邢凡凡 陳福和 黃錦月 孫林琳 汲陽 葉海燕 陽晉 盧開林

IFN-γ 由T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞產(chǎn)生,參與巨噬細(xì)胞的激活及抗感染等過程,能夠促進(jìn)主要組織相容性復(fù)合體分子表達(dá)與抗原提呈,促進(jìn)Th1 細(xì)胞分化,并抑制Th2 細(xì)胞,在機(jī)體對(duì)控制病原體中起著至關(guān)重要的作用。血清高滴度的中和性抗IFN-γ 自身抗體能夠阻斷IFN-γ 的作用,導(dǎo)致免疫缺陷［1］,進(jìn)而使患者對(duì)非結(jié)核分枝桿菌(NTM)、馬爾尼菲籃狀菌(TM)、非傷寒沙門菌、伯克霍爾德菌屬、組織胞漿菌屬、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)等病原易感。自2004 年,抗IFN-γ 自身抗體陽性的成人發(fā)病免疫缺陷綜合征病例陸續(xù)被報(bào)道,多數(shù)為居住在東南亞的亞洲人或從東南亞移民的亞裔。該綜合征無特異性臨床表現(xiàn),缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),多合并嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染。本文通過介紹4例在香港大學(xué)深圳醫(yī)院就診的成人發(fā)病免疫缺陷綜合征患者的臨床特點(diǎn)與文獻(xiàn)復(fù)習(xí),以提高國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生對(duì)該綜合征的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以香港大學(xué)深圳醫(yī)院臨床微生物及感染控制科2014 年5 月～2021 年3 月診斷的4例抗IFN-γ 自身抗體陽性的成人發(fā)病免疫缺陷綜合征患者為研究對(duì)象,對(duì)其臨床資料進(jìn)行回顧性分析。其中,女1例,男3例；年齡55～84 歲,平均年齡(64.25±14.56)歲。本研究通過香港大學(xué)深圳院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)：倫2019［2019］190),得到香港大學(xué)深圳院高水平醫(yī)院建設(shè)科研培育計(jì)劃資助(項(xiàng)目批準(zhǔn)編號(hào)：HKUSZH201901036),所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 病例分析 本文通過回顧性研究,分析、總結(jié)抗IFN-γ 自身抗體陽性患者的流行病學(xué)資料、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、影像學(xué)檢查、組織病理學(xué)、治療及預(yù)后,并檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),與本文病例進(jìn)行對(duì)比。

1.2.2 抗IFN-γ 自身抗體檢測(cè)與用重組人IFN-γ標(biāo)記血漿 本研究采用Tang 等［2］提出的檢測(cè)方法對(duì)本文4例成人發(fā)病免疫缺陷綜合征患者,4例無免疫缺陷綜合征NTM 感染患者,以及隨機(jī)入組1000例于本院進(jìn)行體檢的健康成人進(jìn)行抗IFN-γ 自身抗體檢測(cè)。

1.2.2.1 抗γ 干擾素自身抗體檢測(cè) 首先,用1000 ng 重組人IFN-γ 涂 覆96 孔 板(Nalge Nunc International,Denmark) 的每個(gè)孔。孵 育24 h 后,將300 μl 封閉溶液(含5%正常山羊血清的磷酸鹽緩沖液)加入每個(gè)孔中,再次孵育1 h 后洗滌。將100 μl 用封閉液稀釋1000 倍的患者血清分別加入96 孔板的各孔中,在37℃孵育1 h。然后,加入山羊抗人免疫球蛋白辣根過氧化物酶復(fù)合物(用于加標(biāo)測(cè)定前的初步篩選)和(或)1∶4000 山羊抗人免疫球蛋白G(IgG)(用于加標(biāo)測(cè)定后確認(rèn)病例中免疫球蛋白的二次分型),以及底物四甲基聯(lián)苯胺。在450 nm 讀取光密度(OD)值。所有樣本都將進(jìn)行重復(fù)操作。

1.2.2.2 用重組人IFN-γ 標(biāo)記血漿 對(duì)OD 值＞0.5的樣品,使用總免疫球蛋白復(fù)合物進(jìn)行加標(biāo)測(cè)定,進(jìn)而確定自身抗體的存在。將1000 pg 重組人IFN-γ 加入稀釋的患者血清(6 種不同的稀釋度),在37℃孵育1 h,以使其與抗IFN-γ 自身抗體結(jié)合。然后,用人IFN-γ 酶聯(lián)免疫吸附試劑盒(BD diagnostics)檢測(cè)未結(jié)合的IFN-γ。所有的樣品均進(jìn)行重復(fù)操作。

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)資料 本文4例成人發(fā)病免疫缺陷綜合征綜合征患者,2例來自廣東,1例來自海南,1例來自江西,且均在來源地起病,人類免疫缺陷病毒(HIV)檢測(cè)均為陰性。病例1 患病前曾被家鼠咬傷手指,病例2既往患支氣管擴(kuò)張,病例4 既往患鼻咽癌,曾行根治性放、化療,定期復(fù)查無腫瘤復(fù)發(fā)跡象,平素有在野外垂釣的喜好。4例患者無風(fēng)濕免疫病、慢性肝病、糖尿病、慢性腎臟疾病等基礎(chǔ)疾病。

2.2 臨床表現(xiàn) 4例患者均有頸部淋巴結(jié)腫大、體重下降,3例發(fā)熱,3例有咳嗽、呼吸困難,1例咯血,2例出現(xiàn)皮疹,2例肝、脾腫大,1例伴脊柱、四肢大關(guān)節(jié)腫痛。2例為多重感染,2例為單一機(jī)會(huì)性病原菌感染。4例確診機(jī)會(huì)性感染病原的時(shí)間為5～10 個(gè)月。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 4例患者就診時(shí)外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值、血小板計(jì)數(shù)顯著升高,血紅蛋白下降,C 反應(yīng)蛋白顯著升高。2例外周血淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè),CD4 陽性T 細(xì)胞正常。3例血清IgG高于正常范圍上限16 g/L。3例抗核抗體1∶320陽性,病例2 抗Ro-52 抗體、抗Jo-1 抗體陽性。4例血清真菌葡聚糖、曲霉菌抗原、隱球菌抗原陰性。2例結(jié)核菌IFN-γ 釋放試驗(yàn)結(jié)果為不確定。病例1 頸部淋巴結(jié)培養(yǎng)見膿腫分枝桿菌生長(zhǎng),TM 分別從病例2 的淋巴結(jié)、病例3 的肺組織、病例4 的外周血與骨髓中檢出。此外,在病例2 肺組織中發(fā)現(xiàn)疑似耶氏肺孢子菌,病例3 頸部淋巴結(jié)MTB DNA、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性,病例4 血培養(yǎng)同時(shí)有耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌生長(zhǎng)。

2.4 抗IFN-γ 自身抗體檢測(cè) 4例患者血清抗IFN-γ 自身抗體滴度均＞1∶1000,而本院另外4例分別為播散性膿腫分枝桿菌感染、頸部膿腫分枝桿菌感染、海洋分枝桿菌皮膚感染、膿腫分枝桿菌骨髓炎的患者,以及1000例健康體檢人員的血清抗IFN-γ 自身抗體均為陰性。

2.5 影像學(xué)檢查 4例患者影像學(xué)檢查示肺部均有病灶,并伴多發(fā)淋巴結(jié)腫大。

病例1,就診時(shí)胸部CT 示兩肺多發(fā)纖維灶,兩肺下葉小氣道管壁增厚,少量間質(zhì)滲出,縱隔、腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)?？垢腥炯懊庖咧委熀?腫大淋巴結(jié)縮小,肺部病灶吸收,但停用抗感染藥物后,病情反復(fù)。曾復(fù)查胸部CT 顯示右肺中下葉支氣管壁增厚管腔變窄,周圍見不規(guī)則片狀軟組織影。再次抗感染及免疫治療后,右肺病灶在兩周內(nèi)基本吸收。病例2,胸、腹部CT 顯示右肺上葉尖后段、下葉背段、后基底段大片實(shí)變,縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大,肝脾增大,胸腰椎、肋骨、胸椎骨質(zhì)破壞?？垢腥局委熀?淋巴結(jié)縮小,肺部病灶吸收；因鼻塞行耳鼻喉鏡檢查發(fā)現(xiàn)鼻咽部后壁光滑隆起,遂行隆起處活檢。病例3,入院時(shí)胸部CT 示左肺上葉上舌段不規(guī)則結(jié)節(jié)狀高密度影,邊緣毛糙,見胸膜凹陷,縱隔、左肺門、雙側(cè)頸部及腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié),遂行左肺結(jié)節(jié)及頸部淋巴結(jié)活檢。病例4,胸部CT 示兩肺尖條索、斑片狀密度增高影,右肺上葉尖段及后段、右肺中葉外段實(shí)性結(jié)節(jié),兩側(cè)胸腔積液,縱隔、腋窩腫大淋巴結(jié)。

2.6 組織病理學(xué) 病例1,首診時(shí)頸部淋巴結(jié)活檢示慢性淋巴結(jié)炎,未見肉芽腫及病原菌。隨著疾病進(jìn)展,再次淋巴結(jié)活檢示微膿腫形成、嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),微膿腫內(nèi)可見海鷗樣結(jié)構(gòu)菌。患者多次出現(xiàn)皮疹,皮膚活檢示壞死性肉芽腫性皮炎、亞急性皮炎,但皮膚組織培養(yǎng)均無微生物檢出。右下葉基底段活檢,組織病理學(xué)未見異型上皮細(xì)胞,間質(zhì)僅見少量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),未見肉芽腫。病例2,肺活檢組織病理學(xué)示出血性肺疾病、急慢性支氣管炎,PAS、Grocott 染色陽性,可見少量圓形疑似耶氏肺孢子菌結(jié)構(gòu)微生物；右頸部淋巴結(jié)活檢示肉芽腫性炎伴膿腫形成；胸10 椎體組織病理示反應(yīng)性新生骨及骨髓纖維化；右肱骨頭病灶組織示骨髓炎,未見腫瘤；右側(cè)咽隱窩組織活檢示肉芽腫性炎。病例3,左上肺占位活檢未見明顯異型細(xì)胞,可見纖維組織實(shí)性增生,多量漿細(xì)胞及部分淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),可見個(gè)別多核巨細(xì)胞,未見明顯干酪樣壞死。PAS、Grocott、Z-N 染色陰性；右頸部淋巴結(jié)活檢示壞死性肉芽腫性炎,Z-N 染色陽性。病例4,骨髓活檢示粒紅巨三系增生伴骨髓纖維化,免疫組織化學(xué)染色CK5/6(-)、P40(-)、MNF116(-)、AE1-3(-),排除腫瘤浸潤(rùn)。

2.7 治療與預(yù)后 4例患者在確診機(jī)會(huì)性感染病原菌前,均已使用多種抗微生物藥物。病例1 明確膿腫分枝桿菌感染后,使用亞胺培南聯(lián)合阿米卡星、克拉霉素治療,并加用利妥昔單抗,期間患者對(duì)上述藥物反應(yīng)良好,但因其依從性差,停用抗感染藥物及RTX 治療,在隨后4 年中,患者6 次因感染復(fù)發(fā)而復(fù)治。因膿腫分枝桿菌耐藥,2019 年曾使用亞胺培南聯(lián)合頭孢他啶協(xié)同抗感染治療,并加用環(huán)磷酰胺、潑尼松,亦獲得較好的治療反應(yīng)。確診TM 病的3例患者,均使用了兩性霉素B 脂質(zhì)體和(或)伏立康唑。病例3 因首先確診淋巴結(jié)結(jié)核行抗結(jié)核治療,后因肺部病灶仍持續(xù)進(jìn)展,發(fā)現(xiàn)合并TM 感染。病例4 因病情危重且不能排除肺結(jié)核而同時(shí)使用抗結(jié)核藥物。病例2 和病例3 經(jīng)長(zhǎng)療程抗真菌治療,病情好轉(zhuǎn),未發(fā)現(xiàn)感染復(fù)發(fā)。病例4經(jīng)抗真菌治療呼吸機(jī)參數(shù)下調(diào),但因其高齡、營(yíng)養(yǎng)差、多臟器損害,家屬放棄治療后死亡。

3 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

本文以“anti-interferon-γ autoantibody”、“adultonset immunodeficiency”為關(guān)鍵詞檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù),截止至2020 年12 月31 日,共獲取中國(guó)內(nèi)地發(fā)表英文個(gè)案報(bào)道5 篇,簡(jiǎn)要報(bào)告1 篇,涉及病例61例；以“抗IFN-γ 自身抗體”、“成人發(fā)病免疫缺陷”為中文關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)中文文獻(xiàn),截止至2020 年12 月31 日,共獲取中文文獻(xiàn)4 篇,有具體臨床資料的病例14例。以上文獻(xiàn)包含病例共計(jì)75例,男性44例(占58.7%),女性31例(占41.3%),年齡22～77 歲,中位年齡55 歲。

75例中國(guó)內(nèi)地報(bào)道的抗IFN-γ 自身抗體陽性的成人發(fā)病免疫缺陷綜合征患者中,64例起病后有反復(fù)發(fā)熱,58例咳嗽、咳痰,47例淋巴結(jié)腫大,40例皮膚病變,13例呼吸困難。常見受累器官依次為肺臟77.3%(58/75)、淋巴結(jié)62.7%(47/75)、皮 膚53.3%(40/75)、骨/ 關(guān) 節(jié)25.3%(19/75),其 中16例 診斷有Sweet’s 綜合征。機(jī)會(huì)性感染病原以TM 96.0%(72/75) 最 多,其次是NTM 26.7%(20/75)、VZV 14.7%(11/75)、非傷寒沙門菌12.0%(9/75)、巨細(xì)胞病毒5.3%(4/75)、結(jié)核分枝桿菌4.0%(3/75)、洋蔥伯克霍爾德菌4.0%(3/75)、曲霉菌屬2.7%(2/75)、傷寒沙門菌1.3%(1/75)、蠟樣芽胞桿菌1.3%(1/75),其中35例合并兩種及以上機(jī)會(huì)性感染,占46.7%。50例使用抗結(jié)核藥物,明確機(jī)會(huì)性感染病原后,75例均接受了長(zhǎng)期抗感染治療,22例治愈,占29.3%,25例存在感染持續(xù)或復(fù)發(fā),占33.3%,15例死亡,占20.0%,其余13例預(yù)后不詳,占17.3%。Sweet’s 綜合征患者使用了糖皮質(zhì)激素,75例均未使用RTX 或環(huán)磷酰胺。

4 討論

4.1 臨床特點(diǎn) 抗IFN-γ 自身抗體相關(guān)的成人發(fā)病免疫缺陷綜合征是一種新發(fā)現(xiàn)的免疫缺陷疾病,雖然近期報(bào)道有2例患者分別是10 歲和16 歲［3］,但此類患者多在成年后起病,其HIV 均為陰性,對(duì)多種機(jī)會(huì)性感染病原易感,包括TM、NTM、非傷寒沙門菌、VZV 等,且易出現(xiàn)多重感染?；颊叨嘁圆幻髟虬l(fā)熱入院,臨床表現(xiàn)不特異,診斷困難。

中國(guó)臺(tái)灣、東南亞發(fā)表的文獻(xiàn)報(bào)道中,抗IFN-γ自身抗體陽性的成人發(fā)病免疫缺陷綜合征患者機(jī)會(huì)性感染致病菌以NTM 最多見,29%～40%的患者有沙門菌病病史［4］。此外,如鏈球菌屬、洋蔥伯克霍爾德菌、類鼻疽伯克霍爾德菌、腸桿菌科細(xì)菌等也偶爾從此類患者中分離出來。本文4例患者與中國(guó)內(nèi)地、香港報(bào)道的致病菌以TM 最常見［2,5］,非傷寒沙門菌感染史少于中國(guó)臺(tái)灣及東南亞報(bào)道,這可能與微生物的地理分布、食品衛(wèi)生改善、對(duì)非傷寒沙門菌的暴露有限有關(guān)。

本文4例患者受累器官包括淋巴結(jié)、肺部、骨、關(guān)節(jié)、皮膚等,這與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)一致。在NTM 感染的患者中,淋巴結(jié)腫大(81.8%)是最常見的臨床表現(xiàn)［6］。此類患者肺部感染病變廣泛、多樣,無特征性改變,易被誤診為肺結(jié)核、轉(zhuǎn)移瘤等。合并骨、關(guān)節(jié)病變時(shí),多表現(xiàn)為局部疼痛,影像學(xué)改變無特異性,常被診斷為轉(zhuǎn)移瘤、骨髓瘤等,組織病理學(xué)可表現(xiàn)為反應(yīng)性新生骨、骨髓纖維化、骨髓炎等。嗜中性皮膚病是抗IFN-γ 自身抗體陽性、播散性NTM 和(或)TM 感染患者的另一個(gè)臨床特點(diǎn)［7］。TM 和NTM 可能促進(jìn)Sweet’s 綜合征、結(jié)節(jié)性紅斑、疹性膿皰病和膿皰性銀屑病等反應(yīng)性皮膚病的發(fā)展,或直接引起這些患者的皮膚感染性病變。這些反應(yīng)性皮膚病變可能是未被發(fā)現(xiàn)的機(jī)會(huì)性感染的主要或首發(fā)的臨床表現(xiàn)。皮膚活檢可表現(xiàn)為慢性炎癥、海綿狀皮炎、化膿性肉芽腫性炎、化膿性伴局灶性肉芽腫性炎或壞死性肉芽腫性炎等。

抗IFN-γ 自身抗體陽性患者CD4+T 細(xì)胞、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)通常正常,IFN-γ 受體和白細(xì)胞介素-12(IL-12)受體表達(dá)無異常。NTM 反復(fù)或播散性感染、有帶狀皰疹病史的患者往往具有較高的初始抗IFN-γ自身抗體滴度［6］。本文4例患者血清抗IFN-γ 自身抗體滴度均在1∶1000 以上,且3例患者在發(fā)生機(jī)會(huì)性感染期間,血清IgG 明顯升高,這與國(guó)內(nèi)外報(bào)道相似。因此,Chi 等［8］認(rèn)為抗IFN-γ 自身抗體能夠作為一種新的自身免疫研究研究模型,尤其是關(guān)于自身抗原與感染因子之間的分子擬態(tài)。此外,本文4例患者發(fā)病時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞均有不同程度的升高,經(jīng)抗感染治療能降至正常范圍,這與賴冠廷等［9］發(fā)現(xiàn)相似。目前認(rèn)為可能與機(jī)會(huì)性感染活動(dòng)有關(guān),而嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是否與抗IFN-γ 自身抗體具有相關(guān)性,需要更多研究證實(shí)。

4.2 發(fā)病機(jī)制與易感人群 雖然幾乎所有的患者都來自南中國(guó)地區(qū)、東南亞、日本等地,但迄今無家族性抗IFN-γ 自身抗體陽性病例報(bào)道,且抗γ 干擾素自身抗體相關(guān)疾病的確切患病率尚不清楚。Chi 等［8］在對(duì)中國(guó)臺(tái)灣患者的研究中發(fā)現(xiàn),人類白細(xì)胞抗原(HLA)Ⅰ類和Ⅱ類分子分型顯示抗IFN-γ 自身抗體與某些HLAⅡ類分子有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián),相關(guān)的等位基因是DRB1*16∶02 和DQB1*05∶02。這些等位基因可能直接參與致病自身抗體的產(chǎn)生。然而,這些風(fēng)險(xiǎn)基因攜帶者中只有很小一部分產(chǎn)生抗IFN-γ 自身抗體。Krisnawati 等［10］發(fā)現(xiàn)中和性抗IFN-γ 自身抗體結(jié)合IFN-γ 表位的氨基酸序列與曲霉Noc1 蛋白的一個(gè)片段高度同源,并與患者抗IFN-γ 自身抗體具有交叉反應(yīng)。目前認(rèn)為包括遺傳、環(huán)境等因素可能共同參與了抗IFN-γ 自身抗體的產(chǎn)生。

充分的IFN-γ 信號(hào)在激活的巨噬細(xì)胞和多形核白細(xì)胞抗TM 等機(jī)會(huì)性感染病原體中發(fā)揮著關(guān)鍵和非冗余的作用。Colsky 等［11］曾報(bào)道成功使用IFN-γ 治愈無抗IFN-γ 自身抗體患者的難治性播散性膿腫分枝桿菌感染。Krisnawati［10］認(rèn)為高滴度的IFN-γ 自身抗體以IFN-γ 激活受體的重要表位為作用靶點(diǎn)阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)換器與轉(zhuǎn)錄激活器1/干擾素調(diào)控因子1(STAT1/IRF1)的激活,進(jìn)而削弱IFN-γ 介導(dǎo)的活性［10］。此外,抗IFN-γ 自身抗體可能也阻斷了T 細(xì)胞來源的TNF-α的產(chǎn)生。這些結(jié)果表明,抗IFN-γ 自身抗體對(duì)先天性和獲得性免疫均具有抑制作用,進(jìn)而可能阻礙機(jī)體對(duì)抗機(jī)會(huì)性感染。

4.3 診斷 目前,尚無抗IFN-γ 自身抗體相關(guān)成人發(fā)病免疫缺陷綜合征的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于此類患者臨床表現(xiàn)無特異性,且既往無明確免疫缺陷,臨床醫(yī)生缺乏認(rèn)識(shí)和/或?qū)嶒?yàn)室診斷性測(cè)試欠缺,TM、NTM 等機(jī)會(huì)性病原培養(yǎng)陽性率較低,使該綜合征的診斷常被誤診或延遲。由于一些地區(qū)結(jié)核病的流行程度高,且此類患者臨床表現(xiàn)與結(jié)核病相似,患者可能接受抗結(jié)核治療,特別是組織病理顯示肉芽腫性炎時(shí)。但如果非HIV 感染者沒有結(jié)核分枝桿菌感染的微生物學(xué)證據(jù)、患者對(duì)抗結(jié)核藥物無反應(yīng)(除非耐多藥結(jié)核病被懷疑),或者患者有與免疫缺陷綜合征有關(guān)的NTM 或其他機(jī)會(huì)性感染的病史,臨床醫(yī)生應(yīng)考慮抗IFN-γ 自身抗體檢測(cè)。本文4例患者診斷時(shí)間5～10 個(gè)月不等,均是在檢出機(jī)會(huì)性感染病原后,再進(jìn)行機(jī)會(huì)性抗IFN-γ 自身抗體檢測(cè),進(jìn)而明確診斷。對(duì)于那些異常頻繁或連續(xù)受機(jī)會(huì)性感染病原體感染的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者,特別是當(dāng)基礎(chǔ)疾病穩(wěn)定時(shí),抗IFN-γ 自身抗體的篩查將是必要的［12］。此外,Chan 等［7］曾提出了一種新的方法,通過對(duì)皮膚病患者的易感因素、是否存在免疫抑制、用藥情況、基礎(chǔ)疾病等進(jìn)行評(píng)估,從而幫助皮膚科醫(yī)生和組織病理醫(yī)生在臨床實(shí)踐中判斷患者的皮膚病是否與抗IFN-γ 自身抗體成人發(fā)病免疫缺陷綜合征有關(guān)。

4.4 治療 抗IFN-γ 自身抗體相關(guān)的成人免疫缺陷綜合征的治療包括抗感染治療和免疫調(diào)節(jié)治療。此類患者通常需使用長(zhǎng)療程抗微生物藥,甚至終生抑菌治療。部分患者單獨(dú)接受抗感染治療往往反應(yīng)不佳或感染復(fù)發(fā),雖然多種輔助治療已被嘗試用于改善預(yù)后,包括使用糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換清除自身抗體等,但療效甚微。近年RTX 的減B 細(xì)胞治療備受關(guān)注,其能夠有效降低血清抗IFN-γ 自身抗體水平,改善IFN-γ 信號(hào)通路,進(jìn)而清除機(jī)會(huì)性感染病原菌［13-15］。由于RTX 被確定為TM 感染的潛在危險(xiǎn)因素［16］,所以需建立一種平衡,以降低抗IFN-γ 自身抗體水平,而不是過度抑制免疫系統(tǒng)?？笽FN-γ 自身抗體陽性患者的RTX 劑量、治療間隔需要更大的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估。此外,Chetchotisakd 等［17］曾報(bào)道7例使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松治療抗IFN-γ 自身抗體陽性并膿腫分枝桿菌感染的患者,其中5例獲得了較好的療效,血清抗IFN-γ 自身抗體顯著降低,2例停用抗感染藥物,另外3例病情穩(wěn)定。中國(guó)內(nèi)地報(bào)道的75例患者均使用了長(zhǎng)療程抗感染藥物,僅22例治愈,25例存在感染持續(xù)或復(fù)發(fā),15例死亡,其余13例預(yù)后情況未知。10例因合并皮膚病同時(shí)使用了糖皮質(zhì)激素。本文4例患者,除病例4 在確診TM 感染2 周內(nèi)死亡外,其余3例使用特異性抗感染治療后病情好轉(zhuǎn),其中病例1 曾使用RTX、環(huán)磷酰胺。我國(guó)臺(tái)灣學(xué)者在進(jìn)行抗IFN-γ 自身抗體發(fā)病機(jī)制研究時(shí)發(fā)現(xiàn),通過IFN-γ主要中和表位區(qū)域的去除獲得了一個(gè)IFN-γ 表位清除變體(EE-IFN-γ)［18］?？笽FN-γ 自身抗體對(duì)EEIFN-γ 的結(jié)合親和力降低約40%,且EE-IFN-γ 在體外能夠激活I(lǐng)FN-γ 下游信號(hào)通路,而不受抗IFN-γ自身抗體影響。因此,EE-IFN-γ 作為一種新的藥物治療抗IFN-γ 自身抗體陽性患者值得深入研究。

綜上所述,抗IFN-γ 自身抗體相關(guān)成人發(fā)病免疫缺陷綜合征可能是一種基因與環(huán)境共同作用、起病隱匿的疾病,易合并多種機(jī)會(huì)性感染。目前國(guó)內(nèi)僅有少數(shù)病例報(bào)道,臨床認(rèn)識(shí)的提升和實(shí)驗(yàn)室診斷測(cè)試的可用性對(duì)于加強(qiáng)國(guó)民對(duì)該疾病在國(guó)人中的真實(shí)發(fā)病率和可能的易感遺傳因素的了解是非常重要的,需要報(bào)告病例地區(qū)的醫(yī)療科研機(jī)構(gòu)進(jìn)行研究合作,進(jìn)而對(duì)患者及早診斷與治療。