李 甜孫 璐黃奏琴

（1.上海市浦東新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海201299；2.上海市靜安區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海200072）

慢性前列腺炎/盆腔疼痛綜合征（chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome，CP/CPPS）是 一 種 以下腹部、會陰部、睪丸及大腿內側出現持續(xù)性或反復發(fā)作的疼痛、脹痛感為特征表現的難治性疾患[1]，是臨床最多見的慢性前列腺炎類型[2]。CP/CPPS常常合并出現下尿路功能障礙及消極負面的情緒、認知和（或）性功能障礙[3]，嚴重影響患者的生活質量及精神健康狀態(tài)。目前學界對于CP/CPPS的病因及發(fā)病機制尚存在廣泛爭議，臨床治療提倡個體化管理策略，手段多以心理疏導、物理治療、藥物和侵入性治療為主[4]。現代中醫(yī)學者一般認為CP/CPPS屬于中醫(yī)學“少腹痛”“精濁”“淋濁”范疇。國家級非物質文化遺產“海派中醫(yī)陸氏針灸”奠基人陸瘦燕先生認為，針灸治療主要作用于經氣，通過維護經氣的正常運行以調和陰陽、調整臟腑虛實[5]。鑒于CP/CPPS的臨床特征，針刺處方多以“臟腑辨證”選穴、“經絡所過、主治所及”之經絡辨證取穴原則為總綱。近年來，與針刺療法相關的基礎研究與臨床試驗漸增，大多數研究結果提示針刺治療在改善CP/CPPS癥狀和提高患者生活質量方面有顯著療效。本文通過分析近20年相關領域文獻，從中樞神經、免疫調節(jié)、抗氧化應激作用等方面對針刺治療CP/CPPS機制的研究進展進行綜述，以期為其臨床應用提供依據。

1 針刺治療CP/CPPS的中樞神經機制

1.1 CP/CPPS患者中樞神經系統(tǒng)結構與功能的改變 長時間的持續(xù)疼痛狀態(tài)會讓疼痛關聯(lián)腦區(qū)產生變化，具體表現為與健康群體對比，慢性疼痛患者前扣帶回、島葉等腦區(qū)灰質容積更小[6]。因此，有研究發(fā)現CP/CPPS患者前扣帶回灰質容積減小的程度與慢性疼痛狀態(tài)呈正相關性[7]。除了上述腦結構的變化外，CP/CPPS群體還存在相應的腦功能變化。白巖等[8]在一項CP/CPPS疼痛調節(jié)功能磁共振成像（FMRI）局部一致性的研究中發(fā)現，美國國立衛(wèi)生研究院慢性前列腺炎癥狀指數評分（NIH-CPSI評分）的疼痛關聯(lián)項得分越高的患者，其雙側前扣帶回的激活程度越低。KUTCH J J等[9]通過研究CP/CPPS患者靜息狀態(tài)下FMRI的掃描結果發(fā)現，骨盆運動和后島葉之間的功能連接是該群體存在腦功能改變的重要標志。以上證據提示，CP/CPPS群體中樞神經系統(tǒng)存在結構與功能的改變，涉及的腦區(qū)包括前扣帶回、島葉、額葉等。其中前扣帶回作為處理疼痛情緒的重要腦區(qū)，既可通過腦干間接地調控脊髓痛覺信息，亦存在投射至脊髓的直接通路以產生快速的調控效應，其興奮性在慢性疼痛的情況下持續(xù)增加[10]，這在CP/CPPS形成的中樞機制中起到了重要作用。

1.2 針刺可調節(jié)慢痛特定腦區(qū)的結構與功能 目前，直接針對針刺療法治療CP/CPPS中樞機制的研究尚處于空白，但針刺治療的中樞鎮(zhèn)痛機制已有豐富的研究基礎。研究表明，針刺作用可抑制突觸可塑性的形成而影響中樞敏化狀態(tài)，并通過抑制膠質細胞活化，調節(jié)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）為主的細胞信號通路，下調TRPV1、嘌呤受體（P2X3）以及內源性大麻素受體等痛覺主要相關受體的表達，綜合發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用[11]。更重要的是，針刺治療對于慢痛特定腦區(qū)的結構與功能的調節(jié)作用獲得了實驗證據支撐。趙敏等[12]通過對膠質纖維酸性蛋白（GFAP）及GFAP mRNA的表達進行觀察，認為電針能抑制丘腦內側核群-前扣帶回皮質通路中GFAP及其mRNA的表達，該調節(jié)作用與內臟痛的鎮(zhèn)痛效應存在正相關性。劉自平等[13]通過FMRI觀察到針刺狀態(tài)下島葉呈現正激活，前扣帶回呈現顯著負激活。前扣帶回主要參與了疼痛狀態(tài)情緒信息的編碼，而以上研究結果提示針刺的鎮(zhèn)痛效應可能與抑制前扣帶回功能活動相關。

具化到CP/CPPS，該病與焦慮、抑郁等精神因素密不可分，針刺作用既能通過抑制痛覺傳導通路傳入的疼痛信號產生鎮(zhèn)痛效應，亦能通過改善疼痛關聯(lián)情緒而對患者的痛閾感知產生影響。目前的研究提示前扣帶回可能在中樞水平對CP/CPPS的痛覺感知與痛覺情緒反應形成中扮演重要角色。針刺介入CP/CPPS后所引起的前扣帶回形態(tài)與功能的改變，對于該疾病的中樞鎮(zhèn)痛效應是否具有特異性，值得進一步探索。此外，近年來隨著設備和技術的不斷革新，神經調控越來越多地被運用于治療CP/CPPS。其中，充分利用中醫(yī)傳統(tǒng)芒針針刺及現代電針技術而實施精準陰部神經電刺激的“電針陰部神經刺激療法”，可以有效規(guī)避以往神經調控多用的植入式脈沖發(fā)生器所常見的電極位移、脫漏、刺激耐受等缺點。該法使用0.40 mm×100 mm針灸針直刺雙側中膂俞穴及斜刺雙側會陽穴，在確保針感傳導至會陰部、尿道附近的基礎上采用2 Hz連續(xù)波型電流持續(xù)刺激，經由低級排尿中樞抑制疼痛感覺傳導，從而緩解陰部神經支配的盆底區(qū)臟器引發(fā)的疼痛癥狀，在膀胱疼痛綜合征、前列腺疼痛綜合征、尿道疼痛綜合征等泌尿生殖道疼痛性疾病中均有應用先例[14-16]，獲得較為肯定的療效。

2 針刺治療CP/CPPS的免疫調節(jié)機制

2.1 機體細胞因子失調可引起CP/CPPS 隨著免疫學研究的深入，許多學者發(fā)現CP/CPPS患者精漿中存在不同的細胞因子水平變化，認為CP/CPPS可能是機體針對某種特定泌尿生殖系抗原產生自身免疫反應的結果[17]。各類細胞因子間的平衡將對組織炎癥及修復的最終轉歸產生影響。一般認為，高水平的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達常出現在前列腺按摩液（expressed prostate secretion，EPS）伴有顯著白細胞浸潤的群體中[18]；EPS中γ-干擾素（IFN-γ）的濃度在CP樣本與健康對照樣本間存在差異[19]，IFN-γ也是公認的具有價值的診斷指標。李響等[20]觀察發(fā)現CP患者EPS中白介素（IL）-6的水平明顯升高。IL-6協(xié)同TNF-α可促進趨化因子和環(huán)氧合酶（COX）-2、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）和細胞間黏附分子（ICAM）的表達，通過各自的機制對前列腺組織造成損傷，引起疼痛與其他臨床癥狀。

除上述前炎癥因子外，學界對于抗炎因子的研究逐步深入，認為其水平高低可用于治療效果的評估。MILLER L J等[21]提出EPS中高水平表達的IL-10為前炎癥因子表達引起組織損傷的結果，而IL-10的水平與CP/CPPS患者的疼痛程度呈正相關。另一研究指出，具有臨床癥狀的CP/CPPS患者EPS中IL-10水平明顯高于無癥狀前列腺炎患者和健康對照男性[22]，據此推測IL-10水平可能直接參與了CP/CPPS臨床癥狀的形成。

此外，由于細胞趨化因子可以誘導炎細胞向炎癥區(qū)域聚集，亦有學者聚焦于此。如：KHADRA A等[23]在CP/CPPS患者精液中IL-8水平與NIH-CPSI評分的關聯(lián)性研究中提出了IL-8作為CP標記物的可能性；PENNA G等[24]也認為IL-8可能是判斷CP/CPPS炎癥狀態(tài)的可靠標記物之一。

2.2 針刺治療對相關細胞因子的影響 劉婷婷等[25]提出電針能改善慢性非細菌性前列腺炎大鼠模型的前列腺組織病理學變化，在顯著升高大鼠血清IL-2水平的同時能降低TNF-α水平及ICAM-1的表達，起到抗炎免疫調節(jié)的作用。趙耀東等[26]在慢性非細菌性前列腺炎大鼠模型上發(fā)現針刺治療降低TNF-α及IL-6水平的作用與藥物治療相比更為顯著。高山等[27]發(fā)現，針灸療法結合鹽酸坦索羅辛口服治療慢性非細菌性前列腺炎較單純鹽酸坦索羅辛口服在降低EPS中IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α水平方面更優(yōu)。葉剛等[28]通過動物實驗觀察到針刺可促進慢性前列腺炎大鼠模型前列腺組織恢復正常，且針刺組IL-6、TNF-α水平明顯低于模型組及藥物對照組。臨床對照試驗方面，何樂中等[29]與亓興亮等[30]均肯定了針刺治療慢性非細菌性前列腺炎療效明確，并觀察到目標群體EPS中不同炎細胞因子（TNF-α、IL-1、IL-8）表達水平的下降，認為針刺作用能影響前列腺炎細胞的趨化作用。然而，目前尚缺乏研究證據去揭示針刺作用對IL-10這一CP/CPPS疼痛顯著關聯(lián)的特異性指標的影響。

一項由中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院牽頭的大型多中心隨機臨床試驗對針刺治療CP/CPPS的臨床療效進行了評價，研究結果提示，8周共計20次針刺治療對于中重度CP/CPPS患者的癥狀有顯著改善作用，且半年隨訪結果良好，獲得國際認可[31]。該研究采用常規(guī)針刺手法，配穴處方中腎俞、中髎、會陽三組主穴集中在腰骶、會陰等近病灶處，針刺效應本身可加快病灶局域的血液循環(huán)和組織代謝，降低致痛物質的濃度。更重要的是，針刺作用可調節(jié)免疫應答，通過抑制某些炎癥細胞因子的活性及血管通透性，減少前列腺組織的炎細胞浸潤，減輕組織內炎癥反應，從而促進前列腺組織結構的修復。

綜上，針刺治療產生的免疫調節(jié)效應對于CP/CPPS具有巨大的臨床應用價值。

3 針刺治療CP/CPPS的氧化應激調節(jié)機制

3.1 氧化應激作用可能參與CP/CPPS的發(fā)病機制 氧化應激在CP/CPPS發(fā)病機制中具有重要作用。慢性炎癥的持續(xù)狀態(tài)使得前列腺組織持續(xù)暴露于高水平活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）中，導致前列腺組織發(fā)生缺氧、導管水腫及纖維化等病理改變，前列腺的支配神經發(fā)生損傷[32]。初級感覺神經元活化后引起炎性神經肽如P物質（substance P，SP）等的釋放可加劇炎癥細胞的聚集。同時，炎癥及增強的氧化應激作用可激活COX-2，能誘導前列腺素（prostaglandin，PG）E2生成，并抑制免疫細胞分泌的β-內啡肽（endorphin，EP）釋放，產生并維持CP/CPPS的疼痛癥狀。因此，國內學者對CP/CPPS患者和健康志愿者的血漿SP及β-EP水平進行了檢測分析，發(fā)現患者血漿SP明顯升高，且與NIH-CPSI評分呈正相關[33]；β-EP明顯降低，且與NIH-CPSI評分呈負相關。相類似的，徐潘等[34]通過對比CP/CPPS患者和健康志愿者精漿成分，發(fā)現疼痛癥狀越明顯，β-EP濃度越低，PGE2濃度越高。PASQUALOTTO F等[35]發(fā)現CP/CPPS患者EPS的氧化應激作用明顯增強，該狀態(tài)與EPS中白細胞浸潤程度無關聯(lián)。SHAHED A R等[36]認為，增強的氧化應激作用是所有CP/CPPS亞型共享的機制通路，其中氧化應激產物異構前列腺素（8-isoprostane，8-epiPGF2α）由于能直接引發(fā)膀胱平滑肌收縮，故被視為CP/CPPS患者出現下尿路功能障礙癥狀的病理原因之一。

3.2 針刺治療可影響CP/CPPS的氧化應激狀態(tài) 馬永等[37]發(fā)現穴位埋線治療對于CPPS患者在升高血漿β-EP含量、降低血漿SP含量方面較口服鹽酸坦索羅辛更優(yōu)，耿強等[38]對CPPS患者針刺治療前后的血漿SP和β-EP變化情況進行觀察，也得出相似結論。CP/CPPS疼痛分布區(qū)域不局限于前列腺本身，在其他沒有原發(fā)病變的骶神經分布支配區(qū)域也可出現疼痛，該特點表明CP/CPPS疼痛類型為典型的內臟牽涉痛。豐富的基礎研究證據提示，在內臟牽拉痛大鼠模型中，電針（尤其是2 Hz連續(xù)波信號）可促進下丘腦內β-EP、外周腦啡肽（enkephalin，ENK）神經元內ENK的釋放，抑制脊髓背角內SP及其他疼痛相關信息物質的釋放，從而減輕內臟痛引起的應激反應。既往回顧針刺治療CP/CPPS選穴規(guī)律的文獻研究分析曾指出，臨床選穴常以足太陽膀胱經、督脈、任脈、足陽明胃經及足太陰脾經經穴為主[39]。其中，中極、關元、腎俞、秩邊、會陰等穴位解剖關系正置或毗鄰膀胱、前列腺等盆腔器官，主治功效存在一定的重合或相似性，并且這類穴位的針灸操作需強調針感于小腹、會陰部、腰骶部區(qū)域傳導與擴散，因而局部治療作用十分顯著。三陰交為治療泌尿及生殖系統(tǒng)疾病之要穴，雖距CP/CPPS原發(fā)病灶較遠，但足太陰、足少陰、足厥陰三陰經于此處交出并行，沿大腿內側上行入腹，直接或（通過經筋分布）間接地與泌尿生殖系統(tǒng)產生關聯(lián)，因此三陰交以治療生殖系統(tǒng)相關疾病見長。李曉泓等[40]通過痛經大鼠模型證實，在疼痛發(fā)作前對三陰交穴進行電針干預，可以降低應激導致的下丘腦β-EP含量的異常升高，促使垂體釋放β-EP并誘導垂體熱休克蛋白70的表達，達到減緩疼痛發(fā)作程度的目的。

因此，目前雖無基礎研究或臨床試驗證據支持針刺療法具有直接的抗氧化應激效應，但其可通過對SP、β-EP等次級產物的調節(jié)作用，從而對CP/CPPS持續(xù)存在的氧化應激狀態(tài)的結局產生影響。

4 討論

作為臨床常見的一種慢性疼痛綜合征，CP/CPPS疼痛狀態(tài)呈現持續(xù)、反復的特點，長期困擾著患者，令?？漆t(yī)生深感困惑和棘手。目前，不明微生物感染、神經機能障礙、自身免疫應答失常、氧化應激狀態(tài)增強等理論要素均可能在CP/CPPS發(fā)生、發(fā)展的不同環(huán)節(jié)起到不同作用，但尚無明確的發(fā)病機制能將各要素有機串聯(lián)起來。局限地將CP/CPPS視作獨立存在的單一器官疾病是不恰當的，這也解釋了為何針對病因處理的經驗性治療，結果卻難以令人滿意的原因。

在中醫(yī)整體觀念的指導下，針灸療法強調辨證論治，憑其個體化治療、形神并重的特色，成為了CP/CPPS手術和藥物療法以外重要的補充與輔助手段。通過對上述研究文獻的回顧可發(fā)現，針刺對CP/CPPS的治療從多個層面發(fā)揮作用，其可能的作用機制主要包括：抑制痛覺傳導通路對疼痛信號的傳入；通過對大腦前扣帶回、島葉等腦區(qū)功能活動的激活而影響痛覺感知及情緒信息，提升痛閾；降低前列腺組織內重要炎細胞因子TNF、IL-6、IFN-γ、IL-8等的含量，抑制炎細胞對前列腺組織的浸潤，從而對抗炎癥反應對前列腺組織造成的損傷并促進組織結構修復；調節(jié)異常的β-EP、SP含量以對抗PGE2等氧化應激產物釋放所引發(fā)的疼痛行為，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

但是，與近年來主流醫(yī)學對CP/CPPS發(fā)病機制研究深入程度相比，針灸治療CP/CPPS的作用機制研究可以說尚處于起步階段。CP/CPPS作為一種癥狀依賴性疾病，治療的最根本目的以改善癥狀為主，目前的研究結果尚不能明確本病的發(fā)病機制和途徑，也就難以在此基礎上探索精確的治療靶點。筆者認為應該多探究古籍中的針灸特色技術，和現代醫(yī)學中的現代神經調控模式相整合，更多地在細胞趨化因子轉錄基因、細胞炎性因子轉錄基因及肥大細胞[41]等領域進行探索，結合針灸治療達到更好的臨床療效。另外，CP/CPPS常常合并消極負面的情緒、認知和（或）性功能障礙，是一種典型的心身共患病，針灸療法全程貫穿了“治神”的思想，具體化到“安神、守神、調神”三個方面[42]，因此針灸對CP/CPPS群體社會應激心理、精神環(huán)境的影響也是一個值得深入研究的課題。

綜上所述，針灸治療CP/CPPS的作用機制無論在基礎研究或是臨床試驗方面都留有大量空白，亟待我們結合不斷更新的理論視角去進行多層次、多渠道、全方位的挖掘。