梁婷婷 綜述 馬彩虹 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，北京 100191)

卵巢交界性腫瘤(borderline ovarian tumor，BOT)組織學(xué)特征和生物學(xué)行為介于良性與惡性之間，具有核異形性、核分裂像、細胞增殖，但對基底層無浸潤破壞，是一組具有低度惡性潛能的卵巢腫瘤。BOT約占所有上皮性卵巢腫瘤的15%～20%[1]，組織學(xué)類型包括漿液性、黏液性、子宮內(nèi)膜樣、透明細胞和過渡細胞(或Brenner)腫瘤，漿液性最常見，后3種非常少見。

BOT發(fā)病年齡較卵巢惡性腫瘤年輕10歲，約1/3患者在40歲之前診斷[2]。診斷時Ⅰ期占70%～80%[3]，多局限于一側(cè)卵巢，復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率低，預(yù)后良好。May等[4]報道275例BOT，中位隨訪43個月(0～136個月)，初次治療后只有12例(4%)發(fā)生復(fù)發(fā)/持續(xù)性BOT或卵巢惡性腫瘤，其中卵巢惡性腫瘤7例(3%)。

因此，很多BOT患者面臨生育問題。本文就BOT生育力保存、生育時機選擇及輔助生殖技術(shù)助孕等方面進行綜述。

1 保留生育力手術(shù)方式選擇

保留生育能力的保守手術(shù)(fertility-sparing surgery，F(xiàn)SS)包括卵巢腫瘤切除術(shù)和單側(cè)卵巢輸卵管切除術(shù)，保留子宮和至少部分卵巢組織[5]。2020年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南[6]提出，單側(cè)BOT采用單側(cè)附件切除術(shù)，術(shù)中仔細檢查對側(cè)卵巢，外觀無異常者不推薦行活檢或部分切除，因為有可能導(dǎo)致不必要的卵巢儲備功能降低和(或)腹膜粘連，如果對側(cè)附件已經(jīng)切除則選擇單純卵巢腫瘤剝除術(shù)以保留生育功能；雙側(cè)BOT采用一側(cè)附件切除+對側(cè)卵巢腫瘤剝除術(shù)。術(shù)中應(yīng)行全盆腹腔探查和腹腔沖洗液細胞學(xué)檢查，切除所有肉眼可見的可疑腹膜病變和腹膜多點活檢[7]。

Vasconcelos等[8]的meta分析包括39項研究5105例BOT，其中2752例行FSS。單側(cè)BOT行單側(cè)腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)率為25.3%，單側(cè)附件切除術(shù)后復(fù)發(fā)率為12.5%(OR=2.200，95%CI：0.793～2.841，P<0.0001)，二者自然妊娠率分別為40.3%、45.4%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.808)；雙側(cè)BOT行雙側(cè)腫瘤切除術(shù)和單側(cè)附件切除+對側(cè)腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為25.6%和26.1%，兩者無顯著差異(OR=1.569，95%CI：0.517～4.759，P=0.426)。因此，單側(cè)BOT可選擇單側(cè)附件切除術(shù)，而雙側(cè)BOT應(yīng)選擇雙側(cè)卵巢腫瘤切除術(shù)以盡可能多地保留卵巢組織。

研究[9,10]顯示，與不保留生育功能的手術(shù)相比，F(xiàn)SS術(shù)后BOT復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加，但不降低BOT患者的生存率。BOT患者FSS術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)絕大多數(shù)仍是BOT，對生存預(yù)后無明顯影響[11]。BOT進展為浸潤性癌的風(fēng)險為2%～3%[2]。

2 FSS術(shù)后生育時機選擇

對于BOT接受FSS術(shù)后，復(fù)發(fā)和死亡一般發(fā)生在首次治療后10～15年，且BOT患者妊娠并不增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險[2]。部分學(xué)者認(rèn)為第一次手術(shù)后可以立即嘗試自然受孕，術(shù)后自然妊娠率55.6%～68.7%[2,12,13]；無需化療者可在術(shù)后盡早嘗試自然受孕，需要化療者可在化療前和化療過程中應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)保護卵巢功能，化療結(jié)束后6～12個月嘗試妊娠[7]。

3 生育力保存方法的選擇

切除單側(cè)卵巢會使絕經(jīng)時間提早1～2年[14]，而21%的BOT患者因為害怕疾病復(fù)發(fā)而降低了生育意愿[15]。生育年齡BOT患者術(shù)前應(yīng)進行多學(xué)科會診，包括婦科腫瘤、生殖醫(yī)學(xué)、病理學(xué)和心理學(xué)醫(yī)生，評估生育力保護的可行性和必要性，尤其對青春期及未婚女性。

3.1 卵巢組織凍存

卵巢組織冷凍保存是青春期前女性保存生育力的唯一選擇[14,16]，亦可用于青春期后未婚或已婚女性。對于單側(cè)BOT，選取對側(cè)健康卵巢皮質(zhì)進行凍存；對于雙側(cè)BOT，選擇病變組織影響小的卵巢且肉眼可見健康的卵巢組織凍存，以多處活檢標(biāo)本的形式采集卵巢組織并取卵巢皮質(zhì)切成條狀，對組織進行緩慢冷凍(或在4 ℃下運送到處理機構(gòu))，擬行移植前解凍，如果沒有傳播惡性腫瘤細胞的風(fēng)險，卵巢組織可以移植到卵巢髓質(zhì)(如果至少還有1個卵巢)或植入腹膜窗內(nèi)。在卵巢組織再植入盆腔后，超過95%的病例卵巢組織可恢復(fù)功能[2]。再植入后的卵巢組織能發(fā)揮功能的時間平均4～5年，根據(jù)卵巢組織冷凍保存時的卵泡密度大小，有的可持續(xù)發(fā)揮功能長達7年[14]。如果存在傳播惡性腫瘤細胞的風(fēng)險，可體外分離卵泡并培養(yǎng)生長，以獲得成熟的卵母細胞。Masciangelo等[17]報道將11例BOT患者凍存的卵巢組織移植到有免疫缺陷的小鼠體內(nèi)5個月，進行免疫組化分析、逆轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈反應(yīng)分子分析監(jiān)測，9例惡性細胞陰性，2例標(biāo)本組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腺樣病變，其中1例在組織學(xué)上有微乳頭狀結(jié)構(gòu)，周圍有砂粒體，為漿液性BOT的典型特征，另1例為子宮內(nèi)膜異位癥，故認(rèn)為在植入前要進行檢測。但目前尚缺乏對凍存卵巢組織的篩選方法和標(biāo)準(zhǔn)，需要進一步探討。Dolmans等[18]報道歐洲五大中心285例冷凍卵巢組織移植，卵巢組織再次移植引入惡性細胞而導(dǎo)致原腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險為4.2%，卵巢組織移植后共有75例(26%)獲得95個健康新生兒。

3.2 卵母細胞保存

卵母細胞冷凍保存是青春期后的未婚女性保存生育力的首選方法之一，亦可用于已婚女性。卵巢腫瘤患者術(shù)前卵母細胞收集可能導(dǎo)致腫瘤細胞擴散，進而影響預(yù)后，故術(shù)中或術(shù)后收集卵母細胞更安全。Cobo等[19]報道，≤35歲婦女凍存5、8和10枚卵母細胞的累積活產(chǎn)率分別為15.4%、40.8%和60.5%，而>35歲婦女分別為5.1%、19.9%和29.7%。Uzelac等[20]報道從1例23歲BOT患者手術(shù)切除的卵巢中提取未成熟卵母細胞，體外成熟培養(yǎng)(in vitro maturation，IVM)后受精，將胚胎冷凍保存5年后移植成功受孕并分娩。

從手術(shù)切除卵巢標(biāo)本中提取未成熟卵母細胞進行IVM用于保存生育力，能避免增加腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，但未成熟卵母細胞獲取率較低，各中心技術(shù)和設(shè)備差異較大，體外成熟率僅為42.9%～69.7%[21]。

3.3 胚胎冷凍保存技術(shù)

胚胎冷凍保存技術(shù)是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的生育力保存策略，適用于青春期后有配偶者[22]。胚胎冷凍包括卵巢刺激、成熟卵母細胞回收和體外受精(in vitro fertilization，IVF)。每個冷凍胚胎的妊娠率為30%～35%[23]。Li等[24]報道17例BOT在FSS術(shù)后行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)，中位間隔時間24個月，8例獲得活產(chǎn)，4例IVF分娩后6次BOT復(fù)發(fā)。

為提高生育力保存的有效性，可采用一種或多種方法聯(lián)合的方案，如術(shù)中凍存卵巢組織，聯(lián)合IVM技術(shù)獲得卵母細胞凍存或胚胎凍存，術(shù)后控制性促排卵(controlled ovarian stimulation，COS)收集卵母細胞凍存或胚胎凍存。然而，腫瘤患者生育力保存時需要面臨如果患者死亡或離異帶來的倫理和法律問題。

3.4 控制性促排卵方案的選擇

接受輔助生殖技術(shù)的過程中，可能會使用COS。COS是否會導(dǎo)致BOT復(fù)發(fā)存在爭議。目前沒有指南推薦應(yīng)該使用何種促排卵藥物，缺乏強有力的證據(jù)證明使用哪種方案是合理的，而使用來曲唑被認(rèn)為是安全的。來曲唑是芳香化酶抑制劑，可避免高雌激素水平，可用于乳腺癌患者促排卵方案，以維持低的雌激素水平[25]。Filippi等[26]報道2例BOT一側(cè)附件/卵巢切除術(shù)后復(fù)發(fā)，二次手術(shù)前進行卵母細胞冷凍保存。采用的方案是隨機啟動促排卵+來曲唑，在取卵時避免穿刺或誤吸復(fù)發(fā)腫瘤，2例患者分別冷凍保存15、14個成熟卵母細胞，復(fù)發(fā)的腫瘤無明顯變化。Bj?rnholt等[27]的研究表明，COS使用枸櫞酸氯米芬、促性腺激素、人絨毛膜促性腺激素或GnRH-a并未增加BOT復(fù)發(fā)風(fēng)險，但使用孕酮會增加風(fēng)險，特別是漿液性BOT，其風(fēng)險幾乎增加2倍，可能由于漿液性卵巢腫瘤中孕酮受體的表達明顯高于黏液性腫瘤；而對于黏液性BOT，使用以上藥物的復(fù)發(fā)風(fēng)險均無顯著增高。

4 小結(jié)

青春期前及生育年齡BOT患者的生育力保存應(yīng)引起重視，應(yīng)進行多學(xué)科團隊咨詢，手術(shù)前應(yīng)權(quán)衡利弊，與患者充分溝通協(xié)商后做出臨床決策，F(xiàn)SS術(shù)后無需化療者盡早嘗試妊娠，約50%的BOT患者術(shù)后可自然妊娠，另一半患者需借助輔助生殖技術(shù)助孕。胚胎冷凍保存技術(shù)適用于青春期后有配偶的BOT患者，卵巢組織及卵母細胞冷凍可作為未婚患者選擇，卵巢組織冷凍適用于所有青春期前的BOT患者。了解生育力保存的方法，合理評估生育力保存的必要性及可行性。聯(lián)合多種方法進行生育力保存，術(shù)后再次評估，及時把握生育時機。