康曉平 何件根 郭秀花 武 亮 張雪松

1.北京小湯山醫(yī)院院辦，北京 102211；2.北京小湯山醫(yī)院運(yùn)動(dòng)康復(fù)科，北京 102211；3.首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100069

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，其疾病譜包含單純脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。NAFLD 已經(jīng)成為我國(guó)第一大慢性肝病，全國(guó)患病率高達(dá)20.09%[2]。NAFLD 不僅可以導(dǎo)致肝病殘疾或死亡，還與慢性腎病、代謝綜合征、2 型糖尿病、動(dòng)脈硬化性心血管等疾病的發(fā)病率增高密切相關(guān)[3-7]。但是，NAFLD 發(fā)病隱匿，無(wú)明顯的臨床癥狀。而且非超重人群因缺乏肥胖的體征更容易被忽視NAFLD 發(fā)病的可能，是隱源性肝病的常見(jiàn)病因[8]。

IR 在NAFLD 發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用，且三酰甘油/高密度脂蛋白膽固醇（TG/HDL-C）比值已經(jīng)被證實(shí)是IR 的血清學(xué)標(biāo)志物和預(yù)測(cè)指標(biāo)之一[9]。但是，有關(guān)TG/HDL-C 比值與NAFLD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)研究為數(shù)不多，且兩者的劑量反應(yīng)關(guān)系目前尚未見(jiàn)報(bào)道。此外，現(xiàn)有的研究未考慮超重和非超重人群臨床特征的不同對(duì)兩者關(guān)系的影響。因此，本研究基于大型前瞻性隊(duì)列研究，在超重和非超重人群中分別探索TG/HDL-C 比值與NAFLD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的劑量反應(yīng)關(guān)系。從而為NAFLD 的早期預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究采用前瞻性隊(duì)列研究，研究對(duì)象為“北京健康管理隊(duì)列”（北京小湯山醫(yī)院、北京市體檢中心等）在2012 年1 月的體檢者。隨訪至2016 年12 月觀察NAFLD 的發(fā)病情況。本研究納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②乙醇攝入量男性＜140 g/周，女性＜70 g/周；③基線和隨訪時(shí)相關(guān)分析指標(biāo)信息齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①基線時(shí)患有NAFLD；②失訪或信息缺失；③患有病毒性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、藥物性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘雀文I疾病。研究對(duì)象的篩選流程圖如圖1 所示，最終納入6495 名研究對(duì)象，根據(jù)體重指數(shù)（body mass index，BMI）將其分為非超重人群和超重人群。本研究經(jīng)過(guò)首都醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象都簽署了書面知情同意書。

1.2 資料收集

采用問(wèn)卷調(diào)查收集研究對(duì)象的基本情況、行為生活習(xí)慣和既往用藥史。使用立柱式身高體重測(cè)量?jī)x測(cè)量受檢的身高和體重，并計(jì)算BMI，BMI=體重/身高2（kg/m2），超重的定義為BMI≥24.0 kg/m2[10]。由體檢中心影像學(xué)專業(yè)的醫(yī)師進(jìn)行超聲檢查。依據(jù)《中國(guó)非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年更新版）》[1]，有彌漫性肝細(xì)胞脂肪變的影像特征，并且要排除乙醇（酒精）濫用等可以導(dǎo)致肝脂肪變的其他病因，即可診斷為NAFLD。

圖1 研究對(duì)象篩選流程圖

收集清晨空腹外周靜脈血，使用貝克曼LX20（Beckman LX 20，America）全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)檢測(cè)TG、HDL-C、谷丙轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)。計(jì)算TG/HDL-C 值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)量資料不符合正態(tài)分布以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，比較采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。按照整體人群、非超重和非超重人群分別采用非條件logistic 回歸模型分析TG/HDL-C與NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。采用限制性立方樣條分析TG/HDL-C 與NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的劑量反應(yīng)關(guān)系。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同體重指數(shù)分層的研究對(duì)象基線特征比較

在隨訪4 年間，NAFLD 發(fā)病率為18.37%。其中非超重人群NAFLD 發(fā)病率為10.08%，超重人群的NAFLD 發(fā)病率為36.70%，兩者NAFLD 發(fā)病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=657.79，P ＜0.01）?；€時(shí)研究對(duì)象的一般情況如表1 所示。與非超重人群比較，超重人群TG/HDL-C 比值較大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=23.38，P ＜0.01）。

2.2 不同體重指數(shù)分層的TG/HDL-C 比值與NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

在整體人群中，模型3 的結(jié)果顯示TG/HDL-C 比值與NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)（OR=1.84，95%CI：1.64～2.06）。在非超重人群中，單因素模型（模型1）的結(jié)果顯示TG/HDL-C 比值與NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)（OR=2.25，95%CI：1.89～2.67）；校正協(xié)變量后（模型3），TG/HDL-C 比值每增加1 個(gè)單位，NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.25 倍。在超重人群中，單因素分析結(jié)果顯示TG/HDL-C 比值與NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)（OR=1.85，95%CI：1.63～2.10）。校正協(xié)變量后，TG/HDL-C 比值每增加1 個(gè)單位，NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加50%。見(jiàn)表2。

表1 不同體重指數(shù)分層的研究對(duì)象基線特征比較

2.3 TG/HDL-C 比值與NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的劑量反應(yīng)關(guān)系

基于限制性立方樣條分析的TG/HDL-C 比值與NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的劑量反應(yīng)關(guān)系見(jiàn)圖2。在整體人群中，隨著TG/HDL-C 比值的增大，NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈線性增加（線性檢驗(yàn)：P ＜0.001）（圖2A）。在非超重人群中，TG/HDL-C 比值與NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈線性相關(guān)（線性檢驗(yàn)：P ＜0.001），且TG/HDL-C＜1 時(shí)，即可以增加NAFLD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（圖2B）。在超重人群中，TG/HDL-C 比值與NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也呈線性相關(guān)（線性檢驗(yàn)：P ＜0.001）。見(jiàn)圖2C。

表2 不同體重指數(shù)分層的TG/HDL-C 比值與NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系[OR（95%CI）]

3 討論

NAFLD 已逐漸成為全世界范圍內(nèi)的最主要的慢性肝病之一，嚴(yán)重危害人民群眾的生命健康[17-18]。然而，NAFLD 發(fā)病隱匿，迫切需要臨床研究加強(qiáng)血清學(xué)標(biāo)志物的研究和臨床應(yīng)用為NAFLD 的無(wú)創(chuàng)性診療和預(yù)防治療提供科學(xué)依據(jù)。

圖2 TG/HDL-C 比值與NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的劑量反應(yīng)關(guān)系

NAFLD 患者中血脂異常的臨床特征多為TG 和HDL-C 降低[19-20]。但是有關(guān)TG/HDL-C 比值對(duì)NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響的研究為數(shù)不多。林仿等[21]分析的結(jié)果基于335 名研究對(duì)象隨訪3 年的數(shù)據(jù)分析了TG/HDL-C 比值與NAFLD 的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果表明TG/HDL-C 比值與NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。但是該研究未考慮代謝綜合征、糖尿病、高血壓等因素的影響。本研究調(diào)整了較多混雜因素后，發(fā)現(xiàn)NAFLD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著TG/HDL-C 比值的增大而升高，且進(jìn)一步采用限制性立方樣條分析證明了兩者之間為線性劑量反應(yīng)關(guān)系。TG/HDL-C 比值與NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的機(jī)制可能有：肝臟是脂肪代謝的重要場(chǎng)所，當(dāng)血液中的TG 增多超過(guò)肝臟的正常負(fù)荷會(huì)引起肝臟脂質(zhì)浸潤(rùn)，從而導(dǎo)致肝內(nèi)脂肪分解增加、肝內(nèi)游離脂肪酸攝取增加、極低密度脂蛋白合成增加以及脂肪酸氧化及TG 輸出的減少，導(dǎo)致肝臟內(nèi)脂質(zhì)沉積[22-23]。其次，肝臟中部分游離脂肪酸會(huì)以極低密度脂蛋白的形式輸出，增加的極低密度脂蛋白會(huì)導(dǎo)致HDL-C 降低，進(jìn)而抑制了氧化低密度脂蛋白氧化的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)和促進(jìn)了低密度脂蛋白的氧化，增加NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24-25]。

目前，隨著NAFLD 在非超重人群中的發(fā)病率的增加，區(qū)分非超重和超重人群研究NAFLD 是必要的，以便提供特定的預(yù)防或治療措施[3]。本研究對(duì)象在隨訪4 年間，非超重人群中NAFLD 發(fā)病率為10.08%。這與Sun 等[26]研究結(jié)果相近，在隨訪5 年NAFLD 的發(fā)病率為10.87%。而且本研究還發(fā)現(xiàn)在非超重人群中TG/HDL-C 比值＜1 時(shí)，即可以增加NAFLD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。這些結(jié)果提示非超重人群中也會(huì)存在NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且血脂異常或IR 癥狀較輕時(shí)，便可能增加NAFLD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，在臨床中也應(yīng)重視該特殊群體的NAFLD 的預(yù)防工作。