構(gòu)，如此次成立的“國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制”。②做好專業(yè)人員、技術(shù)、物資及硬件設(shè)施等的準(zhǔn)備。建議縣級醫(yī)院均應(yīng)設(shè)置傳染科，并適度配置負(fù)壓病房；中心城市公共衛(wèi)生救治中心（傳染病醫(yī)院）還應(yīng)成立傳染病防控應(yīng)急醫(yī)療隊，負(fù)責(zé)轄區(qū)內(nèi)的救援；所有二級醫(yī)療機構(gòu)設(shè)立符合要求的發(fā)熱門診；適度儲備PPE、快速診斷試劑等。③對醫(yī)療機構(gòu)人員進行傳染病防控規(guī)范化培訓(xùn)，提高全員對傳染病的認(rèn)知。④建立完善的新突發(fā)傳染病應(yīng)急處置預(yù)案。醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)依據(jù)具體情況制定符合自身實際的、操作性強的方案。⑤建立早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早隔離、就地治療的技術(shù)體系；建立不明原因聚集性病例（≥3例）的報告制度；建立常態(tài)化呼吸道病原體監(jiān)測、信息共享和通報制度。⑥疫情發(fā)生時，政府層面應(yīng)迅速做好社會動員；醫(yī)療機構(gòu)要成立專家組，準(zhǔn)確研判疫情，包括傳染源、傳播途徑、傳播速率、可能的病原體等。⑦做好“平戰(zhàn)轉(zhuǎn)換”和總結(jié)提升。總之，疫情暴發(fā)前應(yīng)做好常態(tài)化預(yù)防工作，加強監(jiān)測以做到“三早一就”，流行期間針對性做好協(xié)作應(yīng)對，疫情控制后總結(jié)經(jīng)驗，完善防控體系和預(yù)案。

目前多種疫苗已經(jīng)進入市場，但未來面臨的挑戰(zhàn)依然存在，如何快速開發(fā)出安全、有效的疫苗依然是該領(lǐng)域重要命題。徐建青介紹了基于納米顆粒載體的新冠疫苗研發(fā)進展。本次疫情發(fā)生后，徐建青團隊第一時間先后研制了抗新冠病毒的核酸疫苗、人源細胞載體疫苗、腺病毒載體疫苗以及納米疫苗。其中納米疫苗已經(jīng)完成，經(jīng)多輪動物實驗驗證，證明其具有極高的免疫原性，活化的結(jié)合抗體滴度可以達到千萬級水平，中和抗體水平達到10萬級水平，是至今為止觀察到的最高水平的免疫應(yīng)答；更有趣的是，該疫苗同時活化高水平的T細胞應(yīng)答，每百萬個脾細胞中新冠病毒特異性T細胞達到1000個以上。此后，利用該平臺迅速研制了同時包含抗體原始株與變異株（南非株、巴西株）的二價納米顆粒疫苗，將為我國國門開放后面臨變異株輸入的威脅提供有效的保護。

張宇介紹了間充質(zhì)干細胞治療新冠肺炎的臨床研究。新冠肺炎的嚴(yán)重程度主要與患者的免疫反應(yīng)有關(guān)，特別是重型和危重型患者多伴有細胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致的急性呼吸窘迫綜合征和急性肺損傷。一些新型治療手段和藥物也被用于臨床研究中，如康復(fù)者血漿、中和抗體、瑞德西韋等，但近期臨床試驗結(jié)果表明療效均欠佳。間充質(zhì)基質(zhì)/干細胞（mesenchymal stem cell,MSC）被認(rèn)為是治療新冠肺炎的一種有效的手段，在免疫調(diào)節(jié)和抗炎方面表現(xiàn)出優(yōu)勢，可以減弱細胞因子風(fēng)暴并增強肺泡液清除，促進內(nèi)皮細胞恢復(fù)和抗纖維化再生。目前全球已有百余項MSC治療新冠肺炎的臨床研究，集中在美國、中國和歐洲。張宇在回顧以往MSC治療呼吸系統(tǒng)疾病如急性呼吸窘迫綜合征、急性肺損傷、慢性阻塞性肺疾病等的早期臨床研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，重點介紹了MSC在治療新冠肺炎中已報道的臨床研究情況。目前已有中國、美國和歐洲研究團隊報道了使用不同來源MSC治療的初步數(shù)據(jù)，細胞來源方面美國主要以骨髓為主，我國以臍帶為主，歐洲以脂肪為主。設(shè)計方面大部分臨床研究采用的是單臂或者平行對照設(shè)計，只有兩項研究使用的是隨機雙盲安慰劑對照設(shè)計。此外，研究納入的樣本量也普遍較小，超過100例的項目只有1項。但這些研究均表明MSC在新冠肺炎治療過程中是安全的，而且展現(xiàn)出了初步的療效，非常值得后續(xù)開展更大樣本量的隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心確證性臨床試驗，以進一步明確其有效性?？偠灾?，現(xiàn)有臨床研究數(shù)據(jù)表明，MSC產(chǎn)品作為生物活性藥物有望成為新冠肺炎患者特別是重型患者的一種安全有效治療手段。

2 慢性乙型肝炎臨床診療研究進展

王貴強就慢性乙型肝炎（慢乙肝）抗病毒治療進展展開介紹。王貴強首先對中國的《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》進行了深入解讀，指出該版指南強調(diào)HBV DNA定量在實現(xiàn)慢乙肝治療目標(biāo)中的價值，在抗病毒治療過程中，獲得持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答可顯著控制肝硬化進展和降低肝細胞癌發(fā)生風(fēng)險。王貴強進一步介紹了小干擾RNA、反義寡核苷酸、核衣殼抑制劑、表面抗原抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑等新型抗HBV藥物的臨床研究進展，指出進一步的研究重點是優(yōu)化核苷（酸）類似物[nucleos(t)ide analogues,NAs]和干擾素治療方案。此外，王貴強指出，HBcAg抑制劑、靶向HBsAg藥物和免疫靶點治療也呈現(xiàn)了較好的前景。

賈繼東介紹了IgG4相關(guān)膽胰疾病的診療進展。IgG4相關(guān)疾?。↖gG4-related disease,IgG4-RD）是一類新定義的可引起多器官纖維化的全身性炎性疾病，以彌漫性或局灶性器官腫大為主要臨床表現(xiàn)，伴或不伴血清IgG4水平升高，典型組織學(xué)特征為淋巴漿細胞浸潤、席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎及IgG4陽性，在疾病早期可用糖皮質(zhì)激素治療。IgG4-RD發(fā)病率較低，多集中于高齡男性。賈繼東從IgG4-RD的類型、發(fā)病率、臨床表現(xiàn)、致病機制等方面展開介紹，重點展望了利妥昔單抗、IL-4受體阻斷抗體Dupilumab等藥物治療IgG4-RD的臨床試驗研究進展。

孫劍介紹了構(gòu)建醫(yī)院社區(qū)一體化“金字塔”肝癌篩查模式。2020年1月，中國國家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，目前肝癌位居惡性腫瘤發(fā)病譜第4位，主要惡性腫瘤死亡人數(shù)第2位。盡管我國肝癌的診療效果近年來取得較大進步，但年齡標(biāo)準(zhǔn)化后患者的總體5年生存率未見顯著提升，僅14.1%，我國肝癌防治事業(yè)，亟待進一步有效應(yīng)對。未來建立醫(yī)院社區(qū)一體化“金字塔”肝癌篩查管理模式：①重點關(guān)注慢性肝病人群；②利用aMAP肝癌風(fēng)險預(yù)測評分能夠進一步識別10%的高風(fēng)險人群；③結(jié)合生物學(xué)標(biāo)志物，識別出極高風(fēng)險人群，密切隨訪，提高早篩、早診率?！敖鹱炙备伟┖Y查管理模式將有助于提高我國肝癌早診率，最終降低肝癌相關(guān)死亡率。

李文輝介紹了HBV感染分子機理的最新研究進展。在前期發(fā)現(xiàn)HBV和HDV的功能性受體主要在肝臟中表達的牛磺膽酸鈉共轉(zhuǎn)運蛋白的基礎(chǔ)上，利用HBV感染的細胞模型和患者肝組織，采用激光共聚焦高內(nèi)涵成像技術(shù)，闡明HBV基因組整合特點及時空分布規(guī)律，提供了對乙肝病理生理學(xué)更加精確的理解，有助于進一步發(fā)現(xiàn)新的潛在的治療方法。

魯鳳民介紹了影響慢乙肝抗病毒療效的病毒與宿主因素。感染肝細胞內(nèi)的共價閉合環(huán)狀DNA（covalently closed circular DNA,cccDNA）的持續(xù)存在和轉(zhuǎn)錄是HBV感染慢性化和難以治愈的主要原因。cccDNA的來源包括從頭感染和胞內(nèi)殼化DNA的回補兩種途徑。近年的一些研究顯示，cccDNA的半衰期可能僅有數(shù)月之久。臨床上廣泛使用的一線抗HBV藥物NAs能夠有效地抑制HBV DNA的復(fù)制。近期的研究結(jié)果揭示，NAs治療下新產(chǎn)生的子代“病毒顆?！倍嘁騈As的摻入而不可逆地終止，失去了感染性。理論上講，盡管NAs無法直接靶向清除cccDNA，但通過阻止其從頭感染和內(nèi)源補充兩個路徑，仍有可能耗竭cccDNA，實現(xiàn)臨床治愈。但實際上，即是長時間的NAs鞏固治療，單用NAs難以實現(xiàn)慢乙肝的臨床治愈，且停藥后發(fā)生病毒學(xué)反彈及疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險仍然很大。魯鳳民從兩個方面分別探討了病毒與宿主因素對NAs抗病毒療效的影響：①NAs對p蛋白介導(dǎo)的以pgRNA為模板的反轉(zhuǎn)錄過程的競爭性阻斷作用機制及對耐藥突變影響；②慢乙肝患者是否存在因炎癥損傷帶來的活躍肝細胞再生和由此帶來的cccDNA池隨細胞增殖而丟失和稀釋。

福軍亮介紹了Peg-IFN-α聯(lián)合/序貫NAs治療慢乙肝的臨床研究進展。目前已有多項研究證實Peg-IFN-α聯(lián)合NAs治療可顯著提高慢乙肝患者的臨床治愈率，特別是對于優(yōu)勢患者。最近，王福生團隊在Hepatology International發(fā)表的一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析表明：與NAs單藥治療相比，基于Peg-IFN-α的聯(lián)合治療可顯著提高慢乙肝患者的HBsAg清除率。研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)慢乙肝患者早期HBsAg應(yīng)答情況，可更準(zhǔn)確地預(yù)測臨床治愈情況。基線低HBsAg水平（＜1500 IU/ml），治療中HBsAg快速下降（12/24周HBsAg水平＜200 IU/ml或者下降＞1 lgIU/ml）是實現(xiàn)臨床治愈的相關(guān)預(yù)測因素。ALT的升高提示宿主免疫功能上調(diào)，也是臨床治愈的預(yù)測因素。獲得HBsAg清除可以極大改善患者遠期預(yù)后，減少肝臟疾病進展和肝癌發(fā)生風(fēng)險。近期也有研究顯示，基于Peg-IFN-α治療慢乙肝患者，即使未獲得臨床治愈，也可顯著改善患者肝組織學(xué)表現(xiàn)。綜上，基于Peg-IFN-α治療的患者實現(xiàn)臨床治愈后獲益明顯，即使未獲得臨床治愈也可改善其遠期預(yù)后。

祁小龍回顧和展望了我國乙肝肝硬化門靜脈高壓防治體系的發(fā)展現(xiàn)狀，著重介紹了中國門靜脈高壓診斷與監(jiān)測研究組（Chinese portal hypertension diagnosis and monitoring study group,CHESS）的近期工作：①推進肝硬化門靜脈高壓無創(chuàng)評估新技術(shù)的研發(fā)及轉(zhuǎn)化。由于中國和歐美的肝硬化人群在病因?qū)W上的顯著差異，CHESS 在國際上提出并驗證了基于歐美人群研發(fā)的無創(chuàng)肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient,HVPG）模型并不適用于中國肝硬化人群。此后，CHESS提出并建立了一種基于三維數(shù)字模型和流體計算力學(xué)的虛擬門靜脈壓力梯度技術(shù)，進一步通過前瞻性、多中心研究，首先構(gòu)建了虛擬HVPG技術(shù)。為了優(yōu)化無創(chuàng)HVPG診斷的準(zhǔn)確性和時效性，CHESS進一步建立了基于深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和影像組學(xué)的無創(chuàng)技術(shù)。目前，CHESS正在開展基于磁共振圖像的研究，提出了肝臟表面特征量化新技術(shù)。②推進肝硬化門靜脈高壓篩查標(biāo)準(zhǔn)的建立及臨床應(yīng)用。食管胃底靜脈曲張破裂出血是門靜脈高壓最常見的致死性并發(fā)癥。CHESS首先驗證并得到如下結(jié)論，歐美提出的Baveno VI標(biāo)準(zhǔn)雖然適用于代謝相關(guān)脂肪性肝病，但我國肝硬化門靜脈高壓人群以乙肝為主，Baveno VI標(biāo)準(zhǔn)的篩查價值受限?；诖?，CHESS通過優(yōu)化肝臟硬度和血小板計數(shù)的閾值，建立了一種更適合我國門靜脈高壓患者出血風(fēng)險篩查的CHESS標(biāo)準(zhǔn)。鑒于CHESS標(biāo)準(zhǔn)在臨床實踐中良好的可及性和可操作性，現(xiàn)已在多個試點地區(qū)開展了“全國門靜脈高壓出血風(fēng)險篩查項目”。③推進基于HVPG的肝硬化門靜脈高壓規(guī)范化診治和多學(xué)科協(xié)作模式。在門靜脈高壓規(guī)范化診治的全病程管理中，門靜脈壓力（即HVPG）的準(zhǔn)確評估處于中心環(huán)節(jié)。CHESS牽頭撰寫制定了《中國肝靜脈壓力梯度臨床應(yīng)用專家共識（2018版）》，提出了HVPG標(biāo)準(zhǔn)化檢測流程和規(guī)范化臨床應(yīng)用的推薦意見。基于此，CHESS與來自19個國家的112位專家聯(lián)合制定了亞太肝臟研究學(xué)會官方指南。

章樹業(yè)介紹了HBV感染的體液免疫應(yīng)答與耐受研究進展。慢乙肝自然史復(fù)雜、病程長、疾病發(fā)展階段多樣，具有很強的異質(zhì)性。雖然目前已經(jīng)知道宿主免疫狀態(tài)影響HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸，但機制并不明確，尤其是慢乙肝患者針對表面抗原產(chǎn)生體液免疫耐受的機制。乙肝疫苗的接種以及急性HBV感染均能誘導(dǎo)人體產(chǎn)生針對病毒表面抗原的中和抗體，并形成可長期維持的體液免疫記憶，人體再次接觸抗原時，可有效產(chǎn)生二次免疫應(yīng)答。但是對于慢乙肝患者，其體內(nèi)雖存在大量表面抗原，卻不能產(chǎn)生表面抗體。這一問題的闡明，將為尋找治愈慢乙肝有效療法奠定重要基礎(chǔ)。長期以來，克隆選擇學(xué)說是理解B細胞免疫應(yīng)答和免疫耐受的基本框架，其提出中樞耐受是機體避免自身抗原應(yīng)答的主要方式。但是近年來，關(guān)于B細胞外周免疫耐受的研究也有了很大進展，外周耐受被發(fā)現(xiàn)是中樞耐受不可或缺的補充，甚至起主導(dǎo)作用。已知外周B細胞免疫耐受調(diào)控的異常，與多種免疫性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。因此，B細胞外周免疫耐受的誘導(dǎo)可能是慢乙肝患者無法產(chǎn)生抗表面抗原抗體的關(guān)鍵原因之一。

3 艾滋病功能性治愈研究進展

王福生介紹了我國艾滋病防控和臨床研究進展與挑戰(zhàn)。艾滋病是嚴(yán)重威脅人類公共健康的全球性的重大疾病，也是一個社會發(fā)展問題。雖然我國艾滋病疫情防控成效顯著，但其流行態(tài)勢依然嚴(yán)峻，局部地區(qū)和高危人群疫情嚴(yán)重，性傳播尤其是男男同性性傳播人數(shù)明顯上升。近年來，我國對艾滋病篩查的力度明顯加大，但是仍有一定數(shù)量的HIV感染者未被及時發(fā)現(xiàn)，或者許多艾滋病患者確診時即處于疾病的晚期。另外，接受抗病毒治療患者的HIV耐藥不斷增多也加大了臨床治療的難度，更重要的是艾滋病臨床治愈目前仍然是一個很難達到的目標(biāo)。針對上述問題，王福生團隊和國內(nèi)本領(lǐng)域多位著名專家依據(jù)全國艾滋病大數(shù)據(jù)，全面分析歸納我國艾滋病流行現(xiàn)狀、臨床診治及綜合防控中亟需解決的科學(xué)問題，希望為有效阻斷我國艾滋病傳播、降低發(fā)病率和病死率，探討適合國情并行之有效的中國特色艾滋病研究發(fā)展運行防控模式，提出艾滋病防治和轉(zhuǎn)化戰(zhàn)略，為我國艾滋病防控領(lǐng)域的整體前沿布局和戰(zhàn)略規(guī)劃提供科學(xué)依據(jù)和決策參考。

盧洪洲介紹了艾滋病功能性治愈臨床實踐。盡管高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法（highly active antiretroviral therapy,HAART）已將HIV載量抑制在極低水平，一旦HAART停用，病毒又將迅速卷土重來。如何實現(xiàn)艾滋病功能性治愈，已成為全球共同關(guān)注的話題。實現(xiàn)艾滋病功能性治愈的主要障礙是HIV儲存庫的存在。目前，針對HIV儲存庫的清除，國際公認(rèn)的策略有“先激活后殺滅”、基因編輯和基因治療、干細胞移植、中和抗體應(yīng)用及免疫抑制等?；诨蚓庉嫴呗裕虾Ｊ泄残l(wèi)生臨床中心利用一種7重折疊的小發(fā)卡RNA（7shRNA），可沉默CD4+T細胞的CCR5基因及HIV復(fù)制必需的6個結(jié)構(gòu)基因及調(diào)控基因，通過改造HIV感染者骨髓干細胞（CD34+細胞），使之具有可分化產(chǎn)生抗HIV感染的CD4+T細胞，以此實現(xiàn)HIV儲存庫的清除，達到功能性治愈的目的。動物實驗結(jié)果顯示，這種多重小發(fā)卡RNA，在體內(nèi)和體外均可高效長期抑制HIV復(fù)制，且未見顯著毒副作用。臨床試驗中，通過動員采集受試者骨髓干細胞，進行體外shRNA轉(zhuǎn)導(dǎo)處理及體內(nèi)回輸。回輸后隨訪，通過觀察產(chǎn)生具有HIV抗性的CD4+T細胞的比例，受試者HIV載量及CD4+T細胞計數(shù)等指標(biāo)進行效果評估。本項目已納入受試者3例，其中2例受試者體內(nèi)尚未觀察到分化出具有HIV抗性的CD4+T細胞，第3例受試者仍在隨訪中。未來，基于CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶等技術(shù)進行基因編輯以清除HIV儲存庫的研究將進一步開展。此外，基于“先激活后殺滅”策略，盧洪洲團隊在前期工作中發(fā)現(xiàn)，中藥“甘遂”在多個HIV潛伏細胞中可激活潛伏HIV的表達，且具有明顯的劑量依賴效應(yīng)和時間依賴效應(yīng)。其有效成分在大鼠血清藥理學(xué)實驗中證實可激活潛伏HIV。因此，為驗證中藥“甘遂”治療艾滋病的新用途，盧洪洲團隊正開展一項基于中藥“甘遂”激活HIV儲存庫，實現(xiàn)HIV功能性治愈的研究，擬通過“老藥新用”開發(fā)中藥“甘遂”新的用途或適應(yīng)證，開創(chuàng)中醫(yī)藥治愈艾滋病的先河。目前，本項目已入組受試者7例，部分受試者血漿病毒載量及細胞內(nèi)HIV RNA水平有顯著上升，提示中藥“甘遂”作為激活劑已顯示初步成效，該試驗仍在推進隨訪中。盡管功能性治愈仍面臨諸多挑戰(zhàn)，相信聚全球之力，在不遠的將來，艾滋病功能性治愈研究會有新的突破。

一天半的會議報告聚焦國際國內(nèi)熱點、難點問題，涵蓋了從基礎(chǔ)到臨床，從機制到技術(shù)研發(fā)，從宏觀到微觀進展的各個方面，內(nèi)容非常豐富，具有很強的指導(dǎo)性、啟發(fā)性和實用性。未來，國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心將進一步圍繞關(guān)鍵臨床問題強化自主創(chuàng)新，推動研究成果的轉(zhuǎn)化與應(yīng)用，為引領(lǐng)我國感染性疾病的臨床科研，助推健康中國建設(shè)作出新的更大貢獻。