馬曄琳 錢曉玲 楊敏春

浙江醫(yī)院中醫(yī)科，浙江杭州 310013

我國70%～80%的育齡女性患有不同程度的乳腺增生病[1-2]，且發(fā)病率逐年上升，很大程度上影響女性健康及生活質(zhì)量，并存在一定癌變風(fēng)險[3]。其病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，較為公認(rèn)的觀點是各種因素導(dǎo)致的內(nèi)分泌激素失調(diào)[4-6]。近年來基于乳腺增生病與中醫(yī)體質(zhì)相關(guān)性的文獻(xiàn)屢見報道，但鮮見對現(xiàn)有研究文獻(xiàn)的系統(tǒng)回顧與總結(jié)。本研究擬通過對上述文獻(xiàn)的meta 分析，探究乳腺增生病與非乳腺增生病人群間中醫(yī)體質(zhì)類型的分布差異，為其臨床診治提供一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

1.1.1 中文數(shù)據(jù)庫 包括中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）及萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang），檢索時限為建庫至2019 年10 月，檢索關(guān)鍵詞為“乳腺增生”+“體質(zhì)”。

1.1.2 外文數(shù)據(jù)庫 包括Embase、PubMed，檢索時限為建庫至2019 年10 月，檢索關(guān)鍵詞：#1：Cyclomastopathy OR hyperplasia of mammary glands；#2：constitution；#3：Chinese medicine OR TCM；#4：#1 AND #2 AND #3。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：國籍不限，以中文或英文發(fā)表的有關(guān)中醫(yī)體質(zhì)類型與乳腺增生病相關(guān)性的臨床研究文獻(xiàn)；②研究對象：經(jīng)明確標(biāo)準(zhǔn)診斷為乳腺增生病[7]并規(guī)范進(jìn)行中醫(yī)體質(zhì)辨識[8]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象基線資料不全；②研究結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；③研究對象合并乳房惡性腫瘤、乳腺炎等其他乳腺疾??；④研究對象經(jīng)中醫(yī)體質(zhì)辨識存在明確的兼夾體質(zhì)；⑤重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選

2 名經(jīng)規(guī)范培訓(xùn)的研究者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取等。若遇分歧則討論或由第3 名研究者決定是否納入。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評估

采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表[9]，9 分為滿分，＞6 分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

以乳腺增生病為觀察組，非乳腺增生病為對照組，采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.2 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)薈萃分析。各研究的異質(zhì)性采用I2分析，若I2＜50%或P ＞0.05，認(rèn)為不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若I2≥50%或P ≤0.05，認(rèn)為存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。效應(yīng)值采用比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）描述。潛在的發(fā)表偏倚采用漏斗圖檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初篩文獻(xiàn)174 篇，最終納入11 篇中文文獻(xiàn)[10-20]，全部為病例對照研究，其中觀察組3676 例，對照組2134 例。

2.2 中醫(yī)體質(zhì)分布的meta 分析

2.2.1 平和質(zhì) 11 篇文獻(xiàn)[10-20]報道了平和質(zhì)分布情況，因存在異質(zhì)性（I2=79%，P ＜0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，觀察組平和質(zhì)比例低于對照組（OR=0.17，95%CI：0.12～0.23，P ＜0.000 01），提示平和質(zhì)與乳腺增生病發(fā)病呈負(fù)相關(guān)。見圖1。

2.2.2 陽虛質(zhì) 10 篇文獻(xiàn)[10-13,15-20]報道了陽虛質(zhì)分布情況，因不存在異質(zhì)性（I2=47%，P=0.05），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，觀察組陽虛質(zhì)比例高于對照組（OR=1.46，95%CI：1.18～1.81，P=0.0004），提示陽虛質(zhì)與乳腺增生病發(fā)病呈正相關(guān)。見圖2。

2.2.3 陰虛質(zhì) 10 篇文獻(xiàn)[10-13,15-20]報道了陰虛質(zhì)分布情況，因不存在異質(zhì)性（I2=5%，P ＞0.05），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，觀察組陰虛質(zhì)比例高于對照組（OR=1.58，95%CI：1.29～1.95，P ＜0.0001），提示陰虛質(zhì)與乳腺增生病發(fā)病呈正相關(guān)。見圖3。

圖1 觀察組與對照組平和質(zhì)分布的meta 分析

圖2 觀察組與對照組陽虛質(zhì)分布的meta 分析

圖3 觀察組與對照組陰虛質(zhì)分布的meta 分析

2.2.4 氣郁質(zhì) 11 篇文獻(xiàn)[10-20]報道了氣郁質(zhì)分布情況，因存在異質(zhì)性（I2=69%，P ＜0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，觀察組氣郁質(zhì)比例高于對照組（OR=4.76，95%CI：3.43～6.60，P ＜0.000 01），提示氣郁質(zhì)與乳腺增生病發(fā)病呈正相關(guān)。見圖4。

2.2.5 血瘀質(zhì) 10 篇文獻(xiàn)[10-13,15-20]報道了血瘀質(zhì)分布情況，因不存在異質(zhì)性（I2=34%，P ＞0.05），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，觀察組血瘀質(zhì)比例高于對照組（OR=1.61，95%CI：1.24～2.10，P=0.0004），提示血瘀質(zhì)與乳腺增生病發(fā)病呈正相關(guān)。見圖5。

2.2.6 其他體質(zhì) 11 篇文獻(xiàn)[10-20]報道了氣虛質(zhì)分布情況，10 篇文獻(xiàn)[10-13,15-20]報道了痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)及特稟質(zhì)分布情況，meta 分析顯示，氣虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)及特稟質(zhì)與乳腺增生病無相關(guān)性（P ＞0.05）。

圖4 觀察組與對照組氣郁質(zhì)分布的meta 分析

圖5 觀察組與對照組血瘀質(zhì)分布的meta 分析

2.3 發(fā)表偏倚分析

對納入的11 項研究[10-20]以氣郁質(zhì)分布進(jìn)行漏斗圖分析，顯示對稱性尚可，大部分散點均分布于漏斗內(nèi)，提示發(fā)表偏倚對meta 分析結(jié)果影響較小。見圖6。

3 討論

乳腺增生病屬中醫(yī)“乳癖”范疇，最早見于明代陳實功《外科正宗》[21]。其后世醫(yī)家[22-24]對其病因病機(jī)及辨證論治亦多有發(fā)揮，分別采用肝胃同治、肝脾同治、疏肝行氣、活血通經(jīng)及調(diào)攝沖任等方法治療，療效頗佳。葉延程等[25]、李卓成等[26]、程雪樺等[27]及厲馨等[28]分別采用中藥復(fù)方制劑乳康膠囊、乳癖消、乳核散及中藥穴位離子導(dǎo)入等治療該病，療效顯著。

圖6 納入研究發(fā)表偏倚的meta 分析漏斗圖

本研究meta 結(jié)果顯示，平和質(zhì)為乳腺增生病的保護(hù)性因素，而陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、氣郁質(zhì)和血瘀質(zhì)則為該病發(fā)生、發(fā)展的危險因素。根據(jù)NOS 方法學(xué)質(zhì)量評價，納入11 項研究[10-20]評分在5～8 分，均屬中高質(zhì)量，均對病例及對照進(jìn)行了充分定義，且大部分以社區(qū)人群為對照組[12-13,15-16,18-20]，收集病例具有連續(xù)性及代表性[10,12-13,15,18-20]，控制了年齡因素以確保組間可比性[11-14，16-20]；僅4 項[13-14,16,20]控制了其他混雜因素，3 項[16,18,20]報道了無應(yīng)答率，均未報道盲法的使用。

本研究通過對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析，獲得了基于5810 例大樣本量的中醫(yī)體質(zhì)類型在乳腺增生病人群中的分布數(shù)據(jù)，從中醫(yī)體質(zhì)角度為其臨床防治及生活方式干預(yù)等提供了一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但本研究也存在一定局限性：①納入研究數(shù)較少，且多數(shù)未報道盲法的使用、無應(yīng)答率等，方法學(xué)質(zhì)量有待進(jìn)一步提高，不排除存在一定的偏倚風(fēng)險，研究結(jié)果尚需更多多中心、大樣本量、高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步加以驗證。②中醫(yī)體質(zhì)本身因性別、年齡、地域等存在一定異質(zhì)性，必要時還應(yīng)根據(jù)上述因素進(jìn)一步分亞組進(jìn)行研究。