劉 佳 綜述 姜 玲 審校

(北京大學第三醫(yī)院老年內(nèi)科，北京 100191)

骨關節(jié)炎是一種慢性關節(jié)疾病，隨著人口壽命的延長和人口老齡化的進展，骨關節(jié)炎的患病率逐年增高，大約有22.8%的成年人患有骨關節(jié)炎。糖尿病是關節(jié)置換患者中最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者骨關節(jié)炎的患病率為54%[1]，而且糖尿病被認為是骨關節(jié)炎預后不良的預測因子[2]。關節(jié)置換術是對終末期骨關節(jié)炎患者有效的治療方法，但糖尿病與關節(jié)置換術不良預后包括術后感染、假體松動等并發(fā)癥相關[3,4]。確定糖尿病患者在關節(jié)置換術圍術期血糖控制目標對于減少術后并發(fā)癥至關重要，但目前對于血糖控制目標尚存爭議。經(jīng)典的血糖監(jiān)測指標包括毛細血管血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)。美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association,ADA)指南中推薦圍術期血糖控制目標范圍4.4～10.0 mmol/L，但該指南也指出圍術期血糖控制嚴格到4.4～10.0 mmol/L并不能改善預后，而且與更多的低血糖事件相關[5]。非經(jīng)典的血糖監(jiān)測指標(果糖胺、糖化白蛋白等)可能彌補傳統(tǒng)指標在圍術期血糖評估方面存在的不足。隨著鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑等新型降糖藥物的開發(fā)，T2DM的治療發(fā)生重大變化，除對于血糖控制目標的關注外，藥物對心血管、腎臟的保護作用越來越受到重視，對于圍手術期新型降糖藥物的應用也進行了大量研究。本文從改善關節(jié)置換術預后的角度，探討適合接受關節(jié)置換術的糖尿病患者的血糖控制目標和新型降糖藥物在圍手術期的應用。

1 糖尿病患者接受關節(jié)置換術的預后與血糖控制目標

糖尿病患者進行手術治療風險增加，大樣本回顧性研究顯示，糖尿病患者關節(jié)置換術后貧血、感染等發(fā)生率增高，住院時間延長[6～8]。Martínez-Huedo等[6]回顧性比較T2DM患者進行全髖關節(jié)置換術和全膝關節(jié)置換術后并發(fā)癥和死亡率，納入115 234例全髖關節(jié)置換術和195 355例全膝關節(jié)置換術，研究顯示與無糖尿病患者比較，T2DM患者全髖關節(jié)置換術后尿路感染發(fā)生率增高，全膝關節(jié)置換術后貧血、尿路感染的發(fā)生率增高，且T2DM患者住院時間延長。Kong等[8]的meta分析顯示合并糖尿病是關節(jié)置換術后假體周圍關節(jié)感染的獨立危險因素。隨著糖尿病病情嚴重程度增加，圍術期不良事件風險隨之增加。Gu等[9]納入13 246例全膝關節(jié)置換術，結果顯示糖尿病患者依賴胰島素治療是發(fā)生膿毒性休克、術后輸血、住院時間延長的獨立危險因素，依賴胰島素治療出現(xiàn)圍術期不良事件風險明顯增高，高達31%。糖尿病患者在術后康復方面也存在一定程度劣勢。Cheuy等[10]應用體能指標評估糖尿病與非糖尿病患者術后90 d體能指標恢復情況的差異，結果顯示合并糖尿病與各項體能指標的恢復程度呈負相關。

研究[11, 12]顯示對糖尿病患者加強圍術期管理，術后感染、下肢靜脈血栓風險沒有明顯升高，關節(jié)置換術的臨床效果滿意。圍術期血糖是一項可控因素，良好的血糖控制可減少糖尿病患者圍術期并發(fā)癥。但關節(jié)置換術圍術期血糖控制最佳閾值尚存爭議。

1.1 毛細血管血糖

通過血糖儀進行毛細血管血糖監(jiān)測是最常用的圍術期血糖監(jiān)測指標，優(yōu)點在于簡單、便捷，可反映即時血糖水平。指南推薦對于非特定手術圍術期血糖管理要求控制血糖范圍為4.4～10.0 mmol/L[5]。Kheir等[13]研究術后第1天晨起血糖與關節(jié)置換術后假體周圍關節(jié)感染的相關性，該研究納入13 198例初次關節(jié)置換術，平均隨訪5.9年，假體周圍關節(jié)感染率隨血糖水平升高呈線性增加，最佳臨界值為7.6 mmol/L。Hwang等[14]回顧性研究462例糖尿病全膝關節(jié)置換術后手術部位感染和術后切口并發(fā)癥發(fā)生情況，結果顯示術前空腹血糖≥11.1 mmol/L，與手術部位發(fā)生淺表感染相關。毛細血管血糖值預測關節(jié)置換術后不良結局的研究較少，且結論不盡一致，可能與毛細血管血糖僅反映即時血糖水平，受圍術期應激、藥物等影響波動較大有關。

1.2 HbA1c

HbA1c也是常見的監(jiān)測血糖控制情況的指標，能反映2～3個月的血糖控制情況，不受飲食影響，短期壓力、應激、疾病等對其影響較小，具有較高的可重復性。HbA1c水平受紅細胞壽命影響，在慢性腎臟病、貧血、血紅蛋白病等人群中，不能準確反映患者血糖水平，在不同種族、人群中也有一定差異。因HbA1c水平與糖尿病并發(fā)癥獨立相關，所以HbA1c可能更適合作為糖尿病患者長期血糖控制的評價標準。但對于圍術期血糖評價而言，它不能準確反映圍術期數(shù)周內(nèi)的血糖情況，所以既往研究中關于HbA1c和關節(jié)置換術不良結局的相關性及HbA1c閾值推薦有一定爭議。Hwang等[14]在全膝關節(jié)置換術后感染發(fā)癥的研究中指出，術前HbA1c≥8%與手術部位發(fā)生淺表感染相關。同樣，Cancienne等[15]研究初次肩關節(jié)置換術的糖尿病患者HbA1c與術后切口并發(fā)癥和深部感染的相關性，結果顯示HbA1c>8.0%可以作為感染風險顯著增加的閾值。Tarabichi等[16]報道多中心回顧性研究1645例接受關節(jié)置換術的糖尿病患者中，22例術后1年內(nèi)出現(xiàn)關節(jié)周圍感染，在HbA1c≥7.7%時，關節(jié)周圍感染發(fā)生率從0.8%增加到5.4%，所以該研究推薦HbA1c≤7.7%作為關節(jié)置換術前HbA1c的推薦閾值。目前，ADA指南推薦HbA1c控制目標為7%[17]，但如果在關節(jié)置換術術前嚴格要求HbA1c控制在7%以內(nèi)，可能導致患者手術推遲。Shohat等[18]研究糖尿病血糖控制水平與關節(jié)置換術后感染的相關性，雖然HbA1c升高與術后感染相關，但結果不支持常規(guī)的HbA1c 7%作為術后感染風險增加的閾值。結合其他研究，術前HbA1c閾值可能在7%～8%以內(nèi)對患者而言更容易達到且相對安全。

1.3 非經(jīng)典血糖監(jiān)測方法

經(jīng)典的血糖監(jiān)測方法提供的是即時血糖和長期血糖控制情況，最近的一項研究[19]顯示手術前13 d開始對糖尿病患者進行早期治療可改善術中和術后血糖控制，縮短住院時間。因此，評估短期至中期血糖控制的指標可能比毛細血管血糖和HbA1c具有更大的作用，非經(jīng)典的血糖監(jiān)測指標可能彌補傳統(tǒng)指標在圍術期血糖評估方面存在的不足。血清果糖胺是一種糖蛋白，主要是糖與血清蛋白之間的共價結合產(chǎn)生，反映2～3周血糖控制情況。果糖胺的測量不需要禁食，但可能受到血清蛋白影響，建議對根據(jù)蛋白水平進行校正[20]。Shohat等[21]進行一項前瞻性研究，探討果糖胺與HbA1c在預測膝關節(jié)置換術后早期并發(fā)癥中的作用，結果顯示果糖胺是預測全膝關節(jié)置換術并發(fā)癥的有效指標。與HbA1c相比，它更好地反映血糖控制情況，對不良事件有更大的預測能力，在果糖胺>293 μmol/L患者中，應仔細權衡手術的風險和獲益，因此，采用果糖胺作為關節(jié)置換術圍術期血糖監(jiān)測評價標準有臨床應用前景。糖化白蛋白是糖基化的白蛋白，反映2～3周血糖控制情況，還可作為感染易感性和免疫力下降的替代標記[22]。1，5-脫水葡萄糖醇(1,5-AG)主要來源于食物，穩(wěn)定性強，正常情況下，1,5-AG在腎小管被重吸收，但在血糖升高超過腎糖閾的情況下，葡萄糖抑制與1,5-AG的重吸收，導致1,5-AG尿排泄增加，血清1,5-AG濃度降低。因此，血清1,5-AG水平與血糖水平負相關。該過程不受糖基化的影響，反映過去1周的血糖變化。上述非經(jīng)典的血糖監(jiān)測指標能夠反映術前較短時間的血糖控制水平，時間范圍與手術相關，具有預測術后不良結局的能力，作為關節(jié)置換術圍術期的血糖監(jiān)測指標具有一定研究價值。

2 糖尿病患者圍術期血糖的管理

對于中等程度以上的手術，手術相對復雜，圍手術期血糖波動大，臨床多采用胰島素強化治療方案，如多次胰島素皮下注射方案或胰島素泵持續(xù)皮下注射方案?；颊咝g前一晚開始禁食，停用所有口服降糖藥物和非胰島素注射制劑，保留睡前中效或長效胰島素，手術當天靜脈注射葡萄糖和胰島素，術后進餐后恢復強化降糖方案。但是接受胰島素治療血糖波動、低血糖風險和體重增加的風險增加，患者需頻繁注射胰島素，需密切監(jiān)測血糖，學習自我管理胰島素治療及處理低血糖，焦慮水平增加，給患者帶來心理負擔。目前，新型降糖藥物在臨床應用增加，圍術期新型降糖藥物的應用受到臨床關注。

2.1 二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑

DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4減少胰升糖素樣肽1(GLP-1)在體內(nèi)失活，使內(nèi)源性GLP-1水平升高，GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，達到降低血糖的作用，口服用藥使用便捷，低血糖風險低。Vellanki等[23]進行一項隨機對照研究，評價利格列汀對非心臟外科T2DM患者圍術期降糖的有效性和安全性，研究表明對于輕中度高血糖(隨機血糖<11.1 mmol/L)患者，圍術期每日口服利格列汀是一種安全有效的替代基礎胰島素聯(lián)合三餐餐前速效胰島素治療的方案，2種方案降糖效果相近，但利格列汀組低血糖的風險較低。同樣Pasquel等[24]研究證實西格列汀聯(lián)合基礎胰島素治療，與餐時胰島素聯(lián)合基礎胰島素治療的降糖效果相近。DPP-4抑制劑可考慮用于圍手術期血糖控制，從而減少胰島素用量，降低低血糖風險。

2.2 GLP-1受體激動劑

GLP-1受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式增加胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌來降低血糖，還能抑制胃排空、抑制食欲降低血糖。GLP-1受體激動劑顯著降低體重改善甘油三酯、血壓水平，單獨應用不增加低血糖風險。應用利拉魯肽可降低心臟手術和非心臟手術期間胰島素需求，同時改善圍手術期血糖控制[25,26]。同時，圍手術期患者休息時間長，胰島素治療可能導致體重進一步增加。GLP-1受體激動劑能降低體重，減少內(nèi)臟脂肪，是肥胖患者圍手術期血糖控制的理想藥物。Kaneko等[27]的研究表明對于擇期手術患者血糖控制而言，利拉魯肽治療比胰島素治療血糖水平更穩(wěn)定，手術當天及圍術期胰島素需要量明顯減少，內(nèi)臟脂肪有下降趨勢。GLP-1受體激動劑可能有惡心和嘔吐的副反應，但大多數(shù)是輕微的。GLP-1受體激動劑的長效制劑每周應用1次，若考慮術前停用，需要提前2周甚至更長時間停藥，影響術前血糖控制，導致不必要的手術延期。目前證據(jù)顯示GLP-1受體激動劑是圍術期安全有效控制血糖的方法。

2.3 SGLT-2抑制劑

SGLT-2抑制劑通過抑制腎臟腎小管從尿液中重吸收葡萄糖，促進尿葡萄糖排泄，達到降低血糖的作用。越來越多的證據(jù)證實其心血管獲益，與減重、延緩腎臟疾病進展相關，在圍術期患者中越來越多見到此類藥物。但是關于圍術期SGLT-2抑制劑相關性酮癥酸中毒的病例報告數(shù)量逐漸增加，目前，ADA指南建議SGLT-2抑制劑在手術前3～4 d停用[5]。

綜上，國內(nèi)外多項研究分析顯示糖尿病與關節(jié)置換術不良預后相關，包括術后并發(fā)癥增加、住院時間延長、康復延緩。對糖尿病患者圍術期的管理而言，血糖是一項可控因素，影響術后臨床結局，尋找更合適的圍術期血糖監(jiān)測指標和控制閾值很重要，既避免過于嚴苛的血糖標準使患者失去手術機會或推遲手術，又可以最大程度減少術后并發(fā)癥，果糖胺等非經(jīng)典血糖監(jiān)測標志物為我們提供新的選擇。隨著新型降糖藥物在臨床應用增加，圍手術期除胰島素強化治療外，也提供新的方案。未來需要更多前瞻性隨機對照研究，探索更適合糖尿病患者的血糖管理方案，以改善糖尿病患者關節(jié)置換術的預后。