王 宇 綜述 楊一帆 審校

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腹腔鏡外科，大連 116000)

近年來(lái)，減重代謝手術(shù)已成為治療肥胖癥的長(zhǎng)期、有效方案。據(jù)國(guó)際肥胖與代謝病外科聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)[1]，僅2016年，全球共報(bào)道完成609 897例減重手術(shù)，其中腹腔鏡下袖狀胃切除術(shù)(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)和胃旁路術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)占比分別為53.6%和30.1%。大量研究顯示[2～5]，肥胖患者術(shù)前即普遍存在不同程度的維生素代謝紊亂，包括水溶性(如維生素B12、葉酸、維生素B1)及脂溶性維生素(如維生素D)。對(duì)體重指數(shù)(body mass index，BMI)≥40，或BMI≥35但同時(shí)存在糖尿病、高血壓等并發(fā)癥，年齡18～60歲的肥胖患者行減重手術(shù)后，維生素水平較術(shù)前均有不同程度改善，且不同減重術(shù)式維生素水平也存在顯著差異。本文對(duì)肥胖患者減重手術(shù)前后維生素D、維生素B12、葉酸及維生素B1等主要維生素的代謝變化及其發(fā)生機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 維生素D

維生素D是一類類固醇衍生物的總稱，其在皮膚合成或膳食吸收后，經(jīng)肝臟及腎臟羥基化后，轉(zhuǎn)化為具有生物活性的1,25(OH)2D，即骨化三醇，這一過(guò)程受甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)的刺激，以調(diào)控血鈣水平[6]。長(zhǎng)期維生素D缺乏可致持續(xù)高PTH血癥，破骨細(xì)胞作用活躍，易導(dǎo)致骨鈣流失及骨質(zhì)疏松。因血清25-羥基膽醇[25(OH)D]半衰期較長(zhǎng)，可用于體內(nèi)維生素D水平的測(cè)定[7]。Gonzalez等[8]對(duì)797例糖尿病和(或)代謝病患者的研究顯示，41.4%(144/348)的肥胖患者(BMI≥30)伴有不同程度維生素D缺乏或不足[25(OH)D<20 ng/ml]，而超重(25≤BMI<30)及體重正常者(BMI<25)此比例分別為30.3%(86/284)及33.9%(56/165)，且男性患者體重與維生素D缺乏的相關(guān)性更為顯著。van Rutte等[9]的研究顯示，肥胖患者維生素D缺乏癥患病率高達(dá)81%(162/200)，同時(shí)約有28.5%(57/200)的肥胖患者存在骨代謝紊亂伴繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，而僅有1例存在低鈣血癥。肥胖患者維生素D缺乏卻仍能維持血鈣水平正常，可能是由于體內(nèi)甲狀旁腺功能代償性增加，從而穩(wěn)定了血鈣水平[2]，亦或是PTH升高僅為代謝綜合征和體內(nèi)存在炎癥的標(biāo)志，而非血鈣降低后的代償反應(yīng)[10]。Lips[11]的研究顯示，當(dāng)血25(OH)D<75 nmol/L(30 ng/ml)時(shí)，血PTH水平開(kāi)始升高。Vimaleswaran等[12]對(duì)21組(共42 024名)志愿者的維生素D相關(guān)單核苷酸多態(tài)性與BMI相關(guān)性的研究顯示，BMI每增加1 kg/m2，25(OH)D水平降低1.15%。究其機(jī)制，與維生素D的脂溶性關(guān)系密切，肥胖患者脂肪組織含量增多，攝取大量血液循環(huán)中的維生素D，致生物利用度降低[13]。

一些研究顯示，與RYGB相比，LSG術(shù)后25(OH)D較術(shù)前改善更為顯著。Vix等[14]隨訪100例減重術(shù)后25(OH)D水平，LSG術(shù)后1年維生素D缺乏癥比例由術(shù)前的84.6%降至48%，而RYGB組無(wú)明顯改善。Lanzarini等[15]也得到相同的結(jié)論。其原因可能與RYGB術(shù)后膽鹽與食物的延遲混合致脂肪吸收障礙，亦或與近端小腸的旁路作用有關(guān)[16]，因?yàn)榻诵∧c是負(fù)責(zé)膳食中維生素D主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)與吸收的重要場(chǎng)所。James等[17]對(duì)梅奧診所287例RYGB術(shù)后1年的隨訪調(diào)查顯示，高日曬月份(4～9月份)血25(OH)D平均水平較低日曬月份(10～次年3月份)顯著提高(分別為36.5 ng/ml和32.7 ng/ml，P=0.007)。Mason等[18]的研究中，在經(jīng)積極干預(yù)致體重下降超過(guò)15%的肥胖人群中，可以觀察到25(OH)D平均水平較干預(yù)前提高7.7 ng/ml，而在對(duì)照組(下降不足15%)中這一數(shù)據(jù)未見(jiàn)明顯變化。這提示體重控制階段可能存在一個(gè)“閾值”，可不依賴于口服補(bǔ)充維生素D而維持肥胖患者25(OH)D水平。減重術(shù)后非酒精性脂肪肝的有效逆轉(zhuǎn)可促進(jìn)內(nèi)源性維生素D的合成增加[19]，這一現(xiàn)象與Wamberg等[20]得出的非酒精性脂肪肝干擾合成25(OH)D的結(jié)論相符合。同時(shí)，Johnson等[21]觀察到，LSG術(shù)后1年P(guān)TH水平較術(shù)前未出現(xiàn)明顯變動(dòng)，而RYGB術(shù)后PTH水平顯著升高，28%(22/78)出現(xiàn)高甲狀旁腺激素血癥。維生素D可抑制PTH的促脂肪細(xì)胞鈣離子內(nèi)流作用，從而進(jìn)一步抑制脂肪的生成[22]。

針對(duì)術(shù)后維生素D缺乏患者口服治療劑量的把握，目前仍沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但學(xué)者普遍就“低劑量維生素D(<800 IU/d)不足以將血25(OH)D水平提升至30 ng/ml以上”這一觀點(diǎn)達(dá)成共識(shí)[23,24]，認(rèn)為術(shù)后補(bǔ)充大劑量維生素D是必要的。Goldner等[25]為確定術(shù)后維生素D的最佳補(bǔ)充劑量，將45名受試者隨機(jī)分為3組，每組15人，分別補(bǔ)充800、2000及5000 IU/d維生素D，1年后各組維生素D缺乏癥糾正比例分別為44%(4/9)、78%(7/9)和70%(7/10)。同時(shí)，針對(duì)術(shù)后并發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)者，可能需要5000 IU/d的維生素D劑量來(lái)維持穩(wěn)定的PTH水平。此外，血清鈣水平在以骨鈣轉(zhuǎn)換為代價(jià)的情況下，在術(shù)后初期均可保持相對(duì)穩(wěn)定，當(dāng)出現(xiàn)臨床低鈣血癥時(shí)，通常提示已處于缺鈣晚期[26]，故肥胖患者術(shù)后應(yīng)積極予以預(yù)防性補(bǔ)鈣。2019年美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)協(xié)會(huì)、肥胖學(xué)會(huì)、美國(guó)代謝與減肥外科學(xué)會(huì)指南[27]建議，LSG及RYGB術(shù)后口服至少2000～3000 IU/d維生素D至25(OH)D>30 ng/ml，同時(shí)1200～1500 mg/d鈣以保證二者充分吸收，這一建議目前已被普遍認(rèn)可。

2 維生素B12

維生素B12，又名鈷胺素，是在DNA合成及神經(jīng)系統(tǒng)功能方面具有重要作用的水溶性必需維生素[28]，主要存在于魚、肉及乳制品等動(dòng)物源性食物中。非肥胖者血清維生素B12平均水平約為肥胖者的1.41倍[29]。肥胖患者2型糖尿病和胃食管反流病的發(fā)病幾率高，治療所用的二甲雙胍和質(zhì)子泵抑制劑可干擾維生素B12的腸內(nèi)吸收，因此維生素B12缺乏風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高[30,31]。同時(shí)，維生素B12缺乏所致巨幼紅細(xì)胞性貧血將進(jìn)一步導(dǎo)致肥胖患者疲勞乏力及運(yùn)動(dòng)欲望下降，從而形成脂肪堆積與貧血之間的惡性循環(huán)。

研究顯示[32,33]，從術(shù)前至術(shù)后1年，RYGB術(shù)后維生素B12缺乏所致貧血均較LSG組更為常見(jiàn)。這是因?yàn)榫S生素B12的吸收依賴于胃竇壁細(xì)胞及部分十二指腸分泌的內(nèi)因子，二者結(jié)合后在回腸末段被腸系膜上皮細(xì)胞吸收，這部分結(jié)構(gòu)在RYGB術(shù)中被選擇性曠置，而在LSG術(shù)中卻被保留下來(lái)。另外，Majumder等[34]的研究顯示，RYGB術(shù)后維生素B12缺乏率高達(dá)35%(28/80)，主要由小腸菌群失調(diào)所致。van Rutte等[9]報(bào)道，LSG術(shù)后8.0%(16/200)患者出現(xiàn)新發(fā)維生素B12缺乏癥。

針對(duì)維生素B12缺乏這一情況，Stein等[32]建議采用肌肉或皮下高劑量注射，且每年至少注射2次，從而避免維生素B12吸收不良。Nachtigal等[35]觀察到，堅(jiān)持長(zhǎng)期(≥10年)補(bǔ)充維生素B12可維持肥胖人群的體重在較低水平，這可能是由于維生素B12作為甲基丙二酰輔酶A突變酶的輔助因子參與三羧酸循環(huán)，從而加速能量代謝及熱量消耗所致。由此可見(jiàn)，減重手術(shù)，尤其是RYGB術(shù)后肥胖人群體內(nèi)維生素B12的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)與維持不容忽視。

3 葉酸

葉酸是廣泛存在于植物類食物中的水溶性B族維生素，其活化形式為四氫葉酸，后者在甲硫氨酸與同型半胱氨酸相互轉(zhuǎn)化的單碳循環(huán)中起著重要的催化作用[36]。同型半胱氨酸的生物合成不僅依賴于維生素B12，同時(shí)由亞甲基四氫葉酸還原酶催化[37]。作為肥胖誘發(fā)心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，高同型半胱氨酸血癥與維生素B12及葉酸缺乏癥之間存在顯著關(guān)聯(lián)[38]。Bradbury等[39]報(bào)道，BMI每增加1 kg/m2，血清葉酸水平平均下降1%。Mahabir等[40]的研究顯示，肥胖及超重人群較正常體重者血清葉酸水平分別下降22%及12%。此外，van Rutte等[9]觀察到，LSG術(shù)前24%(48/200)存在葉酸缺乏，認(rèn)為這主要與萵苣等富含葉酸食物的攝入缺乏有關(guān)。

針對(duì)術(shù)前及術(shù)后葉酸代謝的改變，Poglitsch等[38]對(duì)708例RYGB進(jìn)行隨訪，血清同型半胱氨酸平均水平術(shù)前為10.4 μmol/L，術(shù)后48個(gè)月降至9.1 μmol/L。van Rutte等[9]報(bào)道在200例LSG患者中，術(shù)前24%(48/200)存在葉酸缺乏癥，術(shù)后1年這一比例降至12.5%(25/200)。Ortega等[41]的研究顯示，減重術(shù)后體重下降超過(guò)5%者葉酸水平較術(shù)前顯著提升，同時(shí)血清同型半胱氨酸水平顯著下降。

4 維生素B1

維生素B1，又名硫胺素，是參與三羧酸循環(huán)及磷酸戊糖途徑等糖代謝過(guò)程的重要輔助因子，在某些神經(jīng)遞質(zhì)、核酸、氨基酸等物質(zhì)的合成中起重要作用[42]。2017年美國(guó)代謝與減肥外科學(xué)會(huì)指南[43]指出，肥胖患者術(shù)前維生素B1缺乏癥患病率可能高達(dá)29%。Guan等[44]報(bào)道肥胖患者LSG及RYGB術(shù)前維生素B1缺乏癥比例高達(dá)39.2%(74/189)。

Johnson等[21]報(bào)道LSG及RYGB術(shù)后1年內(nèi)維生素B1缺乏癥比例均較術(shù)前有所提高(LSG 8.1% vs. 10.5%；RYGB 1.7% vs. 13.7%)，而RYGB術(shù)后維生素B1缺乏情況更為顯著。這是由于膳食中維生素B1依賴于十二指腸及空腸近段的磷酸酶水解從而經(jīng)腸道主動(dòng)吸收，手術(shù)創(chuàng)傷后維生素需求增加，RYGB腸道選擇性曠置致維生素吸收不良[45]，術(shù)后嘔吐及攝食減少等諸多因素共同作用，使減重術(shù)后尤其是RYGB術(shù)后維生素B1缺乏風(fēng)險(xiǎn)顯著提高[42]。術(shù)后維生素B1不足可誘發(fā)胃空腸吻合口狹窄及邊緣潰瘍，從而加重術(shù)后嘔吐，致維生素B1水平進(jìn)一步下降，形成惡性循環(huán)[46]。RYGB術(shù)中近段空腸曠置比例及LSG術(shù)中殘余胃容量的差異也可影響術(shù)后維生素B1缺乏癥患病率[47]。

維生素B1缺乏可導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括心力衰竭、癱瘓，甚至韋尼克腦病(Wernicke’s encephalopathy，WE)[42]。WE可引起共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫及記憶障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[48]，部分患者甚至殘留不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)改變。Frantz[49]報(bào)道減重手術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率為5%～10%。Aasheim[50]的系統(tǒng)綜述納入84例減重術(shù)后WE，其中95%(80/84)為RYGB術(shù)后，90%(76/84)有術(shù)后頻繁嘔吐史。Oudman等[51]報(bào)道118例減重術(shù)后并發(fā)WE，高達(dá)87.3%(103/118)存在術(shù)后嘔吐史。針對(duì)WE，Goodman[48]建議緊急住院治療，予維生素B1500 mg靜脈滴注，每日3次，持續(xù)3日，并提出對(duì)LSG或RYGB術(shù)后出現(xiàn)嘔吐者預(yù)防性補(bǔ)充維生素B1，從而避免WE等并發(fā)癥的發(fā)生。

5 小結(jié)

肥胖人群普遍存在維生素代謝紊亂，如維生素D、維生素B12、葉酸及維生素B1缺乏等，可對(duì)機(jī)體帶來(lái)諸多危害，應(yīng)引起重視。對(duì)肥胖患者術(shù)前、術(shù)后維生素代謝情況及其機(jī)制的研究具有重要的臨床指導(dǎo)意義。就目前而言，LSG因其復(fù)雜性及對(duì)消化系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)的改變較RYGB更小，術(shù)后維生素代謝紊亂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)更低。但針對(duì)術(shù)前是否需要糾正維生素缺乏及術(shù)后維生素補(bǔ)充劑量的選擇，仍需要進(jìn)一步探討。因此，肥胖患者圍術(shù)期維生素的監(jiān)測(cè)與管理、對(duì)不同術(shù)式術(shù)后長(zhǎng)短期維生素缺乏的發(fā)生機(jī)制以及治療的探討仍是需要研究的內(nèi)容。