楊靜 楊娟 陳莉君

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)為育齡期女性常見婦科病癥，發(fā)病率約為15%，其中約50%的患者合并不孕癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量與心理健康[1]。腹腔鏡手術(shù)治療是EMs臨床治療的首選方法，能顯著改善患者預(yù)后。但術(shù)后長期使用的促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-α)可引起雌激素水平降低而導(dǎo)致骨丟失、血管舒縮等不良反應(yīng)[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，EMs術(shù)后應(yīng)用醋酸亮丙瑞林激素水平下降緩和，不良反應(yīng)發(fā)生較低[3]。研究發(fā)現(xiàn)，反向添加療法能有效減輕GnRH-α引起的上述不良反應(yīng)發(fā)生率，并能改善患者卵巢儲備功能[4]。目前，尚無亮丙瑞林聯(lián)合反向添加治療EMs的研究報道，為此，本研究探討亮丙瑞林聯(lián)合反向添加治療EMs的療效及對IL-6與IκB-α的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月至2020年7月本院婦產(chǎn)科收治的70例EMs患者為研究對象。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分成對照組(35例)與研究組(35例)，對照組年齡20～43歲，平均年齡(30.28±4.51)歲；月經(jīng)周期28～32 d，平均(29.31±1.28)d；病程1～6年，平均(2.30±0.76)年；其中AFS分期Ⅱ期9例，Ⅲ期15例，Ⅳ期11例；研究組年齡22～41歲，平均年齡(30.05±4.62)歲；月經(jīng)周期27～31 d，平均(29.10±1.22)d；病程1～5年，平均(2.29±0.73)年；其中AFS分期Ⅱ期10例，Ⅲ期16例，Ⅳ期9例。2組患者年齡、病程、月經(jīng)周期、AFS分期等臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷與納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》中EMs診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；已接受腹腔鏡手術(shù)，且術(shù)后經(jīng)病理學(xué)檢查證實；近6個月內(nèi)未服用任何激素類藥物；根據(jù)美國生育協(xié)會制定的內(nèi)異癥分期標(biāo)準(zhǔn)(AFS分期)[6]為Ⅱ～Ⅳ期；患者自愿參與本研究且對本研究內(nèi)容知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并子宮內(nèi)膜炎、子宮息肉、子宮肌瘤等其他子宮疾??；肝腎功能異常；合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤；對本研究藥物過敏；依從性差及有藥物濫用史。

1.3 方法 對照組患者于術(shù)后第1個月經(jīng)周期開始的第1～5天給予醋酸亮丙瑞林(北京博恩特藥業(yè)有限公司)治療，3.75 mg/次，經(jīng)上臂、腹部或臀部皮下注射，隔30 d后再注射1次為1個療程，連續(xù)治療4個療程；研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合反向添加療法，于第1次注射亮丙瑞林的同時口服戊酸雌二醇(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)1 mg/次，1次/d，醋酸甲羥孕酮片(浙江仙琚制藥股份有限公司)6 mg/次，1次/d，至治療結(jié)束。

1.4 觀察指標(biāo) (1)整體臨床療效評價：2組均完成4個療程后評價臨床療效，顯效：患者盆腔觸痛結(jié)節(jié)及疼痛癥狀完全消失；有效：患者盆腔觸痛結(jié)節(jié)明顯縮小，疼痛癥狀明顯減輕；無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)，或超聲檢查提示卵巢囊性包塊；總有效率=顯效率+有效率；(2)性激素水平：分別于治療前和治療4個療程后采集患者空腹靜脈血，采用3 000 r/min離心5 min，取血漿層，采用放射免疫法測定血漿中卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平；(3)血清指標(biāo)檢測：取上述剩余血漿采用酶聯(lián)免疫法測定樣品中白細(xì)胞介素-6(IL-6)、核因子κB抑制蛋白(IκB-α)表達(dá)水平，檢測試劑盒均購自南京建成生物研究所有限公司。

2 結(jié)果

2.1 2組整體臨床療效比較 完成4個療效后，研究組臨床總有效率為94.29%，明顯優(yōu)于對照組(77.14%)，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療后整體臨床療效比較 n=35,例(%)

2.2 2組性激素水平比較 治療前2組血清FSH、LH及E2水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療4個療程后2組各性激素水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且治療后研究組各性激素水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后性激素水平變化情況比較

2.3 2組血清指標(biāo)變化比較 治療前2組血清IL-6、IκB-α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療4個療程后2組血清IL-6、IκB-α水平均較治療前降低(P<0.05)，且治療后研究組血清IL-6、IκB-α水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清IL-6、IκB-α水平比較

3 討論

EMs患者多表現(xiàn)為痛經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)、性交痛、慢性盆腔疼痛及不孕等，近年來該病發(fā)病率呈增高趨勢。保守性手術(shù)治療為育齡期EMs臨床治療的首選方法，但單純手術(shù)因病灶清除不完全，術(shù)后2年復(fù)發(fā)率可達(dá)30.4%[7]。術(shù)后聯(lián)合GnRH-α治療能明顯緩解術(shù)后短期疼痛癥狀和復(fù)發(fā)率，但GnRH-α所致的機(jī)體雌激素分泌過低，易引起圍絕經(jīng)期癥狀、骨代謝異常。研究表明，連續(xù)應(yīng)用GnRH-α 6個月患者腰椎骨密度減少達(dá)11.9%～15.1%[8]。因此，在抑制異位內(nèi)膜生長的同時如何更好地降低雌激素水平是EMs患者術(shù)后治療的重點。

亮丙瑞林為激素類藥物，其可通過調(diào)節(jié)垂體分泌功能，抑制垂體促性腺激素分泌，使性激素分泌減少，長期應(yīng)用達(dá)到閉經(jīng)、病灶吸收萎縮的效果，是子宮內(nèi)膜異位癥臨床治療重要藥物之一。并有體外研究證實，亮丙瑞林可降低體外子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖能力，提高其凋亡指數(shù)[9]。但亮丙瑞林長期服用導(dǎo)致的骨丟失、骨密度降低是不可避免的，反向添加適量雌激素在預(yù)防骨質(zhì)流失的同時，還能減少治療期間不適反應(yīng)的發(fā)生率并減輕其癥狀嚴(yán)重程度。國內(nèi)研究證實，GnRH-α聯(lián)合反向添加療法能提升EMs的臨床治療效果，并改善低激素癥狀，得到了諸多學(xué)者的認(rèn)可[10]。本研究結(jié)果表明亮丙瑞林聯(lián)合反向添加治療EMs能提升臨床治療效果，降低機(jī)體性激素水平分泌。EMs患者術(shù)后服藥亮丙瑞林后雌性激素水平降低，抑制子宮內(nèi)膜增殖而促進(jìn)病灶縮小，還能通過降低雌激素水平間接地抑制雌激素介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，減輕炎性因子介導(dǎo)的疼痛癥狀，從而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用[11]。而反向添加雌激素/雌孕激素，可將雌激素控制在一個較低的水平，降低雌激素閾值，而降低子宮內(nèi)膜細(xì)胞對雌激素的敏感性，不易刺激內(nèi)膜反應(yīng)，同時又能減輕骨流失和圍絕經(jīng)期癥狀，降低EMs復(fù)發(fā)[12]。

EMs發(fā)病機(jī)制尚未闡明，較多學(xué)者認(rèn)為炎性反應(yīng)參與了其發(fā)病與發(fā)展。IL-6為重要的炎性細(xì)胞因子，其可通過介導(dǎo)P450芳香酶合成增加而促進(jìn)子宮內(nèi)膜種植[13]。 黃勇等[14]研究發(fā)現(xiàn)，EMs患者外周血IL-6水平明顯高于健康人群，且IL-6水平與AFS分期呈顯著正相關(guān)。IκB-α為磷酸化的NF-κB，NF-κB被活化和磷酸化后可激活和調(diào)控諸多炎性介質(zhì)的表達(dá)，加重機(jī)體炎性反應(yīng)[15]。本研究檢測患者治療前后血清IL-6、IκB-α水平發(fā)現(xiàn)，治療4個療程后2組血清IL-6、IκB-α水平均較治療前降低(P<0.05)，且治療后研究組血清IL-6、IκB-α水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明亮丙瑞林聯(lián)合反向添加治療能明顯減輕EMs患者機(jī)體炎性反應(yīng)，有助于患者轉(zhuǎn)歸。筆者分析這可能與EMs患者雌激素水平降低有密切關(guān)系，一方面，亮丙瑞林聯(lián)合反向添加可調(diào)節(jié)雌激素水平降低，使子宮內(nèi)膜細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，而抑制了其浸潤周圍組織加重炎性反應(yīng)；另一方面，雌激素本身也可介導(dǎo)NLRP3炎性體，促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生，而雌激素水平下降阻斷了該反應(yīng)途徑。

綜上所述，亮丙瑞林聯(lián)合反向添加治療可提高EMs臨床治療效果，抑制雌激素分泌，并下調(diào)IL-6、IκB-α水平，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)。當(dāng)然其安全性及作用機(jī)制仍有待擴(kuò)大樣本量深入研究。