中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)

1 概述

淋巴管肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis, L A M)，又稱淋巴管平滑肌瘤病。是一種罕見的以肺部彌漫性囊性病變?yōu)樘卣鞯亩嘞到y(tǒng)腫瘤性疾病。幾乎所有L A M均發(fā)生于女性，尤其以育齡期女性為主，男性L A M病例極其罕見。L A M的主要臨床特征包括呼吸困難、氣胸、乳糜胸、腎血管平滑肌脂肪瘤(A M L)。L A M分為兩類，包括無遺傳背景的散發(fā)型LAM(S-LAM)和與遺傳性疾病結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)相關(guān)的LAM(TSC-LAM)。

2 病因和流行病學(xué)

基礎(chǔ)是T S C1或T S C2基因突變，并以T S C2基因突變?yōu)橹?。T S C1和T S C2蛋白在體內(nèi)以復(fù)合體的方式抑制哺乳類雷帕霉素靶蛋白(m T O R)，當(dāng)T S C1或T S C2基因功能缺陷時(shí)，m T O R過度活化，導(dǎo)致L A M腫瘤細(xì)胞過度增殖。m T O R信號通路在調(diào)控能量代謝和細(xì)胞增生時(shí)起到關(guān)鍵作用，TSC1或T S C2基因突變導(dǎo)致的m T O R信號通路的過度激活是L A M和T S C最關(guān)鍵的發(fā)病機(jī)制。S-L A M的平均發(fā)生率約每100萬女性人口中4.9人。T S C在新生兒的發(fā)生率為1/10 000～1/6 000，約30%～40%成年女性T S C患者合并L A M，也有研究顯示40歲以上的女性TSC患者有80%存在肺部囊性改變。

3 臨床表現(xiàn)

L A M主要發(fā)生在成年育齡女性，平均診斷年齡在 40 歲左右。早期癥狀輕微，部分患者在查體時(shí)被發(fā)現(xiàn)，或因?yàn)楹粑Y狀或其他原因檢查肺部H R C T時(shí)發(fā)現(xiàn)。主要表現(xiàn)為不同程度的呼吸困難，隨疾病進(jìn)展，呼吸困難癥狀也逐漸加重，肺功能進(jìn)行性惡化，晚期出現(xiàn)呼吸衰竭。在病程中可反復(fù)出現(xiàn)氣胸、乳糜胸等并發(fā)癥。肺外表現(xiàn)包括腎A M L，腹膜后實(shí)性或囊實(shí)性淋巴管肌瘤。TSC-LAM出現(xiàn)于成年T S C女性患者，同時(shí)具有T S C的其他多系統(tǒng)受累臨床特征，主要包括神經(jīng)系統(tǒng)改變(癲癇、神經(jīng)發(fā)育遲緩和自閉癥等)和皮膚改變(色素脫色斑、面部血管纖維瘤、皮膚鯊革斑和甲周纖維瘤等)等臨床表現(xiàn)。

4 輔助檢查

4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 一般實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)并無特殊提示。血清血管內(nèi)皮細(xì)胞增長因子-D(VEGF-D)具有診斷價(jià)值，目前血清VEGF-D≥800 pg/mL為可作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，其診斷敏感性和特異性分別約70%和90%。由于血清VEGF-D的應(yīng)用，既往需要肺活檢以明確診斷的患者大部分可避免有創(chuàng)檢查。

4.2 肺功能檢查 肺功能評估對于了解L A M患者病情變化非常重要，通常會(huì)建議患者定期檢查肺功能，包括肺的容量、通氣功能、舒張?jiān)囼?yàn)和彌散功能。L A M患者早期肺功能并無明顯受損。彌散功能下降出現(xiàn)較早，隨著病情進(jìn)展可以出現(xiàn) 阻塞性通氣功能障礙、殘氣量增加等。其中第一秒用力呼氣肺活量(FEV1)的絕對值和年下降速率在判斷L A M病情嚴(yán)重程度和評估治療反應(yīng)方面有較大臨床 應(yīng)用價(jià)值。

4.3 影像學(xué)檢查 L A M患者最具有診斷提示性的表現(xiàn)是在胸部高分辨CT(HRCT)上顯示雙肺彌漫性薄壁囊性改變。但導(dǎo)致彌漫性肺部囊性疾病(diffuse cystic lung disease, DCLD)尚有肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、Birt-Hogg-Dubé綜合征(BHD)、淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎等，注意臨床甄別。L A M典型肺部影像改 變通常表現(xiàn)為分布均勻，薄壁氣囊。輕者散在分布，嚴(yán)重者全肺彌漫分布。L A M患者常伴肺外表現(xiàn)，主要是腎血管肌肉脂肪瘤、腹膜后淋巴管肌瘤以及淋巴結(jié)受累等。

4.4 病理診斷 肺部病理標(biāo)本的采集途徑包括經(jīng)支氣管鏡肺活檢(TBLB)及經(jīng)胸腔鏡肺活檢(VATS)。LAM的肺部病理特征在顯微鏡下顯示多發(fā)含氣囊腔和異常增生的梭形平滑肌樣細(xì)胞(又稱LAM腫瘤細(xì)胞)，免疫組織化學(xué)顯示抗平滑肌肌動(dòng)蛋白(S M A)抗體染色陽性，黑色素瘤相關(guān)抗原H M B45陽性，常伴雌激素和孕激素受體陽性。肺部或肺外病理診斷是診斷L A M的金標(biāo)準(zhǔn)，但確立臨床診斷并不一定需要病理。

5 診斷

L A M的診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合L A M的臨床病史和特征性的肺部H R C T特征；同時(shí)具備以下一項(xiàng)或多項(xiàng)特征。①結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)；②腎血管平滑肌脂肪瘤(A M L)；③血清血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因 子-D(VEGF-D)≥800 pg/mL；④乳糜胸或乳糜腹水；⑤淋巴管肌瘤；⑥在漿膜腔積液或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)L A M細(xì)胞或L A M 細(xì)胞簇；⑦組織病理證實(shí)為LAM(肺、腹膜后或盆腔腫瘤)。由于目前LAM有特異性的分子靶向治療，考慮到治療的長期性、潛在不良反應(yīng)和治療費(fèi)用，明確診斷對治療決策非常重要。對于不能明確診斷的擬診病例，可以考慮隨訪觀察。

6 鑒別診斷

L A M的鑒別診斷主要是需要與D C L D的其他疾病相鑒別。包括肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(PLCH)、BHD、干燥綜合征、淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎(LIP)、淀粉樣變性、小葉中心性肺氣腫以及肺部轉(zhuǎn)移癌等。此外，干燥綜合征在繼發(fā)LIP、淀粉樣變、輕鏈沉積、濾泡性細(xì)支氣管炎、非特異性間質(zhì)性肺炎或黏膜相關(guān)淋巴瘤時(shí)可以出現(xiàn)雙肺彌漫性囊狀改變等。主要的考慮因素如下。

6.1 性別和年齡 L A M僅發(fā)生于女性，而其他D L C D可以發(fā)生在女性或男性。L A M平均診斷年齡在40歲左右，但也可以發(fā)生在絕經(jīng)后女性。BHD和PLCH也好發(fā)于30～40歲左右人群。

6.2 癥狀和體征 呼吸困難在不同疾病表現(xiàn)不一。一般來講，L A M患者的呼吸困難程度要重于P L C H和B H D。氣胸在L A M、B H D和P L C H的發(fā)生率分別為超過50%，32%和16%左右。乳糜胸約見于20%的LAM患者，但罕見于其他DCLD患者。

6.3 肺外表現(xiàn) 主要是皮膚和腎臟受累需要特別關(guān)注。L A M可以出現(xiàn)腎臟A M L。B H D和T S C常出現(xiàn)皮膚和腎臟受累。所以皮膚和腎臟的評估是D C L D鑒別診斷必備檢查。另外，結(jié)締組織病，特別是干燥綜合征經(jīng)常發(fā)生肺部多發(fā)囊性改變，而且干燥綜合征發(fā)生的肺部囊性病變的病理基礎(chǔ)多樣。結(jié)節(jié)性硬化癥還 有更多其他多系統(tǒng)臨床表現(xiàn)。

6.4 吸煙史 PLCH常有吸煙史。另外，吸煙史也常見于慢性阻塞性肺疾病和肺纖維化患者。

6.5 家族史 重點(diǎn)關(guān)注氣胸、肺大泡、皮膚和腎臟病變的家族史，有不少遺傳性疾病會(huì)發(fā)生 DCLD。常見的如BHD和TSC。

6.6 肺部影像學(xué) L A M的肺部囊性改變?nèi)尉鶆蚍植?，壁薄；PLCH主要分布在中上肺，囊不規(guī)則并伴有結(jié)節(jié)；B H D是縱隔和胸膜下多見，可以見到大的不規(guī)則囊泡。

6.7 實(shí)驗(yàn)室檢查 鑒別診斷所需要的實(shí)驗(yàn)室檢查包括抗核抗體譜、血輕鏈以及基因檢查等。常見的基因檢查包括FLCN(BHD)、TSC1/TSC2(TSC)和FBN1(馬方綜合征)等。

6.8 病理 對于診斷不明的D C L D，建議考慮通過經(jīng)支氣管鏡或胸腔鏡肺活檢 獲取肺組織進(jìn)一步明確病理。

7 治療

7.1 特異性治療方法 西羅莫司(sirolimus，雷帕霉素)口服制劑1999年作為免疫抑制劑用于腎移植后抗排異治療進(jìn)入臨床。作為老藥新用，西羅莫司發(fā)揮其特異性的m T O R靶點(diǎn)抑制，在罕見病L A M和T S C的治療領(lǐng)域獲得新的應(yīng)用。西羅莫司已經(jīng)在美國、日本等多個(gè)國家和地區(qū)批準(zhǔn)用于治療L A M的適應(yīng)證。西羅莫司可使用于符合臨床確診的LAM病例，出現(xiàn)以下情況之一者，可考慮使用西羅莫司：①肺功能降低(FEV1＜70%預(yù)計(jì)值)；②肺功能下降速度過快(FEV1年下降速度≥90 mL；③出現(xiàn)有癥狀的乳糜胸或乳糜腹水；④出現(xiàn)腎A M L或腹膜后和盆腔淋巴管肌瘤(最大單一腫瘤直徑≥3 cm)；⑤TSC相關(guān)LAM。常規(guī)起始劑量為1～2 mg/d，需要通過全血西羅莫司谷濃度監(jiān)測藥物劑量，目前推薦的西羅莫司谷濃度為 5～10 ng/mL。并根據(jù)治療反應(yīng)和不良反應(yīng)來綜合考慮藥物的使用劑量。西羅莫司的常見不良反應(yīng)包括口腔潰瘍、痤瘡樣皮膚改變、血脂增高和月經(jīng)紊亂等。在手術(shù)、妊娠和嚴(yán)重感染等情況下，建議暫時(shí)停用西羅莫司。患者的隨訪間隔初期為1～3個(gè)月1次，穩(wěn)定后6～12個(gè)月1次。

7.2 綜合治療 有呼吸困難癥狀者可考慮使用吸入支氣管擴(kuò)張劑。如靜息狀態(tài)下動(dòng)脈血氧分壓≤55 m m H g或脈搏氧飽和度≤88%，推薦家庭氧療。在合并肺動(dòng)脈高壓、心功能不全或紅細(xì)胞增多時(shí)，家庭氧療標(biāo)準(zhǔn)為動(dòng)脈血氧分壓≤60 m m H g。另外，有幾點(diǎn)需要注意：①由于雌激素參與L A M的發(fā)病機(jī)制，應(yīng)該避免使用雌激素類藥物或食物。②妊娠后病情加重和出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，是否妊娠需要個(gè)體化評估和考慮。L A M并不是妊娠的禁忌證，但需要全面評估患者的病情、治療狀況、并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)(氣胸、乳糜胸、腎或腹膜后腫瘤出血)以及相應(yīng)的對策。S-LAM不屬于遺傳病，但TSC屬于遺傳性疾病。TSC患者妊娠前需要 獲得恰當(dāng)?shù)倪z傳咨詢和產(chǎn)前診斷的指導(dǎo)。③乘飛機(jī)旅行：癥狀輕微或穩(wěn)定的患者可以安全地乘坐飛機(jī)；如果近期有氣胸或胸部手術(shù)尚未完全恢復(fù)(通常需要數(shù)周)，需要暫時(shí)避免乘飛機(jī)旅行。④推薦參加有專業(yè)人員指導(dǎo)的肺康復(fù)計(jì)劃。⑤推薦使用流感病毒疫苗和肺炎球菌疫苗，預(yù)防呼吸道感染。 ⑥紐約心功能分級(NYHA)Ⅲ～Ⅳ級、肺功能或運(yùn)動(dòng)功能嚴(yán)重受損時(shí)，推薦評估肺移植手術(shù)。肺移植術(shù)后的5年存活率約65%。

7.3 并發(fā)癥治療 由于氣胸和乳糜胸發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)概率較高，需要告知患者氣胸和乳糜胸發(fā)生時(shí)的癥狀以及就診的建議。L A M患者氣胸發(fā)生率和復(fù)發(fā)率高，首次發(fā)生氣胸即推薦行胸膜固定術(shù)，以降低再次發(fā)生氣胸的風(fēng)險(xiǎn)。胸膜固定術(shù)雖然增加了未來肺移植手術(shù)時(shí)肺剝離的困難，但不應(yīng)列為肺移植手術(shù)的禁忌。乳糜胸的治療包括無脂或低脂飲食，或用中鏈脂肪酸替代，并考慮使用西羅莫司。如出現(xiàn)腎血管平滑肌脂肪瘤，需要根據(jù)情況選擇觀察、西羅莫司治療、介入栓塞或保留腎單位的手術(shù)等治療方法。