范懿雋，程 雁，王 楊

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230601；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230022)

早期新生兒死亡(early neonatal death，END)屬于圍產(chǎn)兒死亡的一部分，其定義為新生兒出生后0～6天死亡。新生兒死亡對(duì)于孕婦及家庭而言是個(gè)突然又沉重的打擊，也會(huì)對(duì)醫(yī)務(wù)工作者造成巨大的心理壓力。一般認(rèn)為早期新生兒死亡與產(chǎn)時(shí)情況及處理、出生后護(hù)理和疾病有關(guān)[1]，但是仍有相當(dāng)一部分病因不明，一些窒息后發(fā)生嚴(yán)重合并癥的嬰兒常歸結(jié)為圍生期合并癥，不僅使圍生期新生兒死亡率難以下降，同時(shí)也給產(chǎn)科醫(yī)務(wù)工作者帶來(lái)困擾，甚至造成醫(yī)患矛盾。關(guān)注識(shí)別早期新生兒死亡病因并強(qiáng)化護(hù)理保健措施，對(duì)于降低可預(yù)防的早期新生兒死亡意義重大；對(duì)一部分存在先天缺陷或不可避免死亡病例，指導(dǎo)其父母再妊娠時(shí)注意產(chǎn)前診斷及出生后及時(shí)檢查也可能有一定的價(jià)值。

1早期新生兒死亡的流行病學(xué)

2019年國(guó)內(nèi)陳金秋等研究顯示早期新生兒死亡的發(fā)生率為1.47‰～9‰，低于死胎的發(fā)生率，但是遠(yuǎn)高于嬰兒猝死綜合征(sudden infant death syndrome，SIDS)。早期新生兒死亡率與經(jīng)濟(jì)狀況、衛(wèi)生條件和區(qū)域差異有很大關(guān)系。從流行病學(xué)角度而言，早期新生兒死亡與死胎、死產(chǎn)有一定平行度，但其發(fā)病情況與嬰兒猝死綜合征并不一致。在早期新生兒死亡中，發(fā)生于產(chǎn)后第一個(gè)24小時(shí)的死亡率最高。一項(xiàng)回顧性分析15年的法醫(yī)數(shù)據(jù)顯示，大多數(shù)新生兒死亡(66.7%，56/84)發(fā)生在出生后24小時(shí)內(nèi)，其死亡的主要原因是羊水吸入、胎糞吸入綜合征或肺透明膜疾病引起的窒息和先天性畸形，這一人群中男性新生兒占多數(shù)[2]。

2早期新生兒死亡病因及可能機(jī)制

2.1妊娠相關(guān)疾病

有研究表明，男性嬰兒、存在先天畸形、早產(chǎn)、低出生體重和5分鐘Apgar評(píng)分低于7分等是早期新生兒死亡最常見(jiàn)的相關(guān)因素[3]，其中后三項(xiàng)與母親合并癥有密切關(guān)系，如嚴(yán)重的妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、宮內(nèi)感染、胎盤(pán)早剝、Rh血型不合、抗磷脂綜合征等。上述母體合并癥及并發(fā)癥可導(dǎo)致胎盤(pán)的局灶或大面積梗死使胎盤(pán)灌注不足，也可導(dǎo)致臍帶內(nèi)血栓形成，進(jìn)而發(fā)生慢性或急性的胎兒供血不足，可引起胎兒宮內(nèi)死亡，也可引起新生兒缺血缺氧、窒息，甚至死亡等。

2.2妊娠期有害因素暴露

目前已知吸煙對(duì)腦干煙堿受體表達(dá)的毒性作用是不明原因早期新生兒猝死的重要原因之一[4]。孕期吸入含有尼古丁的煙霧可顯著影響α7-煙堿乙酰膽堿受體，這種受體在圍產(chǎn)兒接受乙酰膽堿能投射腦干區(qū)域的發(fā)育中起重要作用。瑞典女性吸煙比例較高，在1999至2010年對(duì)全國(guó)范圍內(nèi)851 371例單胎活產(chǎn)兒進(jìn)行多因素邏輯回歸模型檢驗(yàn)的研究中發(fā)現(xiàn)，吸煙者的早期新生兒死亡率有所增加(調(diào)整OR=1.37，95%CI：1.11～1.71)[5]。圍產(chǎn)期酒精暴露(perinatal alcohol exposure，AE)對(duì)自主神經(jīng)功能亦有影響。在胎兒酒精譜系障礙(FASD)大鼠模型中，Stettner等[6]研究了舌下核(XIIn)和迷走神經(jīng)背核(Xdn)兩個(gè)腦干核的神經(jīng)化學(xué)及神經(jīng)解剖學(xué)改變，發(fā)現(xiàn)AE大鼠的5-羥色胺(2A)-R染色和c-Fos染色均呈升高趨勢(shì)，提示激活增強(qiáng)。這會(huì)導(dǎo)致胎鼠的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元喪失，從而危及上呼吸道的控制；并從理論上而言可以增加FASD患兒上氣道阻塞和早期新生兒猝死的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3新生兒發(fā)育異常

2.3.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常

羊水和胎糞的吸入是早期新生兒死亡的最常見(jiàn)原因之一，但深入研究發(fā)現(xiàn)這可能僅僅是一個(gè)表象[2]。有意大利學(xué)者指出，對(duì)于不明原因、突然的早期新生兒猝死，應(yīng)對(duì)其呼吸、心血管、消化和覺(jué)醒功能的調(diào)控結(jié)構(gòu)進(jìn)行準(zhǔn)確的形態(tài)學(xué)檢查[7]。一項(xiàng)對(duì)大量圍產(chǎn)兒或嬰兒早期猝死病例的組織病理學(xué)研究顯示，很多病例的自主神經(jīng)系統(tǒng)(尤其是弓狀核發(fā)育不良)和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)(副房室傳導(dǎo)通路)均發(fā)生了頻繁而明顯的改變[8]。還有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，足月兒可因腦干調(diào)節(jié)呼吸部位的發(fā)育異常出現(xiàn)異常呼吸增強(qiáng)，導(dǎo)致羊水吸入性肺炎而誘發(fā)早期新生兒死亡[9]。斜方體后核位于腦干的延髓腹后側(cè)，是延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的一部分，有發(fā)起呼吸節(jié)律的呼吸固有神經(jīng)元，這些神經(jīng)元如同呼吸活動(dòng)的發(fā)動(dòng)機(jī)。這一區(qū)域嚴(yán)重發(fā)育不良可導(dǎo)致新生兒呼吸節(jié)律紊亂。早期皮膚接觸被認(rèn)為對(duì)新生兒有利，然而發(fā)生于皮膚接觸中的早期新生兒死亡可能也與神經(jīng)中樞的調(diào)節(jié)功能有關(guān)。Lavezzi等[10]對(duì)22例足月不明原因早期死亡的新生兒(early sudden infant death syndrome，eSIDS)和10例按年齡匹配的已知死因患兒腦干進(jìn)行深入病理解剖，在22例eSIDS中發(fā)現(xiàn)19例有明顯的腦干神經(jīng)結(jié)構(gòu)異常，而對(duì)照組腦干神經(jīng)結(jié)構(gòu)異常發(fā)生率則明顯降低。雖然發(fā)現(xiàn)了上述現(xiàn)象，但引起這些改變的具體病因尚未完全闡明。

2.3.2消化系統(tǒng)的異常

消化道閉鎖手術(shù)或早產(chǎn)低出生體重兒因出現(xiàn)壞死性小腸結(jié)腸炎也是常見(jiàn)的早期新生兒死亡原因，不恰當(dāng)?shù)奈桂B(yǎng)、產(chǎn)后即刻復(fù)蘇、生后第一天就開(kāi)始接受機(jī)械通氣、胎盤(pán)早剝、臍帶繞頸或?qū)m內(nèi)胎盤(pán)供血不足是導(dǎo)致新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。先天性巨結(jié)腸并不罕見(jiàn)，現(xiàn)壞死性小腸結(jié)腸炎導(dǎo)致早期新生兒死亡不多見(jiàn)，但亦有報(bào)道[11]。因此，加強(qiáng)對(duì)新生兒出生后觀察和護(hù)理，早期發(fā)現(xiàn)胎便異常在此類(lèi)疾病識(shí)別中十分重要。

2.3.3其他

嚴(yán)重的肺囊腺瘤、膈疝、復(fù)雜的先天性心臟病等如未得到及時(shí)診治均可成為早期新生兒死亡的原因。有早期個(gè)案報(bào)道顯示，如常染色體顯性遺傳疾病的新生兒肌強(qiáng)直營(yíng)養(yǎng)不良，可伴有羊水過(guò)多和新生兒早期死亡[12]。

2.4產(chǎn)后護(hù)理不當(dāng)

對(duì)于新生兒而言，產(chǎn)后第一天是最為脆弱的時(shí)期。巴西的一項(xiàng)針對(duì)10 675例出生體重正常(≥2 500g)且無(wú)畸形的早期新生兒因圍產(chǎn)兒窒息死亡的研究顯示，有71%的新生兒死于出生后第一個(gè)24小時(shí)[13]。另外，意外窒息導(dǎo)致的早期新生兒死亡并不罕見(jiàn)，尤其是皮膚接觸或與母親同床而眠的時(shí)候[14]。目前不再推薦嬰兒俯臥位睡姿，因?yàn)橛袑W(xué)者認(rèn)為俯臥位可增加窒息發(fā)生率，但即使是發(fā)達(dá)國(guó)家，如美國(guó)，近20年新生兒出生后猝死率并未下降，由于睡眠不安全導(dǎo)致的猝死率甚至有所上升，其中29.2%發(fā)生于早期新生兒期。母兒皮膚接觸有利于增加母子間的感情交流，但有部分早期新生兒意外死亡發(fā)生于皮膚接觸過(guò)程中，這可能與神經(jīng)中樞的調(diào)節(jié)功能有關(guān)。橋狀核是一個(gè)重要的呼吸中樞，其延遲發(fā)育可作為發(fā)生皮膚接觸時(shí)早期新生兒猝死的病因解釋之一[8]。

2.5遺傳代謝性疾病

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，部分學(xué)者認(rèn)為早期新生兒死亡相當(dāng)一部分與遺傳和代謝因素有關(guān)。然而由于出生時(shí)間過(guò)短，表型特點(diǎn)尚未顯現(xiàn)，表型-基因型相關(guān)性不能明確，給診斷帶來(lái)了一定的難度。目前發(fā)現(xiàn)的遺傳代謝性疾病多以代謝功能障礙為表現(xiàn)，其中在新生兒期起病的有100多種，病情嚴(yán)重。一般是特定基因表達(dá)異常而導(dǎo)致的特定酶、受體或其他功能蛋白的作用異常，引起機(jī)體細(xì)胞和器官中生化反應(yīng)的異常，反應(yīng)底物或部分中間產(chǎn)物在體內(nèi)大量蓄積，并引起一系列的臨床表現(xiàn)。如先天性肉堿-?；鈮A轉(zhuǎn)位酶缺乏癥(carnitine-acylcarnitine translocate deficiency，CACTD)是一種常染色體隱性的致命性疾病。肉堿-?；鈮A轉(zhuǎn)位酶(carnitine-acylcarnitine translocase，CACT)是位于線粒體膜的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的一部分，由于CACT缺陷致長(zhǎng)鏈?；鈮A不能進(jìn)入線粒體內(nèi)膜參與脂肪酸β氧化導(dǎo)致脂肪酸氧化障礙。該疾病表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、低血糖、高血氨，臨床癥狀急劇惡化。雖然文獻(xiàn)多為散發(fā)、個(gè)案報(bào)道，但是這種疾病在中國(guó)人群并不罕見(jiàn)。幾乎所有患兒均于出生后48小時(shí)內(nèi)起病，病情進(jìn)展迅速，即使早期識(shí)別，一部分患兒因治療效果不佳而死亡。所有患兒均被證實(shí)存在CACT基因變異，有IVS2-10T>G、c.199-10T>G及新的c.1A>G等突變[15]。其他如中鏈?；o酶A脫氫酶缺陷(medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency，MCADD)是脂肪酸氧化最常見(jiàn)的先天缺陷。這種情況可能導(dǎo)致細(xì)胞能量不足，并導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床事件，如低酮性低血糖、雷氏綜合征和猝死。對(duì)中鏈?；o酶A脫氫酶編碼基因(medium-chain acyl-CoA dehydrogenase，MCADM)的基因分析證實(shí)了存在純合性移碼突變c.244dup1(p.Trp82LeufsX23)，這一純合突變基因型可以解釋新生兒發(fā)生早期異常死亡的原因。

3病因評(píng)估方法

孕期高質(zhì)量超聲檢查對(duì)于發(fā)現(xiàn)新生兒致死性畸形有著極其重大的意義，其包括出生后可矯治的復(fù)雜先天性心臟病、消化道閉鎖、膈疝、肺囊腺瘤等。通常在孕18～24周進(jìn)行產(chǎn)前篩查超聲。由于超聲醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)豐富，儀器分辨率提高，目前對(duì)于心臟、面部異常的宮內(nèi)診斷率非常高。超聲檢查無(wú)創(chuàng)無(wú)痛，可重復(fù)性檢查，對(duì)于消化道異常的診斷價(jià)值高于核磁共振檢查。

對(duì)于未明確死亡誘因的病例，加強(qiáng)對(duì)尸檢工作的推動(dòng)，尤其是對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的深入病理組織學(xué)解剖以發(fā)現(xiàn)潛在疾病是必要和有益的。2018年國(guó)內(nèi)馬進(jìn)等研究認(rèn)為，由于死亡后的溫度、濕度和個(gè)體差異會(huì)影響病理解剖的準(zhǔn)確度，因此死后尸體迅速放置于-20℃的低溫環(huán)境中，DNA幾乎不發(fā)生降解；而如果沒(méi)有合適的保存條件，死后48小時(shí)自溶的細(xì)胞會(huì)達(dá)到相當(dāng)?shù)谋壤?/p>

隨著產(chǎn)前診斷技術(shù)的發(fā)展，有部分原因不明的死亡病例，尤其是外觀無(wú)異常者，通過(guò)全基因組測(cè)序和生物信息過(guò)濾技術(shù)，能夠明確早期新生兒死亡的病因。Armes等[16]對(duì)16個(gè)病例進(jìn)行全基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)有2例死因確定(基因：COL2A1和RYR1)，另外6例可推測(cè)與遺傳原因有關(guān)(基因：ARHGAP35、BBS7、CASZ1、cri1、DHCR7、HADHB、HAPLN3、HSPG2、MYO18B和SRGAP2)。其他新生兒遺傳代謝性疾病如CACTD、丙酮酸血癥、戊二酸血癥、高酪氨酸血癥等均有死亡病例報(bào)道。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，早期診斷遺傳代謝性疾病已成為可能，應(yīng)用于臨床的尿液氣相色譜-質(zhì)譜檢測(cè)技術(shù)為部分早期新生兒死亡原因提供了新的診斷方法，串聯(lián)質(zhì)譜儀在這類(lèi)疾病診斷中的敏感性可達(dá)97.67%，特異性可達(dá)99.28%。在當(dāng)前的技術(shù)條件下，應(yīng)用代謝物篩選和全基因測(cè)序相結(jié)合的方法可成為確定遺傳因素相關(guān)死因的重要技術(shù)手段，目前價(jià)格較昂貴，但相信隨著技術(shù)的成熟和普及，其費(fèi)用亦將有所下降。

4預(yù)防和治療

對(duì)于存在妊娠合并癥的患者，孕期應(yīng)該嚴(yán)格分級(jí)診療，提高產(chǎn)檢質(zhì)量，加強(qiáng)高危監(jiān)測(cè)，積極治療母體疾病。在盡可能保證母胎安全的前提下延長(zhǎng)孕周是預(yù)防早期新生兒死亡的有效措施。對(duì)于孕期檢查出合并發(fā)育異常的新生兒，早期診斷和早期治療?？梢缘玫綕M(mǎn)意的結(jié)果。如消化道異常的新生兒，產(chǎn)后無(wú)喂養(yǎng)狀態(tài)下轉(zhuǎn)診至有手術(shù)條件的醫(yī)院，對(duì)手術(shù)成功率及預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥有極大的意義。對(duì)于部分產(chǎn)后窒息的事件，護(hù)士可以通過(guò)鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)，指導(dǎo)產(chǎn)婦與新生兒之間不間斷的皮膚接觸，有效的護(hù)理監(jiān)督可能對(duì)預(yù)防窒息有一定幫助[17]。有研究指出，新生兒出生后2小時(shí)內(nèi)指導(dǎo)母親與其正確的皮膚接觸姿勢(shì)及床的角度傾斜15°～45°等簡(jiǎn)單的措施均有利于新生兒血液動(dòng)力學(xué)和呼吸的平穩(wěn)，從而減少早期新生兒猝死的發(fā)生[18]。此外，應(yīng)提高對(duì)新生兒期起病的遺傳代謝性疾病的認(rèn)識(shí)，對(duì)于在新生兒期起病早(發(fā)病時(shí)間最早可在出生24小時(shí)內(nèi))、發(fā)病急、病情進(jìn)展快、常規(guī)治療效果差，伴或不伴異常分娩史的病兒警惕新生兒遺傳代謝性疾病，針對(duì)病因治療往往可挽救新生兒的生命。因此，有學(xué)者提倡對(duì)所有突然和/或意外死亡兒童(包括尚未抽取血液進(jìn)行常規(guī)新生兒足底血斑檢測(cè)者)的血液/血漿和尿液中的氨基酸和酰基肉堿進(jìn)行廣泛的分析，以尋找出可能的死亡原因，并可對(duì)其父母未來(lái)再次妊娠提供警示[19]。