郭玉娜 李小琳 劉京杰 竇 智 楊立強(qiáng) 龐海濤▲

1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院疼痛科，北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院（通州院區(qū)）麻醉科，北京 101121

目前，我國(guó)學(xué)者認(rèn)可的帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（PHN）定義為“帶狀皰疹皮疹消退后疼痛持續(xù)1 個(gè)月以上的神經(jīng)病理性疼痛”[1]。PHN 的臨床表現(xiàn)多為跳躍性疼痛、燒灼樣疼痛、感覺異常以及精神抑郁，在當(dāng)今社會(huì)被公認(rèn)為一種難治性疼痛綜合征[2]。迄今為止，PHN的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，臨床治療難度系數(shù)大，常采用多種方法綜合治療，比如藥物治療、神經(jīng)阻滯術(shù)、神經(jīng)調(diào)節(jié)術(shù)以及神經(jīng)射頻術(shù)[3]。低溫等離子消融術(shù)是目前最新的治療方式之一，主要是通過直徑為1 mm的雙極等離子刀頭，對(duì)背根神經(jīng)節(jié)進(jìn)行破壞，以達(dá)到阻斷疼痛信號(hào)傳導(dǎo)的效果[4]。通過臨床發(fā)現(xiàn)，低溫等離子消融術(shù)治療PHN 術(shù)后效果不一，目前尚未對(duì)術(shù)后效果不佳的影響因素進(jìn)行研究。logistic 回歸分析是研究影響疾病發(fā)生因素的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，本研究通過該方法，探討影響PHN 術(shù)后效果的危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入對(duì)象為2016 年1 月—2018 年12 月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）疼痛科收治的150 例PHN 患者。本研究將患者按術(shù)后情況分為試驗(yàn)組（術(shù)后效果優(yōu)良，102 例）和對(duì)照組（術(shù)后效果不佳，48 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50～80 歲，且符合PHN診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②患者術(shù)前簽署知情同意書，采用低溫等離子消融術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神障礙不能合作；②有血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病；③有心、肝、腎等嚴(yán)重性疾病。

1.2 方法

結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)、現(xiàn)有科研結(jié)果以及文獻(xiàn)資料，收集以下可能與PHN 術(shù)后效果不佳的影響因素信息：年齡、性別、術(shù)前視覺模擬評(píng)分（VAS）、病程、體重指數(shù)（BMI）、吸煙、痛覺過敏、糖尿病、高血壓、前驅(qū)癥狀、疼痛部位。①年齡：參照最新國(guó)際老年年齡分段標(biāo)準(zhǔn)[5]分為兩段，50～＜70 歲和≥70 歲；②BMI：參照《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防指南》[6]進(jìn)行分段，18.5～＜24 kg/m2為正常，24～＜28 kg/m2為超重，≥28 kg/m2為肥胖；③術(shù)前疼痛VAS 評(píng)分：參照最新疼痛VAS 評(píng)分[7]進(jìn)行分段：VAS 評(píng)分≥7 分，患者疼痛強(qiáng)烈且難忍，疼痛影響睡眠以及食欲，VAS 評(píng)分1～6 分，患者對(duì)于疼痛可以忍受，且不影響患者的生活質(zhì)量；④術(shù)后1 周無藥物治療，術(shù)后VAS 評(píng)分≥4 分，記為效果不佳；術(shù)后1 周無藥物治療，術(shù)后的VAS 評(píng)分＜4 分，記為效果優(yōu)良。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。使用多因素logistic 回歸分析來評(píng)價(jià)對(duì)術(shù)后效果的影響因素。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PHN 患者術(shù)后效果單因素相關(guān)分析

本研究隨訪時(shí)間為12～24 個(gè)月。150 例患者通過低溫等離子射頻消融術(shù)治療1 周后，術(shù)后效果不佳有48 例，術(shù)后效果不佳率為32%，術(shù)后效果不佳出現(xiàn)的時(shí)間為1～14 個(gè)月，平均（4.36±4.56）個(gè)月。兩組患者性別、BMI、吸煙、合并高血壓病史、前驅(qū)癥狀以及疼痛部位比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組患者年齡、術(shù)前VAS、病程、痛覺過敏以及糖尿病史比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 PHN 患者術(shù)后效果單因素分析（例）

2.2 術(shù)后效果影響因素賦值

通過logistic 回歸分析對(duì)術(shù)后效果不佳的影響因素進(jìn)行賦值：年齡（≥70 歲=1，50～＜70 歲=0）、術(shù)前VAS（≥7 分=1，＜7 分=0）、病程（≥1 年=1，＜1 年=0）、術(shù)前痛覺過敏（有=1，無=0）和糖尿病史（有=1，無=0）。

2.3 術(shù)后效果多因素logistic 回歸分析

logistic 回歸分析結(jié)果顯示：年齡（OR=2.675，95%CI：2.296～4.992）、術(shù)前VAS≥7 分（OR=1.112，95%CI：1.101～1.253）、病 程≥1 年（OR=2.201，95%CI：1.342～2.223）、痛覺過敏（OR=1.984，95%CI：1.426～2.376）和糖尿病史（OR=2.569，95%CI：1.673～3.721）為PHN 術(shù)后效果的危險(xiǎn)因素（P ＜0.05）。其中年齡對(duì)術(shù)后效果的影響最大。見表2。

3 討論

Ozawa 等[8]研究結(jié)果顯示：通過對(duì)221 例PHN 患者的發(fā)病與年齡進(jìn)行了logistic 回歸分析，二者的回歸系數(shù)為0.267，提示發(fā)病與年齡有關(guān)。Rohof[9]研究結(jié)果顯示，65 歲以上的帶狀皰疹的患者，PHN 的發(fā)病率為20%?；谌丝诶淆g化的現(xiàn)狀，PHN 的治療必將是個(gè)人與社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)于PHN 的預(yù)防和治療是目前臨床醫(yī)生亟待解決的課題。本研究目的主要是針對(duì)低溫等離子消融術(shù)術(shù)后效果不佳的患者進(jìn)行l(wèi)ogistic 回歸分析，研究可能影響術(shù)后效果的影響因素。

表2 PHN 患者術(shù)后效果不佳logistic 回歸分析

Gelb[10]研究發(fā)現(xiàn)：年齡越大，水痘-帶狀皰疹病毒對(duì)于PD-1 因子激活作用越明顯，而PD-1 因子的激活可以導(dǎo)致CD8+T 細(xì)胞活化被下調(diào)。CD8+T 細(xì)胞長(zhǎng)期處于病毒感染刺激，逐漸失去原有識(shí)別抗原、細(xì)胞增殖的能力，甚至其將成為耗竭性T 細(xì)胞，最終該細(xì)胞功能缺失，無法對(duì)于病毒進(jìn)行殺傷和清除。由于年齡越大，患者抵抗力下降，帶狀皰疹發(fā)展為PHN 的概率越大，雖然低溫等離子消融術(shù)可以阻斷疼痛信號(hào)的傳遞，但是無法消除殘余水痘-帶狀皰疹病毒侵蝕神經(jīng)。因此，術(shù)后效果不佳發(fā)生概率也會(huì)變高。

在光學(xué)顯微鏡下發(fā)現(xiàn)[11]，PHN 患者的背根神經(jīng)節(jié)出現(xiàn)炎癥，甚至神經(jīng)元細(xì)胞壞死，隨著時(shí)間的不斷推移，壞死部位開始由成纖維細(xì)胞進(jìn)行不斷填充，因此逐漸形成不同大小的“瘢痕”。PHN 患者的VAS 越高，提示患者的神經(jīng)損傷越嚴(yán)重，則患者的背根神經(jīng)節(jié)出現(xiàn)的“瘢痕”越多越大[12]。因此，低溫等離子消融術(shù)即使在CT 引導(dǎo)下進(jìn)行背根神經(jīng)節(jié)穿刺，但是仍然無法保證將每一處的“瘢痕”進(jìn)行毀損。

Malec-Milewska 等[13]研究發(fā)現(xiàn)：PHN 患者可伴有傷害感受器神經(jīng)纖維的壞死，可引起其中樞端突觸末梢的水腫、變性、壞死，導(dǎo)致脊髓神經(jīng)元失去這些突觸，形成感覺傳入纖維傳導(dǎo)消失，并給予非感覺傷害的神經(jīng)傳入和中樞疼痛傳導(dǎo)神經(jīng)元間形成新的突觸的機(jī)會(huì)，從而導(dǎo)致異常性疼痛。因此，患者的病程越長(zhǎng)，神傷害感受器神經(jīng)纖維損傷越嚴(yán)重。

Nalamachu 等[14]通過進(jìn)行背根神經(jīng)節(jié)切除術(shù)去除動(dòng)物的一級(jí)傳入神經(jīng)元可以引起脊髓神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生自發(fā)的癲癇樣放電，從而可以解釋痛覺過敏。Petersen等[15]通過將PHN 患者的皮損側(cè)與健側(cè)皮膚神經(jīng)末梢同時(shí)給予同等電位刺激，結(jié)果提示：皮損區(qū)域的動(dòng)作電位閾值低且變化幅度大。PHN 患者進(jìn)行低溫等離子消融術(shù)后，雖然對(duì)于神經(jīng)末梢進(jìn)行了毀損，但是，殘留的神經(jīng)末梢的閾值已經(jīng)降低，對(duì)于外在的任何刺激都有可能會(huì)引發(fā)疼痛信號(hào)的傳遞,本研究結(jié)果也在某種程度中支持Petersen 等[15]研究結(jié)果。

目前研究者認(rèn)可糖尿病神經(jīng)病變?nèi)N機(jī)制：①血管病變機(jī)制[16]，中晚期的糖尿病患者周圍微小動(dòng)脈硬化和狹窄，導(dǎo)致血管阻力增加、微循環(huán)障礙、組織血流減少，從而導(dǎo)致神經(jīng)組織的低灌注與缺氧，進(jìn)而引起神經(jīng)變性，出現(xiàn)神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)的損害。②代謝通路異常機(jī)制[17]，糖尿病患者由于血糖長(zhǎng)期升高，會(huì)導(dǎo)致多元醇代謝通路活性增強(qiáng)，從而會(huì)抑制鈉離子的潴留，進(jìn)而使神經(jīng)組織發(fā)生腫脹，最終導(dǎo)致神經(jīng)纖維裂變的結(jié)果。③神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)受損機(jī)制[18]，胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）在脊神經(jīng)后根神經(jīng)元選擇性地表達(dá)下降，相應(yīng)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的缺乏會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，進(jìn)而最終導(dǎo)致軸突的轉(zhuǎn)運(yùn)異常，由于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)無法正常轉(zhuǎn)運(yùn)，從而導(dǎo)致其他神經(jīng)纖維受損的部位無法及時(shí)進(jìn)行修復(fù)，這種變化往往感覺神經(jīng)比運(yùn)動(dòng)神經(jīng)影響更重。糖尿病患者有神經(jīng)受損的基礎(chǔ)病變，因此，患有糖尿病的PHN 患者疼痛癥狀會(huì)更加嚴(yán)重，PHN 患者合并糖尿病史最終由于神經(jīng)的毀損較重，術(shù)后效果不佳的發(fā)生率也會(huì)升高，與本研究結(jié)果一致。

Onal 等[19]通過對(duì)大鼠進(jìn)行胍基丁胺注射后，發(fā)現(xiàn)大鼠小腦中的去甲腎上腺素明顯升高，提示小腦同步參與了疼痛信號(hào)的傳遞以及精神情感的調(diào)節(jié)。Cardose-Crus 等[20]通過長(zhǎng)期刺激大鼠海馬體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，海馬體可以參與疼痛的記憶，并且會(huì)在大腦皮層形成永久性記憶。當(dāng)然，中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)PHN 的疼痛信號(hào)的轉(zhuǎn)化機(jī)制尚不明確，術(shù)前VAS 越高，導(dǎo)致中樞系統(tǒng)對(duì)于疼痛記憶越深刻，低溫等離子消融術(shù)并不能阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛信號(hào)傳遞，這也許是患者術(shù)后仍存在疼痛的原因。

本研究對(duì)于PHN 患者的術(shù)前VAS 以7 分進(jìn)行分類，至于VAS1～10 分與PHN 術(shù)后效果不佳的具體影響沒有進(jìn)行研究。同理，針對(duì)于糖尿病患者的血糖情況與PHN 術(shù)后效果不佳是否存在相關(guān)性也未進(jìn)行研究調(diào)查。而且，該項(xiàng)研究?jī)H局限于我院患者，具有一定的局限性，希望今后的研究選取不同區(qū)域PHN術(shù)后的患者進(jìn)行研究分析。

本研究通過logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡越大，術(shù)前VAS 越高，病程越長(zhǎng)，患者術(shù)前存在痛覺過敏以及合并糖尿病史，術(shù)后效果不佳發(fā)生的概率升高。因此，對(duì)帶狀皰疹時(shí)期的患者進(jìn)行嚴(yán)格的病毒控制與清除，且對(duì)年齡較大的患者著重提高患者免疫力以及控制血糖水平，且盡早進(jìn)行手術(shù)，不僅可減輕疼痛，還可以最大限度地預(yù)防術(shù)后效果不佳的情況。