趙嘉琳 王莉梅

更年期功能性子宮出血是更年期婦女的常見(jiàn)病。患者以經(jīng)量過(guò)多、經(jīng)期延長(zhǎng)和月經(jīng)周期紊亂等為主要臨床表現(xiàn)。激素治療是其臨床常用的治療方法,但單純激素治療可引起惡心、嘔吐等消化道癥狀及繼發(fā)性不規(guī)則出血等不良事件。中醫(yī)認(rèn)為,更年期功能性子宮出血與腎虛密切相關(guān),婦科養(yǎng)榮膠囊具有益氣健脾、補(bǔ)益肝腎、調(diào)經(jīng)止血的功效。本文擬對(duì)國(guó)內(nèi)外已報(bào)道的婦科養(yǎng)榮膠囊聯(lián)合炔諾酮治療更年期功能性子宮出血臨床效果及安全性做以評(píng)價(jià)分析,為更年期功能性子宮出血的治療提供參考依據(jù)。

1 研究方法

1.1 研究對(duì)象及文獻(xiàn)檢索策略 應(yīng)用檢索詞“Fuke Yangrong Capsule”、“Fuke Yangrong”、“Norethisterone”、“Climacteric functional uterine bleeding”、“婦科養(yǎng)榮膠囊”、“炔諾酮”、“更年期功能性子宮出血”,檢索1989～2020 年國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于婦科養(yǎng)榮膠囊聯(lián)合炔諾酮治療更年期功能性子宮出血臨床療效的RCT文獻(xiàn)。下載原文并提取數(shù)據(jù)資料做統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 文獻(xiàn)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究需采用隨機(jī)對(duì)照法設(shè)計(jì)其試驗(yàn)方案；②研究中的入組患者需要符合《婦產(chǎn)科學(xué)》關(guān)于更年期功能性子宮出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③組間數(shù)據(jù)資料具有可比性；④治療組以婦科養(yǎng)榮膠囊口服同時(shí)聯(lián)合聯(lián)合炔諾酮為主要干預(yù)措施,治療的療程為14 d；⑤療效標(biāo)準(zhǔn)參考中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非RCT研究；②非治療性臨床研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞組織研究；③綜述；④經(jīng)方驗(yàn)方及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)；⑤個(gè)案研究。

1.3 文獻(xiàn)評(píng)價(jià)方法 由2 名研究人員對(duì)文獻(xiàn)全文進(jìn)行評(píng)估和數(shù)據(jù)提取并采用Jadad 評(píng)分法評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量,出現(xiàn)分歧時(shí)由第三方裁決。

1.4 觀察指標(biāo) 主要包括療效數(shù)據(jù)、完全止血時(shí)間、促卵泡生成素水平、雌二醇水平、孕酮水平、用藥安全風(fēng)險(xiǎn)(不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù))。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Revman 5.1 對(duì)整理的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用比數(shù)比(odds ratio,OR),計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)并計(jì)算95%可信區(qū)間(confidence intervals,CI)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P>0.05 時(shí),采用固定效應(yīng)模型分析。P≤0.05時(shí),采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 入選文獻(xiàn)及質(zhì)量評(píng)價(jià) 通過(guò)檢索,共查閱到10 篇臨床隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn),共5 篇［1-5］符合標(biāo)準(zhǔn)。采用Jadad 7 分評(píng)分法評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量,所得文獻(xiàn)均屬低質(zhì)量文獻(xiàn)。納入研究的所有患者均符合標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有月經(jīng)周期紊亂、經(jīng)血淋漓不盡、不同程度貧血等更年期功能性子宮出血的臨床表現(xiàn)；②經(jīng)彩色多普勒超聲檢查提示無(wú)子宮及附件占位性病變,無(wú)血液系統(tǒng)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3 個(gè)月內(nèi)有雌激素、孕激素或避孕藥治療史者；②有血小板減少、凝血功能異常等血液系統(tǒng)疾病者；③合并肝腎功能不全者；④子宮與附件器質(zhì)性病變者；⑤精神障礙、意識(shí)障礙、語(yǔ)言障礙者。納入試驗(yàn)對(duì)照組采用炔諾酮3.75～5.00 mg,3 次/d,連續(xù)3 d,若止血改為2 次/d,如未止血,再用3 d 后無(wú)論止血與否均改為2.50～3.75 mg,2 次/d。治療組在炔諾酮的治療方案為3.75～5.00 mg,2 次/d,給藥1 周后應(yīng)用婦科養(yǎng)榮膠囊4 粒/次,3 次/d。所有納入患者的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

2.2 婦科養(yǎng)榮膠囊聯(lián)合炔諾酮治療更年期功能性子宮出血療效比較的Meta 分析結(jié)果

2.2.1 療效比較結(jié)果 對(duì)符合條件的5 項(xiàng)研究中更年期功能性子宮出血療效比較計(jì)數(shù)結(jié)果作Meta 分析,全部研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.05,I2<50%,研究具有同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型,合并效應(yīng)量［OR：6.23；95%CI(2.85,13.61)］。顯著性檢驗(yàn)Z=4.59,P<0.00001,可認(rèn)為婦科養(yǎng)榮膠囊聯(lián)合炔諾酮治療更年期功能性子宮出血的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2.2 完全止血時(shí)間比較結(jié)果 3 項(xiàng)報(bào)道了完全止血時(shí)間數(shù)據(jù),其異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.05,I2<50%,合并分析采用固定效應(yīng)模型,WMD 的合并值為-8.32［95%CI(-10.30,-6.34)］。顯著性檢驗(yàn)Z=8.22,P<0.00001,可初步認(rèn)為婦科養(yǎng)榮膠囊聯(lián)合炔諾酮治療后完全止血時(shí)間顯著短于對(duì)照組。

2.2.3 促卵泡生成素水平比較結(jié)果 3 項(xiàng)報(bào)道了促卵泡生成素水平數(shù)據(jù),3 項(xiàng)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.05,I2>50%,合并分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型,WMD 的合并值為4.57［95%CI(0.99,8.15)］。顯著性檢驗(yàn)Z=2.50,P=0.01<0.05,故可認(rèn)為婦科養(yǎng)榮膠囊聯(lián)合炔諾酮治療后促卵泡生成素水平顯著高于對(duì)照組。

2.2.4 雌二醇水平比較結(jié)果 3 項(xiàng)報(bào)道了雌二醇水平的數(shù)據(jù),對(duì)此作Meta 分析,研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.05,I2>50%,合并分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型,WMD 的合并值為-34.05［95%CI(-80.15,12.05)］。顯著性檢驗(yàn)Z=1.45,P=0.15>0.05,故可認(rèn)為婦科養(yǎng)榮膠囊聯(lián)合炔諾酮治療后雌二醇水平并不顯著高于對(duì)照組。

2.2.5 孕酮水平比較的結(jié)果 3 項(xiàng)報(bào)道了孕酮水平數(shù)據(jù),3 項(xiàng)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.05,I2<50%,研究具有同質(zhì)性,合并分析采用固定效應(yīng)模型,WMD 的合并值為-0.88［95%CI(-1.08,-0.68)］。顯著性檢驗(yàn)Z=8.72,P<0.00001,由此可見(jiàn)婦科養(yǎng)榮膠囊聯(lián)合炔諾酮治療后孕酮水平顯著低于對(duì)照組。

2.3 用藥安全風(fēng)險(xiǎn)的Meta 分析結(jié)果 3 項(xiàng)報(bào)道了藥品不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)資料,其異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.05,I2<50%,研究具有同質(zhì)性,合并分析采用固定效應(yīng)模型,其合并效應(yīng)量［OR：0.12；95%CI(0.04,0.39)］。顯著性檢驗(yàn)Z=3.57,P=0.0004<0.05,故可認(rèn)為婦科養(yǎng)榮膠囊聯(lián)合炔諾酮治療更年期功能性子宮出血的用藥安全風(fēng)險(xiǎn)低于對(duì)照組。

3 討論

更年期功能性子宮出血是指圍絕經(jīng)期婦女神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能失調(diào)造成的不正常子宮出血癥狀。炔諾酮是口服有效的孕激素,有輕度雄激素和雌激素活性,對(duì)下丘腦促黃體釋放激素分泌具有抑制作用,且可作用于腺垂體,增強(qiáng)其對(duì)促黃體釋放激素的敏感性,阻斷促性腺激素釋放,起到排卵抑制的作用。同時(shí),炔諾酮可用于治療月經(jīng)不調(diào),從而對(duì)更年期功能性子宮出血有治療作用。但單純激素治療可引起惡心、嘔吐等消化道癥狀,同時(shí)還容易引發(fā)繼發(fā)性不規(guī)則出血等不良事件,且用于更年期功能性子宮出血療效欠佳。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為,更年期功能性子宮出血屬于“崩漏”范疇,腎虛是其關(guān)鍵病因。婦科養(yǎng)榮膠囊組方包括當(dāng)歸、茯苓、熟地黃、川芎、黃芪、白芍(酒炒)、麥冬、香附(醋制)、益母草、杜仲、白術(shù)、艾葉(炒)、阿膠、甘草、陳皮、砂仁等,具有補(bǔ)養(yǎng)氣血、疏肝解郁、祛瘀調(diào)經(jīng)的功效。其在減少無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)后出血［6］,治療功能性子宮出血［7］等方面療效確切,且其與黃體酮膠丸聯(lián)合可用于治療排卵性功能失調(diào)性子宮出血療效觀察［8-10］。其聯(lián)合炔諾酮用于治療無(wú)排卵型功血療效確切［11］,還可用于青春期功能性子宮出血［12］。且婦科養(yǎng)榮膠囊還具有增強(qiáng)造血功能的作用［13］。Meta 分析的結(jié)果顯示,其應(yīng)用于更年期功能性子宮出血療效確切,可應(yīng)用于更年期功能性子宮出血的治療。

研究結(jié)果同時(shí)顯示,其在改善雌二醇水平方面并未優(yōu)于對(duì)照組,但改善孕酮水平、促卵泡生成素水平及降低完全止血時(shí)間方面顯著優(yōu)于對(duì)照組。此外,納入的研究中,治療組僅提及3 例患者發(fā)生惡心,而對(duì)照組出現(xiàn)7 例出血,8 例惡心,6 例頭暈,3 例乏力。用藥安全風(fēng)險(xiǎn)相比對(duì)照組更低。納入的研究中,報(bào)道了不良反應(yīng)的文獻(xiàn),其對(duì)照組均為單用應(yīng)用炔諾酮,其發(fā)生不良反應(yīng)事件與藥品說(shuō)明書(shū)報(bào)道的基本一致。而上述各文獻(xiàn)對(duì)應(yīng)的聯(lián)合治療組,其在炔諾酮的治療方案為3.75～5.00 mg,2 次/d,給藥1 周后應(yīng)用婦科養(yǎng)榮膠囊4 粒/次,3 次/d。減少了炔諾酮的使用同時(shí),用藥安全風(fēng)險(xiǎn)也大幅度降低。

綜上所述,婦科養(yǎng)榮膠囊聯(lián)合炔諾酮治療更年期功能性子宮出血安全、有效,可增加促卵泡生成素水平,降低孕酮水平,縮短完全止血時(shí)間,值得臨床推廣使用。