劉 佳 綜述 姜 玲 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院老年內(nèi)科，北京 100191)

骨關(guān)節(jié)炎是一種慢性關(guān)節(jié)疾病，隨著人口壽命的延長(zhǎng)和人口老齡化的進(jìn)展，骨關(guān)節(jié)炎的患病率逐年增高，大約有22.8%的成年人患有骨關(guān)節(jié)炎。糖尿病是關(guān)節(jié)置換患者中最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者骨關(guān)節(jié)炎的患病率為54%[1]，而且糖尿病被認(rèn)為是骨關(guān)節(jié)炎預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子[2]。關(guān)節(jié)置換術(shù)是對(duì)終末期骨關(guān)節(jié)炎患者有效的治療方法，但糖尿病與關(guān)節(jié)置換術(shù)不良預(yù)后包括術(shù)后感染、假體松動(dòng)等并發(fā)癥相關(guān)[3,4]。確定糖尿病患者在關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期血糖控制目標(biāo)對(duì)于減少術(shù)后并發(fā)癥至關(guān)重要，但目前對(duì)于血糖控制目標(biāo)尚存爭(zhēng)議。經(jīng)典的血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括毛細(xì)血管血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association,ADA)指南中推薦圍術(shù)期血糖控制目標(biāo)范圍4.4～10.0 mmol/L，但該指南也指出圍術(shù)期血糖控制嚴(yán)格到4.4～10.0 mmol/L并不能改善預(yù)后，而且與更多的低血糖事件相關(guān)[5]。非經(jīng)典的血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)(果糖胺、糖化白蛋白等)可能彌補(bǔ)傳統(tǒng)指標(biāo)在圍術(shù)期血糖評(píng)估方面存在的不足。隨著鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑等新型降糖藥物的開發(fā)，T2DM的治療發(fā)生重大變化，除對(duì)于血糖控制目標(biāo)的關(guān)注外，藥物對(duì)心血管、腎臟的保護(hù)作用越來越受到重視，對(duì)于圍手術(shù)期新型降糖藥物的應(yīng)用也進(jìn)行了大量研究。本文從改善關(guān)節(jié)置換術(shù)預(yù)后的角度，探討適合接受關(guān)節(jié)置換術(shù)的糖尿病患者的血糖控制目標(biāo)和新型降糖藥物在圍手術(shù)期的應(yīng)用。

1 糖尿病患者接受關(guān)節(jié)置換術(shù)的預(yù)后與血糖控制目標(biāo)

糖尿病患者進(jìn)行手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)增加，大樣本回顧性研究顯示，糖尿病患者關(guān)節(jié)置換術(shù)后貧血、感染等發(fā)生率增高，住院時(shí)間延長(zhǎng)[6～8]。Martínez-Huedo等[6]回顧性比較T2DM患者進(jìn)行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后并發(fā)癥和死亡率，納入115 234例全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和195 355例全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，研究顯示與無(wú)糖尿病患者比較，T2DM患者全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后尿路感染發(fā)生率增高，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后貧血、尿路感染的發(fā)生率增高，且T2DM患者住院時(shí)間延長(zhǎng)。Kong等[8]的meta分析顯示合并糖尿病是關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍關(guān)節(jié)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著糖尿病病情嚴(yán)重程度增加，圍術(shù)期不良事件風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。Gu等[9]納入13 246例全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，結(jié)果顯示糖尿病患者依賴胰島素治療是發(fā)生膿毒性休克、術(shù)后輸血、住院時(shí)間延長(zhǎng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，依賴胰島素治療出現(xiàn)圍術(shù)期不良事件風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，高達(dá)31%。糖尿病患者在術(shù)后康復(fù)方面也存在一定程度劣勢(shì)。Cheuy等[10]應(yīng)用體能指標(biāo)評(píng)估糖尿病與非糖尿病患者術(shù)后90 d體能指標(biāo)恢復(fù)情況的差異，結(jié)果顯示合并糖尿病與各項(xiàng)體能指標(biāo)的恢復(fù)程度呈負(fù)相關(guān)。

研究[11, 12]顯示對(duì)糖尿病患者加強(qiáng)圍術(shù)期管理，術(shù)后感染、下肢靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)沒有明顯升高，關(guān)節(jié)置換術(shù)的臨床效果滿意。圍術(shù)期血糖是一項(xiàng)可控因素，良好的血糖控制可減少糖尿病患者圍術(shù)期并發(fā)癥。但關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期血糖控制最佳閾值尚存爭(zhēng)議。

1.1 毛細(xì)血管血糖

通過血糖儀進(jìn)行毛細(xì)血管血糖監(jiān)測(cè)是最常用的圍術(shù)期血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)，優(yōu)點(diǎn)在于簡(jiǎn)單、便捷，可反映即時(shí)血糖水平。指南推薦對(duì)于非特定手術(shù)圍術(shù)期血糖管理要求控制血糖范圍為4.4～10.0 mmol/L[5]。Kheir等[13]研究術(shù)后第1天晨起血糖與關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍關(guān)節(jié)感染的相關(guān)性，該研究納入13 198例初次關(guān)節(jié)置換術(shù)，平均隨訪5.9年，假體周圍關(guān)節(jié)感染率隨血糖水平升高呈線性增加，最佳臨界值為7.6 mmol/L。Hwang等[14]回顧性研究462例糖尿病全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后手術(shù)部位感染和術(shù)后切口并發(fā)癥發(fā)生情況，結(jié)果顯示術(shù)前空腹血糖≥11.1 mmol/L，與手術(shù)部位發(fā)生淺表感染相關(guān)。毛細(xì)血管血糖值預(yù)測(cè)關(guān)節(jié)置換術(shù)后不良結(jié)局的研究較少，且結(jié)論不盡一致，可能與毛細(xì)血管血糖僅反映即時(shí)血糖水平，受圍術(shù)期應(yīng)激、藥物等影響波動(dòng)較大有關(guān)。

1.2 HbA1c

HbA1c也是常見的監(jiān)測(cè)血糖控制情況的指標(biāo)，能反映2～3個(gè)月的血糖控制情況，不受飲食影響，短期壓力、應(yīng)激、疾病等對(duì)其影響較小，具有較高的可重復(fù)性。HbA1c水平受紅細(xì)胞壽命影響，在慢性腎臟病、貧血、血紅蛋白病等人群中，不能準(zhǔn)確反映患者血糖水平，在不同種族、人群中也有一定差異。因HbA1c水平與糖尿病并發(fā)癥獨(dú)立相關(guān)，所以HbA1c可能更適合作為糖尿病患者長(zhǎng)期血糖控制的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。但對(duì)于圍術(shù)期血糖評(píng)價(jià)而言，它不能準(zhǔn)確反映圍術(shù)期數(shù)周內(nèi)的血糖情況，所以既往研究中關(guān)于HbA1c和關(guān)節(jié)置換術(shù)不良結(jié)局的相關(guān)性及HbA1c閾值推薦有一定爭(zhēng)議。Hwang等[14]在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染發(fā)癥的研究中指出，術(shù)前HbA1c≥8%與手術(shù)部位發(fā)生淺表感染相關(guān)。同樣，Cancienne等[15]研究初次肩關(guān)節(jié)置換術(shù)的糖尿病患者HbA1c與術(shù)后切口并發(fā)癥和深部感染的相關(guān)性，結(jié)果顯示HbA1c>8.0%可以作為感染風(fēng)險(xiǎn)顯著增加的閾值。Tarabichi等[16]報(bào)道多中心回顧性研究1645例接受關(guān)節(jié)置換術(shù)的糖尿病患者中，22例術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)關(guān)節(jié)周圍感染，在HbA1c≥7.7%時(shí)，關(guān)節(jié)周圍感染發(fā)生率從0.8%增加到5.4%，所以該研究推薦HbA1c≤7.7%作為關(guān)節(jié)置換術(shù)前HbA1c的推薦閾值。目前，ADA指南推薦HbA1c控制目標(biāo)為7%[17]，但如果在關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)前嚴(yán)格要求HbA1c控制在7%以內(nèi)，可能導(dǎo)致患者手術(shù)推遲。Shohat等[18]研究糖尿病血糖控制水平與關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染的相關(guān)性，雖然HbA1c升高與術(shù)后感染相關(guān)，但結(jié)果不支持常規(guī)的HbA1c 7%作為術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)增加的閾值。結(jié)合其他研究，術(shù)前HbA1c閾值可能在7%～8%以內(nèi)對(duì)患者而言更容易達(dá)到且相對(duì)安全。

1.3 非經(jīng)典血糖監(jiān)測(cè)方法

經(jīng)典的血糖監(jiān)測(cè)方法提供的是即時(shí)血糖和長(zhǎng)期血糖控制情況，最近的一項(xiàng)研究[19]顯示手術(shù)前13 d開始對(duì)糖尿病患者進(jìn)行早期治療可改善術(shù)中和術(shù)后血糖控制，縮短住院時(shí)間。因此，評(píng)估短期至中期血糖控制的指標(biāo)可能比毛細(xì)血管血糖和HbA1c具有更大的作用，非經(jīng)典的血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)可能彌補(bǔ)傳統(tǒng)指標(biāo)在圍術(shù)期血糖評(píng)估方面存在的不足。血清果糖胺是一種糖蛋白，主要是糖與血清蛋白之間的共價(jià)結(jié)合產(chǎn)生，反映2～3周血糖控制情況。果糖胺的測(cè)量不需要禁食，但可能受到血清蛋白影響，建議對(duì)根據(jù)蛋白水平進(jìn)行校正[20]。Shohat等[21]進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性研究，探討果糖胺與HbA1c在預(yù)測(cè)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后早期并發(fā)癥中的作用，結(jié)果顯示果糖胺是預(yù)測(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)并發(fā)癥的有效指標(biāo)。與HbA1c相比，它更好地反映血糖控制情況，對(duì)不良事件有更大的預(yù)測(cè)能力，在果糖胺>293 μmol/L患者中，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，因此，采用果糖胺作為關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期血糖監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有臨床應(yīng)用前景。糖化白蛋白是糖基化的白蛋白，反映2～3周血糖控制情況，還可作為感染易感性和免疫力下降的替代標(biāo)記[22]。1，5-脫水葡萄糖醇(1,5-AG)主要來源于食物，穩(wěn)定性強(qiáng)，正常情況下，1,5-AG在腎小管被重吸收，但在血糖升高超過腎糖閾的情況下，葡萄糖抑制與1,5-AG的重吸收，導(dǎo)致1,5-AG尿排泄增加，血清1,5-AG濃度降低。因此，血清1,5-AG水平與血糖水平負(fù)相關(guān)。該過程不受糖基化的影響，反映過去1周的血糖變化。上述非經(jīng)典的血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)能夠反映術(shù)前較短時(shí)間的血糖控制水平，時(shí)間范圍與手術(shù)相關(guān)，具有預(yù)測(cè)術(shù)后不良結(jié)局的能力，作為關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期的血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)具有一定研究?jī)r(jià)值。

2 糖尿病患者圍術(shù)期血糖的管理

對(duì)于中等程度以上的手術(shù)，手術(shù)相對(duì)復(fù)雜，圍手術(shù)期血糖波動(dòng)大，臨床多采用胰島素強(qiáng)化治療方案，如多次胰島素皮下注射方案或胰島素泵持續(xù)皮下注射方案?；颊咝g(shù)前一晚開始禁食，停用所有口服降糖藥物和非胰島素注射制劑，保留睡前中效或長(zhǎng)效胰島素，手術(shù)當(dāng)天靜脈注射葡萄糖和胰島素，術(shù)后進(jìn)餐后恢復(fù)強(qiáng)化降糖方案。但是接受胰島素治療血糖波動(dòng)、低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體重增加的風(fēng)險(xiǎn)增加，患者需頻繁注射胰島素，需密切監(jiān)測(cè)血糖，學(xué)習(xí)自我管理胰島素治療及處理低血糖，焦慮水平增加，給患者帶來心理負(fù)擔(dān)。目前，新型降糖藥物在臨床應(yīng)用增加，圍術(shù)期新型降糖藥物的應(yīng)用受到臨床關(guān)注。

2.1 二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑

DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4減少胰升糖素樣肽1(GLP-1)在體內(nèi)失活，使內(nèi)源性GLP-1水平升高，GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，達(dá)到降低血糖的作用，口服用藥使用便捷，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低。Vellanki等[23]進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)價(jià)利格列汀對(duì)非心臟外科T2DM患者圍術(shù)期降糖的有效性和安全性，研究表明對(duì)于輕中度高血糖(隨機(jī)血糖<11.1 mmol/L)患者，圍術(shù)期每日口服利格列汀是一種安全有效的替代基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合三餐餐前速效胰島素治療的方案，2種方案降糖效果相近，但利格列汀組低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較低。同樣Pasquel等[24]研究證實(shí)西格列汀聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療，與餐時(shí)胰島素聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療的降糖效果相近。DPP-4抑制劑可考慮用于圍手術(shù)期血糖控制，從而減少胰島素用量，降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 GLP-1受體激動(dòng)劑

GLP-1受體激動(dòng)劑以葡萄糖濃度依賴的方式增加胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌來降低血糖，還能抑制胃排空、抑制食欲降低血糖。GLP-1受體激動(dòng)劑顯著降低體重改善甘油三酯、血壓水平，單獨(dú)應(yīng)用不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用利拉魯肽可降低心臟手術(shù)和非心臟手術(shù)期間胰島素需求，同時(shí)改善圍手術(shù)期血糖控制[25,26]。同時(shí)，圍手術(shù)期患者休息時(shí)間長(zhǎng)，胰島素治療可能導(dǎo)致體重進(jìn)一步增加。GLP-1受體激動(dòng)劑能降低體重，減少內(nèi)臟脂肪，是肥胖患者圍手術(shù)期血糖控制的理想藥物。Kaneko等[27]的研究表明對(duì)于擇期手術(shù)患者血糖控制而言，利拉魯肽治療比胰島素治療血糖水平更穩(wěn)定，手術(shù)當(dāng)天及圍術(shù)期胰島素需要量明顯減少，內(nèi)臟脂肪有下降趨勢(shì)。GLP-1受體激動(dòng)劑可能有惡心和嘔吐的副反應(yīng)，但大多數(shù)是輕微的。GLP-1受體激動(dòng)劑的長(zhǎng)效制劑每周應(yīng)用1次，若考慮術(shù)前停用，需要提前2周甚至更長(zhǎng)時(shí)間停藥，影響術(shù)前血糖控制，導(dǎo)致不必要的手術(shù)延期。目前證據(jù)顯示GLP-1受體激動(dòng)劑是圍術(shù)期安全有效控制血糖的方法。

2.3 SGLT-2抑制劑

SGLT-2抑制劑通過抑制腎臟腎小管從尿液中重吸收葡萄糖，促進(jìn)尿葡萄糖排泄，達(dá)到降低血糖的作用。越來越多的證據(jù)證實(shí)其心血管獲益，與減重、延緩腎臟疾病進(jìn)展相關(guān)，在圍術(shù)期患者中越來越多見到此類藥物。但是關(guān)于圍術(shù)期SGLT-2抑制劑相關(guān)性酮癥酸中毒的病例報(bào)告數(shù)量逐漸增加，目前，ADA指南建議SGLT-2抑制劑在手術(shù)前3～4 d停用[5]。

綜上，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究分析顯示糖尿病與關(guān)節(jié)置換術(shù)不良預(yù)后相關(guān)，包括術(shù)后并發(fā)癥增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)、康復(fù)延緩。對(duì)糖尿病患者圍術(shù)期的管理而言，血糖是一項(xiàng)可控因素，影響術(shù)后臨床結(jié)局，尋找更合適的圍術(shù)期血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)和控制閾值很重要，既避免過于嚴(yán)苛的血糖標(biāo)準(zhǔn)使患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)或推遲手術(shù)，又可以最大程度減少術(shù)后并發(fā)癥，果糖胺等非經(jīng)典血糖監(jiān)測(cè)標(biāo)志物為我們提供新的選擇。隨著新型降糖藥物在臨床應(yīng)用增加，圍手術(shù)期除胰島素強(qiáng)化治療外，也提供新的方案。未來需要更多前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，探索更適合糖尿病患者的血糖管理方案，以改善糖尿病患者關(guān)節(jié)置換術(shù)的預(yù)后。