李 歡，包 瑛，王 壘

(1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021；2.西安市兒童醫(yī)院，陜西 西安 710003)

泌尿道感染(urinary tract infection，UTI)是嬰幼兒發(fā)熱和菌血癥最常見(jiàn)的原因之一，不同年齡、性別嬰幼兒UTI的發(fā)生率不同，嬰幼兒患病率高于年長(zhǎng)兒。在兒童6歲之前，有3%～7%的女童和1%～2%的男童經(jīng)歷過(guò)UTI；首次UTI后6～12個(gè)月內(nèi)，多達(dá)30%的兒童反復(fù)感染；在≤1歲的兒童中，男童UTI比女童多見(jiàn)，分別為3.7%和2%，1歲以后女童比男童多見(jiàn)，分別為3%和1%[1-2]。反復(fù)的泌尿道感染(recurrent urinary tract infections，RUTI)通常被認(rèn)為與膀胱輸尿管反流(vesicoureteral reflux，VUR)有更大的相關(guān)性。有資料顯示，1歲以內(nèi)嬰兒UTI的VUR可達(dá)70%，隨著年齡增長(zhǎng)比例逐漸下降，且男童的發(fā)病率高于女童，同時(shí)男童反流級(jí)別也較高[3]。VUR導(dǎo)致的反流性腎病約30%可發(fā)展至慢性腎衰竭，是兒童終末期腎病的常見(jiàn)原因。

與其他年齡段兒童相似，大腸埃希菌是嬰幼兒UTI最為常見(jiàn)的病原體，但其感染的總體比例(56%)低于通常報(bào)道的85%～90%[1，4]，與Marcus等[5]報(bào)道的60%相似。大腸埃希菌主要是靠一組基因組編碼的毒力因子附著和侵入膀胱尿路上皮，并可直接干擾宿主的免疫反應(yīng)而致病[6]。近年來(lái)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrum β lactamase，ESBL)的腸桿菌越來(lái)越多，使得對(duì)UTI的管理變得困難。其他常見(jiàn)的細(xì)菌有肺炎克雷伯桿菌、奇異變形桿菌和銅綠假單胞菌[1，4，6]。而在嬰幼兒中革蘭陽(yáng)性球菌的比例較年長(zhǎng)兒高；20%男童從出生到4歲和15%同齡女童的病原體是腸球菌。陳耶等(2016年)研究也發(fā)現(xiàn)，腸球菌主要見(jiàn)于3歲以內(nèi)的患兒，一方面由于其機(jī)體的免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，抵抗力差，另一方面由于該年齡段患兒半數(shù)以上常合并泌尿系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常。Gaspari等[7]發(fā)現(xiàn)，在嬰幼兒中革蘭陽(yáng)性球菌占有較大比例，以腸球菌最為常見(jiàn)，其次為葡萄球菌和鏈球菌。由于嬰幼兒UTI的特殊性，現(xiàn)就嬰幼兒UTI的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、治療及預(yù)防等方面進(jìn)行闡述，為臨床醫(yī)師對(duì)嬰幼兒UTI的診療提供一定依據(jù)。

1嬰幼兒UTI的臨床表現(xiàn)

3個(gè)月以內(nèi)嬰兒UTI的臨床癥狀常表現(xiàn)為發(fā)育不良、腹瀉、易怒、嗜睡、尿臭、體溫過(guò)低或發(fā)熱、無(wú)癥狀性黃疸、少尿或多尿；在3個(gè)月至2歲的嬰幼兒中，發(fā)熱是主要癥狀，通常也是感染的唯一跡象，同時(shí)可能伴隨非特異性癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)幼兒2歲以內(nèi)被認(rèn)為是腎瘢痕的易形成期，第1次出現(xiàn)急性腎盂腎炎癥狀后，高達(dá)5%女童和13%男童出現(xiàn)腎臟瘢痕，約10%有腎瘢痕患兒將發(fā)展為高血壓[8]。2歲以上的幼兒，UTI的癥狀和體征比較具體，包括尿頻、尿急、排尿疼痛、排尿困難、尿失禁和腰背部疼痛等[1]。

2嬰幼兒UTI的實(shí)驗(yàn)室檢查

2.1標(biāo)本的留取

留取尿液標(biāo)本的方法會(huì)影響污染率，進(jìn)而影響對(duì)結(jié)果的判讀，特別是在嬰幼兒早期，所以恰當(dāng)?shù)哪蛞菏占椒ㄊ潜苊饧訇?yáng)性結(jié)果的關(guān)鍵。嬰兒和未經(jīng)如廁訓(xùn)練的幼兒，可通過(guò)無(wú)菌尿袋收集尿液樣本，其優(yōu)點(diǎn)是非侵入性、容易獲得，但由于受尿道周圍菌群的污染，其污染率高達(dá)50%～60%[9]。因此，為減少污染率，應(yīng)該用不含滅菌劑的水和肥皂水清洗生殖器區(qū)域后收集樣本。另外還有清潔中段尿、導(dǎo)尿管收集尿液或恥骨上膀胱穿刺(suprapubic bladder aspiration，SPA)[10]其它收集尿液的方法。清潔中段尿獲取標(biāo)本的方法污染率約為25%，診斷的敏感性(75%～100%)及特異性(57%～100%)均較高，但對(duì)于未經(jīng)如廁訓(xùn)練的嬰幼兒來(lái)說(shuō)采取該方法成功率較低[11]。有研究顯示Quick-Wee技術(shù)為一種簡(jiǎn)單的排尿刺激方法，可以提高清潔排尿的速度和成功率。對(duì)于降低尿標(biāo)本的污染率，還可采取導(dǎo)尿管收集尿液或SPA，其污染率分別為10%和1%[11]，該方法需要專業(yè)知識(shí)和設(shè)備才能收集，且對(duì)嬰幼兒來(lái)說(shuō)是痛苦的，國(guó)內(nèi)較少開展。但在某些情況下，如嚴(yán)重包莖、外陰粘連、感染或外生殖器畸形，推薦使用SPA[12]。我國(guó)2016年UTI指南對(duì)經(jīng)過(guò)如廁訓(xùn)練的患兒推薦清潔中段尿作為尿液收集的首選方法[13]，但對(duì)未經(jīng)如廁訓(xùn)練的患兒應(yīng)采取另外的3種方法。

2.2尿液的分析

清潔、新鮮的尿液分析快速便捷，可指導(dǎo)最初的診療；常包括鏡檢白細(xì)胞，尿試紙檢測(cè)白細(xì)胞酯酶和亞硝酸鹽。

鏡檢白細(xì)胞是指離心尿中每高倍視野≥5個(gè)白細(xì)胞或未離心尿中白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥10個(gè)是膿尿的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。然而，膿尿不是UTI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其特異性約為81%，敏感性約為73%；尿白細(xì)胞酯酶試驗(yàn)陽(yáng)性提示存在膿尿，但其陽(yáng)性不能診斷UTI，其特異性約為78%，敏感性約為83%[14]。大多數(shù)UTI病原體將飲食中的硝酸鹽轉(zhuǎn)化為尿中的亞硝酸鹽，但腸球菌和肺炎克雷伯桿菌例外[15]。同時(shí)，由于嬰幼兒飲食中硝酸鹽含量低及尿亞硝酸鹽的不穩(wěn)定和尿頻的共同作用，導(dǎo)致亞硝酸鹽試紙的敏感性約為50%，但特異性接近100%[14-15]。當(dāng)出現(xiàn)提示癥狀且有白細(xì)胞或亞硝酸鹽時(shí)，表明在等待培養(yǎng)期間可以使用經(jīng)驗(yàn)性抗生素。

2.3尿培養(yǎng)

尿培養(yǎng)陰性或陽(yáng)性是根據(jù)菌落計(jì)數(shù)判斷的，其標(biāo)準(zhǔn)因留尿方法不同而異[2，13]，具體標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

表1 尿液標(biāo)本收集方法與菌落計(jì)數(shù)的判斷標(biāo)準(zhǔn)

2.4其他實(shí)驗(yàn)室檢查

血清中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白升高提示急性腎盂腎炎，但特異性較低；血清降鈣素原水平非常高提示上泌尿道感染。有研究對(duì)831名急性腎盂腎炎和651名急性膀胱炎患兒的18項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，血清降鈣素原為1.0ng/mL對(duì)鑒別上、下泌尿道感染有較好的診斷價(jià)值[16]。

尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂鈣蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)是近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)的檢測(cè)UTI的敏感指標(biāo)，在鑒別兒童急性腎盂腎炎方面已有結(jié)論，其敏感性為93%～96%，特異性為95%～100%，明顯高于其它實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，還可用于監(jiān)測(cè)UTI治療的反應(yīng)[17]。

3嬰幼兒UTI的影像學(xué)檢查

對(duì)檢測(cè)UTI患兒尿路結(jié)構(gòu)異常及腎實(shí)質(zhì)損害常用的影像學(xué)檢查有泌尿系B超檢查(renal and bladder ultrasonography，RBUS)、排泄性膀胱尿路造影(voiding cystourethrogram，VCUG)及99Tcm-二巰基丁二酸(99Tcm-dimercaptosuccinic acid，DMSA)腎靜態(tài)顯像等。

3.1泌尿系B超檢查

RBUS可以確定腎臟的大小、形狀和位置，腎實(shí)質(zhì)的回聲結(jié)構(gòu)，輸尿管重復(fù)和擴(kuò)張的存在，梗阻性泌尿系疾病，膀胱的結(jié)構(gòu)異常；但其對(duì)Ⅰ～Ⅲ級(jí)VUR的診斷敏感性較低。2015年歐洲泌尿協(xié)會(huì)及歐洲兒童泌尿協(xié)會(huì)指南(European Association of Urology/European Society of Pediatric Urology，EAU/ESPU)指南建議對(duì)所有首次發(fā)熱性UTI患兒使用RBUS[2]，而2016年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)(American Academy of Pediatrics，AAP)指南建議對(duì)所有2歲以下首次UTI患兒進(jìn)行RBUS[10]，我國(guó)2016年UTI指南建議首次UTI患兒均應(yīng)行RBUS，以減少潛在的泌尿系畸形的漏診[13]。英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)發(fā)布的指南建議只對(duì)<6個(gè)月首次UTI的嬰兒使用RBUS，如果UTI患兒臨床癥狀不典型或者對(duì)于治療無(wú)反應(yīng)也應(yīng)行RBUS[18]。2020年更新的意大利對(duì)于首次發(fā)熱UTI患兒診療建議中指出，患兒在首次發(fā)熱UTI后2～4周進(jìn)行RBUS檢查，以發(fā)現(xiàn)腎臟和尿路異常情況[12]。所以何時(shí)以及對(duì)哪些年齡段患兒進(jìn)行RBUS檢查應(yīng)結(jié)合臨床判斷。

3.2排泄性膀胱尿路造影

VUR是嬰幼兒首次發(fā)熱性UTI最為常見(jiàn)的尿路畸形，而VCUG是VUR的首選篩查試驗(yàn)，它可準(zhǔn)確地對(duì)VUR進(jìn)行分級(jí)，識(shí)別后尿道瓣膜、輸尿管囊腫、梗阻性泌尿系疾病，以及尿道、輸尿管和膀胱的其他異常(如膀胱憩室或小梁)[19]。但VCUG具有侵入性，費(fèi)用昂貴，并有使患兒暴露于輻射的不足，所以對(duì)于VCUG的使用未能達(dá)成一致。AAP指南建議，首次發(fā)熱性UTI不應(yīng)常規(guī)進(jìn)行VCUG，但如RBUS顯示腎積水、瘢痕形成，提示重度VUR或梗阻性泌尿系疾病，則應(yīng)行VCUG[10]。相反，EAU指南建議對(duì)于1歲以下的嬰兒，應(yīng)行VCUG排除VUR，此外還建議對(duì)1歲以上的女童采取類似的方法，但不適用于該年齡段以上的男童[2]。我國(guó)2016年UTI指南建議僅在RBUS異?；蛟诘?次發(fā)熱性UTI之后進(jìn)一步行VCUG，且應(yīng)在UTI治療結(jié)束后進(jìn)行VCUG[13]。直接放射性核素膀胱造影術(shù)檢測(cè)VUR的靈敏度與VCUG相當(dāng)或更高，放射強(qiáng)度比VCUG小得多，但由于其可操作性低，同時(shí)也不能提供男性尿道的解剖學(xué)細(xì)節(jié)，所以其應(yīng)用度更低，但它可能是女性患兒的首選方法[12]。

3.3 99Tcm-二巰基丁二酸腎靜態(tài)顯像

DMSA通過(guò)腎臟對(duì)同位素?cái)z取減少顯示腎臟是否形成腎瘢痕，以及腎實(shí)質(zhì)是否受損，但其也依賴該項(xiàng)檢查操作時(shí)間的長(zhǎng)短。此外，DMSA腎靜態(tài)顯像可以發(fā)現(xiàn)大多數(shù)(>70%)中到重度的VUR患兒，其中有15%UTI患兒在后續(xù)的DMSA腎靜態(tài)顯像中會(huì)有腎臟瘢痕形成，但由于其輻射所造成的危害及費(fèi)用均較高，且較多地域并未普及，通常不推薦作為常規(guī)檢查。AAP中不建議將DMSA作為首次發(fā)熱性UTI的初始檢查[10]；NICE指南建議3歲以下患兒在非典型UTI后4～6個(gè)月進(jìn)行DMSA腎靜態(tài)顯像，對(duì)任何年齡復(fù)發(fā)性UTI患兒可進(jìn)行DMSA腎臟掃描[18]。Awais等[20]建議對(duì)復(fù)發(fā)性UTI嬰幼兒，常規(guī)DMSA腎靜態(tài)顯像可以避免VCUG。

4嬰幼兒UTI的治療與預(yù)防

4.1對(duì)嬰幼兒UTI的治療

選用抗生素的原則：①對(duì)急性腎盂腎炎應(yīng)選擇血藥濃度高的藥物，對(duì)急性膀胱炎則選擇尿液濃度高的藥物，嬰幼兒則按急性腎盂腎炎用藥；②應(yīng)選用腎損害小的藥物；③經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療應(yīng)覆蓋UTI的常見(jiàn)病原菌，同時(shí)結(jié)合當(dāng)?shù)乜股氐拿舾星闆r，使發(fā)生耐藥的可能性減??；④根據(jù)尿培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥，同時(shí)結(jié)合臨床選用藥物。

大腸埃希菌是嬰幼兒UTI中最為常見(jiàn)的病原菌，同時(shí)革蘭陽(yáng)性球菌也占較大比例，以腸球菌最為多見(jiàn)，所以在經(jīng)驗(yàn)性治療嬰幼兒UTI時(shí)應(yīng)盡可能選取同時(shí)覆蓋革蘭陰性菌及革蘭陽(yáng)性菌的抗生素。Schlager等[21]發(fā)現(xiàn)革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性菌株對(duì)復(fù)方磺胺甲惡唑和阿莫西林/克拉維酸敏感，這兩種藥物中的任何一種都可作為0～36月齡嬰幼兒UTI經(jīng)驗(yàn)性治療首選藥物，但某些地區(qū)對(duì)復(fù)方磺胺甲惡唑的耐藥率很高，當(dāng)懷疑急性腎盂腎炎時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。對(duì)于革蘭陰性菌，常用的經(jīng)驗(yàn)性用藥包括第二代或第三代頭孢菌素[22-23]，但近年來(lái)對(duì)于第三代頭孢菌素的耐藥性也逐年增加，其可能對(duì)許多革蘭陽(yáng)性菌無(wú)效，對(duì)懷疑革蘭陽(yáng)性球菌感染的嬰幼兒應(yīng)謹(jǐn)慎選用，或者同時(shí)應(yīng)用氨芐西林、阿莫西林兼顧革蘭陽(yáng)性球菌。當(dāng)懷疑或確診腸球菌UTI時(shí)，應(yīng)使用氨芐西林或阿莫西林，但有研究顯示腸球菌對(duì)上述兩種藥物耐藥率較高，而對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧及利奈唑胺均有較高的敏感性；呋喃妥因的耐藥性很低，于尿中排泄，但在血流中達(dá)不到治療濃度，不建議用于治療發(fā)熱嬰兒或可疑腎臟受累的患兒[22]。近年來(lái)，ESBL耐藥菌在全球患兒中逐年增加，對(duì)于尿培養(yǎng)顯示ESBL(+)，應(yīng)首選碳青霉烯類抗生素。有研究顯示無(wú)癥狀性細(xì)菌尿(asymptomatic bacterial urine，ABU)不會(huì)增加UTI腎臟瘢痕的風(fēng)險(xiǎn)，因此在嬰幼兒中不建議治療ABU[24]。對(duì)于患有梗阻性泌尿道疾病或泌尿系嚴(yán)重?cái)U(kuò)張的嬰幼兒，在抗生素治療無(wú)效和/或臨床狀況進(jìn)行性惡化的情況下，可能需要暫時(shí)行尿流改道治療[2，5]，其它外科手術(shù)干預(yù)包含內(nèi)鏡注射膨脹劑或輸尿管再植可能是一種選擇，特別是在嬰兒出生1年后，但對(duì)于手術(shù)矯正的時(shí)機(jī)和類型未達(dá)成共識(shí)。

在嬰幼兒UTI中，對(duì)于抗生素的應(yīng)用模式及治療時(shí)間仍然存在較大的爭(zhēng)議。APP指南指出，口服或靜脈抗生素治療UTI同樣有效[10]。Delbet等[25]推薦2個(gè)月以下的嬰兒及有血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、免疫功能受損、不能耐受口服藥物或?qū)诜幬餆o(wú)反應(yīng)的UTI患兒，應(yīng)接受非腸道抗生素治療。有研究表明，對(duì)于無(wú)并發(fā)癥的膀胱炎，2～4天的短療程與7～14天的長(zhǎng)療程一樣有效[26]。APP指南建議膀胱炎和腎盂腎炎的治療持續(xù)時(shí)間為7～14天[10]；NICE指南建議腎盂腎炎的治療持續(xù)時(shí)間為7～10天，而對(duì)膀胱炎患兒則建議療程為3天[18]。我國(guó)2016年UTI指南建議，對(duì)于急性腎盂腎炎，靜脈或口服敏感的抗生素治療總療程為10～14天，而對(duì)于膀胱炎可口服抗生素10～14天(長(zhǎng)療程)或口服抗生素2～4天(短療程)[13]。

4.2對(duì)嬰幼兒UTI的預(yù)防

嬰幼兒初次發(fā)熱性UTI后，有約30%復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素通常為依從性不佳、抗菌治療不足、細(xì)菌耐藥性、尿潴留或宿主易感性、泌尿系畸形和膀胱功能不全，最為常見(jiàn)的是VUR。是否接受抗生素預(yù)防RUTI仍然存在爭(zhēng)議，因?yàn)殛P(guān)于持續(xù)性抗生素預(yù)防UTI復(fù)發(fā)的有效證據(jù)幾乎完全是在VUR的環(huán)境中獲得的，并且在很大程度上無(wú)定論。Investigators等[27]對(duì)VUR兒童隨機(jī)干預(yù)試驗(yàn)證實(shí)，預(yù)防性使用復(fù)方磺胺甲惡唑顯著降低了Ⅰ～Ⅱ級(jí)2～71個(gè)月的VUR患兒UTI復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)(約為50%)，但同時(shí)也增加了UTI患兒的耐藥率。然而，最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示，長(zhǎng)期使用低劑量抗生素對(duì)減少反復(fù)出現(xiàn)癥狀和發(fā)熱性UTI的VUR兒童的數(shù)量影響很小或無(wú)影響[28]。但目前較為一致的意見(jiàn)是，對(duì)于低級(jí)別的VUR患兒首次發(fā)生UTI不推薦使用抗生素預(yù)防治療，對(duì)于擴(kuò)張型VUR患兒發(fā)生UTI及原因不明的復(fù)發(fā)性UTI患兒，則建議在急性感染期后考慮預(yù)防性使用抗生素治療，以減少?gòu)?fù)發(fā)。預(yù)防用抗生素通常推薦呋喃妥因或復(fù)方磺胺甲惡唑，其他常見(jiàn)藥物還包括阿莫西林、頭孢類等；由于復(fù)方磺胺甲惡唑可導(dǎo)致黃疸，不推薦用于2月齡以下的嬰兒，其可口服第一代頭孢菌素進(jìn)行預(yù)防[3]。

綜上所述，由于嬰幼兒UTI的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，對(duì)其應(yīng)保持較高警惕性，避免漏診、誤診。同時(shí)應(yīng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查及適當(dāng)?shù)挠跋駥W(xué)檢查，做到早診斷和有效治療，以減少腎臟損害的發(fā)生。但在發(fā)現(xiàn)UTI患兒是否存在畸形及腎實(shí)質(zhì)是否受損合理選取影像學(xué)檢查仍存在爭(zhēng)議，同時(shí)對(duì)于UTI治療的療程及對(duì)于RUTI是否進(jìn)行預(yù)防也存在異議，這些均需要進(jìn)行更多的臨床研究來(lái)驗(yàn)證，同時(shí)需要進(jìn)一步探討更多的非侵入性的UTI標(biāo)志物，以提高診斷效率。