中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)

1 概述

遺傳性低鎂血癥是一組罕見的表現(xiàn)為血鎂降低，伴或不伴其他電解質(zhì)代謝異常的基因缺陷性疾病，目前已知的致病基因達(dá)10余種。不同疾病類型的起病年齡、臨床表現(xiàn)及預(yù)后各不相同。主要包括Gitelman綜合征、家族性低鎂血癥合并高鈣尿及腎鈣沉著癥、家族性低鎂血癥伴繼發(fā)性低鈣血癥、常染色體顯性遺傳低鎂血癥合并低尿鈣、孤立性常染色體隱性遺傳低鎂血癥等。

2 病因和流行病學(xué)

鎂離子在體內(nèi)參與多種生化代謝反應(yīng)，對于神經(jīng)傳導(dǎo)、肌肉收縮、鉀和鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)等有重要意義。遺傳性低鎂血癥的病因是調(diào)控腎臟對鎂離子(可同時(shí)合并其他離子如鈉、氯、鈣等)重吸收的基因發(fā)生致病缺陷，導(dǎo)致相應(yīng)蛋白產(chǎn)物全部或部分喪失功能，從而產(chǎn)生因鎂離子缺乏以及可能合并存在的低血鉀、低血鈣、高尿鈣等相應(yīng)疾病類型。不同的遺傳性低鎂血癥致病基因、遺傳方式各不相同。目前已知的致病基因包括S L C12A3、C L D N16、C L D N19、F X Y D2、T R P M6、C A S R、K C N A 1、H N F 1 B、E G F、C N N M 2、C L C N K B、B S N D、K C N J10、P C B D1、E G F R、F A M111A；遺傳方式包括常染色體隱性遺傳和常染色體顯性遺傳。不同類型遺傳性低鎂血癥的發(fā)病率/患病率各不相同，均屬于罕見病。其中最常見的類型是Gitelman綜合征，患病率為1/40 000～10/40 000，男性和女性無明顯差異。而其他類型的遺傳性低鎂血癥患病率尚缺乏準(zhǔn)確的流行病學(xué)資料。

3 臨床表現(xiàn)

不同類型遺傳性低鎂血癥的起病年齡、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)各不相同?？傮w而言，主要表現(xiàn)為低血鎂以及可能伴發(fā)的低血鉀、低血鈣、高尿鈣等相關(guān)的臨床表現(xiàn)。

3.1 神經(jīng)-肌肉系統(tǒng) 鎂缺乏可引起神經(jīng)系統(tǒng)的異常，如驚厥、昏迷、共濟(jì)失調(diào)、甚至精神癥狀；也可出現(xiàn)肌肉癥狀，包括腱反射亢進(jìn)、震顫、手足搐搦、肌無力等。

3.2 心血管系統(tǒng) 鎂缺乏可引起心電圖的改變，可見P R間期延長、Q R S波增寬等，嚴(yán)重者可引起室性心律失常。

3.3 腎臟 尿鈣排泄增加可引起腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著、腎功能不全；合并長期低血鉀可引起低鉀性腎病。

3.4 骨關(guān)節(jié)系統(tǒng) 長期低血鎂可引起軟骨鈣質(zhì)沉著，低血鈣可引起骨質(zhì)疏松、骨軟化。

3.5 消化系統(tǒng) 鎂缺乏時(shí)可引起腸梗阻表現(xiàn)。

3.6 內(nèi)分泌 長期低血鉀、低血鎂的患者可見糖尿病或者糖耐量減低。

3.7 眼部癥狀 部分類型，如家族性低鎂血癥合并高鈣尿和腎鈣沉著癥患者可合并眼部病變，包括眼球震顫、視野缺損、近視等。

該組疾病通常為慢性病程，其中新生兒期、嬰兒期起病的類型往往病情重、預(yù)后差。如家族性低鎂血癥合并高鈣尿和腎鈣沉著癥的多數(shù)患者在青春期就發(fā)展為慢性腎衰竭；低鎂血癥伴繼發(fā)性低鈣血癥患者，若未能及時(shí)治療，會(huì)導(dǎo)致患兒嚴(yán)重精神發(fā)育遲滯甚至死亡。

4 輔助檢查

遺傳性低鎂血癥重要的輔助檢查包括血、尿生化指標(biāo)，頭部影像學(xué)，心電圖，超聲，眼科檢查，確診需要基因檢測。

4.1 血清(漿)學(xué)檢測 鉀(K)、鎂(Mg)、鈣(Ca)、磷(P)、尿酸(UA)、肌酐(Cr)、甲狀旁腺素(PTH)、血?dú)?、立位腎素-血管緊張素-醛固酮水平、血糖或糖耐量檢查。目前臨床檢測中測定的血清鎂均為總鎂的水平，包含游離鎂離子、與陰離子結(jié)合的鎂鹽及與白蛋白結(jié)合的鎂。

4.2 尿液檢測 尿常規(guī)，24 h尿蛋白定量，24 h尿鉀、鈉、氯、鎂、鈣、磷、尿酸和肌酐；其中腎性失鎂的定義為血鎂＜0.7 mmol/L時(shí)，24 h尿鎂＞24 mg或尿鎂排泄分?jǐn)?shù)＞2%。

4.3 頭部影像學(xué) C T或M R I除外占位性病變等顱內(nèi)結(jié)構(gòu)異常。

4.4 心電圖 評估有無心律失常、Q T間期延長等表現(xiàn)。

4.5 腎臟 超聲評估有無腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著和腎囊腫等。

4.6 氫氯噻嗪試驗(yàn) 通過小劑量氫氯噻嗪 (50 mg)直接阻斷鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體(NCC)，觀察使用前后氯離子排泄分?jǐn)?shù)的變化程度(△FECl)來評估NCC功能。

4.7 基因檢測 是診斷金標(biāo)準(zhǔn)。需依靠基因檢測確定致病基因和致病突變，明確遺傳性低鎂血癥的疾病具體分型。二代測序可同時(shí)完成多個(gè)基因檢測，提高了臨床表型類似的遺傳性低鎂血癥病因的診斷效率，但仍需一代測序來驗(yàn)證。

5 診斷

遺傳性低鎂血癥的臨床診斷主要依靠家族史(常染色體隱性遺傳或常染色體顯性遺傳)、臨床表現(xiàn)和血尿生化檢測，確診需要基因檢測。①對具有神經(jīng)-肌肉癥狀、心律失常或是幼年即出現(xiàn)雙腎鈣化、結(jié)石等表現(xiàn)的患者，需進(jìn)行血尿鎂、鉀、鈣等生化指標(biāo)的篩查，明確是否存在低血鎂、腎性失鎂，并做初步臨床分型。②還需結(jié)合病史除外長期利尿劑使用，間質(zhì)性腎炎，腎毒性藥物、自身免疫病、單克隆球蛋白對腎小管的損傷等繼發(fā)腎性失鎂的因素。③確診需要基因診斷，根據(jù)基因檢測結(jié)果確定疾病分型。如突變?yōu)槲磮?bào)告突變，需要行體外功能試驗(yàn)確定其致病性。

6 鑒別診斷

遺傳性低鎂血癥主要與以下兩類情況鑒別：①非腎性失鎂包括攝入減少(厭食、靜脈營養(yǎng)鎂補(bǔ)充不足等)，胃腸減壓、嘔吐、腹瀉、短腸綜合征和炎癥性腸病等，均可出現(xiàn)低鎂血癥，但其24 h尿鎂不高，有助于鑒別。②繼發(fā)性腎性失鎂長期使用袢利尿劑和噻嗪類利尿劑、酗酒、未控制的糖尿病、高鈣血癥等也可引起腎臟排鎂增多。急慢性間質(zhì)性腎炎、多種藥物(如順鉑、兩性霉素B、環(huán)孢素等)、自身免疫病和單克隆免疫球蛋白病等累及腎小管，也可導(dǎo)致獲得性低鎂血癥。此外，鎂丟失也見于急性腎小管壞死恢復(fù)期、腎移植后或腎后性梗阻解除后，腎小管功能未完全恢復(fù)時(shí)。通過仔細(xì)詢問病史、血尿生化檢驗(yàn)和相關(guān)疾病的特異性檢查(如免疫指標(biāo)、血尿免疫電泳)和腎臟活檢病理檢查，結(jié)合基因檢測可進(jìn)一步鑒別。

7 治療

不同類型的遺傳性低鎂血癥目前暫無根治療法，可根據(jù)不同的病因和臨床表現(xiàn)，予以對癥治療，保持電解質(zhì)平衡，以期達(dá)到緩解癥狀、提高生活質(zhì)量、避免嚴(yán)重并發(fā)癥的目標(biāo)?？傮w治療原則如下。①替代治療可通過口服門冬氨酸鉀鎂、硫酸鎂和氯化鎂等藥物補(bǔ)充鎂，緊急或嚴(yán)重情況下可靜脈輸注鎂制劑，但需注意緩慢輸注，且在此過程中監(jiān)測血鎂及膝腱反射，避免發(fā)生鎂中毒。合并其他電解質(zhì)紊亂，也需要同時(shí)處理，如Gitelman綜合征合并低鉀血癥，需要補(bǔ)充氯化鉀治療。②高尿鈣的治療噻嗪類利尿劑可以減少尿鈣排泄，補(bǔ)充枸櫞酸鹽可增加尿中枸櫞酸量，有助于減少草酸鈣結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)。③其他對癥支持治療包括對癥處理驚厥發(fā)作、泌尿系結(jié)石及其繼發(fā)泌尿系感染的治療，出現(xiàn)慢性腎功能不全時(shí)需要予以延緩腎臟病進(jìn)展和并發(fā)癥的治療，進(jìn)展至終末期腎病階段需要進(jìn)行腎臟替代治療等。④患者管理和宣教強(qiáng)調(diào)個(gè)體化的疾病管理，加強(qiáng)患者及家庭對所患疾病的正確認(rèn)識(shí)，重視患者及家庭成員的心理健康。