代紅沙 王新莉 趙春云

下肢血管病變屬于糖尿病患者較為常見的一種并發(fā)癥，主要臨床癥狀表現(xiàn)包括下肢疼痛以及感覺異常等，如不予以及時(shí)有效的治療，隨著病情的進(jìn)展可能并發(fā)心腦血管疾病，甚至截肢[1]。臨床上針對(duì)該病患者的治療主要以控制血糖水平為主，其中前列地爾、諾和銳30及瑞舒伐他汀均是應(yīng)用較為廣泛的控制血糖藥物，其聯(lián)合應(yīng)用可能發(fā)揮更為明顯的治療效果[2]。此外，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成是糖尿病下肢血管病變的重要病理改變，和糖脂代謝存在密切相關(guān)。而脂肪因子血管生成素樣蛋白4(adipokine angiogenin-like protein 4，ANGPTL4)屬于血管生成樣蛋白家族成員之一，廣泛分布在人體的肝臟、脂肪組織以及腎臟，且外周血ANGPTL4可通過與血液循環(huán)的HDL微粒結(jié)合，從而介導(dǎo)糖脂代謝[3]。超敏C-反應(yīng)蛋白(hypersensitive c-reactive protein，hs-CRP)屬于炎癥急性時(shí)相蛋白最為敏感的非特異性驗(yàn)證標(biāo)志物，可有效反映炎癥以及動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度[4]。鑒于此，本文通過研究前列地爾聯(lián)合諾和銳30及瑞舒伐他汀對(duì)糖尿病下肢血管病變患者糖脂代謝及ANGPTL4、hs-CRP水平的影響，旨在明確上述治療方案的治療效果及可能作用機(jī)制，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將我院2017年2月至2019年12月收治的82例糖尿病下肢血管病變患者納入研究。隨機(jī)數(shù)字表法將其等分成試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組41例。試驗(yàn)組男23例，女18例；年齡38～89歲，平均年齡(66.42±10.32)歲；糖尿病病程3～16年，平均病程(8.91±1.33)年。對(duì)照組男24例，女17例；年齡39～89歲，平均年齡(66.47±10.35)歲；糖尿病病程3～17年，平均病程(8.96±1.34)年。2組上述指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有受試者在知情同意書上簽字，并獲批于醫(yī)院倫理委員會(huì)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)受試者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)《中國2型糖尿病防治指南(基層版)》[5]中所制定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)入院前尚未接受相關(guān)治療；(3)年齡>20歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)凝血功能障礙或伴有出血性疾病者；(2)心、肝、腎等重要臟器發(fā)生嚴(yán)重病變者；(3)入院前3個(gè)月內(nèi)接受過抗炎或(和)抗血小板藥物治療者；(4)意識(shí)障礙或合并精神疾病者；(5)正參與其他研究者。

1.3 方法 (1)治療方式：對(duì)照組實(shí)施常規(guī)治療：即為患者制定糖尿病飲食，叮囑其餐后進(jìn)行適量的運(yùn)動(dòng)。每日三餐前15 min注射4～26 U諾和銳30(諾和諾德)，同時(shí)予以阿卡波糖嚼服，嚼服劑量為50 mg/次，連續(xù)治療2個(gè)月。試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上增用前列地爾(前列地爾制藥)及瑞舒伐他汀(浙江京新藥業(yè))治療：前列地爾靜脈滴注10 μg/次，1次/d，連續(xù)注射15 d為1個(gè)療程，每個(gè)療程間隔2周。瑞舒伐他汀口服劑量為20 mg/次，1次/d。連續(xù)治療2個(gè)月。(2)標(biāo)本采集：分別于治療前1 d以及治療2個(gè)月后，采集所有受試者的清晨空腹靜脈血5 ml，以6 cm為離心半徑，進(jìn)行時(shí)長為10 min的3 000 r/min離心處理，獲取血清保存在-80℃冰箱中待檢。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 比較2組治療前后糖脂代謝及血清ANGPTL4、hs-CRP水平變化情況，行走距離以及疼痛變化。其中糖脂代謝指標(biāo)包括空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(Total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)。分別于治療前后采用全自動(dòng)生化分析儀檢測。血清ANGPTL4、hs-CRP水平均以酶聯(lián)免疫吸附法完成檢測，具體操作遵循試劑盒說明書完成，相關(guān)試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。行走距離以歐姆龍計(jì)步器完成計(jì)數(shù)。疼痛情況采用視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scoring，VAS)進(jìn)行評(píng)估，總分0～10分，得分越高，反映疼痛越劇烈[6]。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后糖脂代謝指標(biāo)比較 治療后試驗(yàn)組FPG、HbA1c水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后糖脂代謝指標(biāo)比較

2.2 2組治療前后ANGPTL4、hs-CRP水平比較 治療后試驗(yàn)組ANGPTL4水平高于對(duì)照組，而hs-CRP水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后ANGPTL4、hs-CRP水平比較

2.3 治療前后2組行走距離比較 治療后試驗(yàn)組最大行走距離以及無疼痛行走距離均多于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組行走距離比較

2.4 治療前后2組VAS評(píng)分比較 治療后試驗(yàn)組及對(duì)照組VAS評(píng)分均低于治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表4。

表4 治療前后2組VAS評(píng)分比較 n=41,分,

3 討論

當(dāng)前，關(guān)于糖尿病下肢血管病變的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但普遍認(rèn)為可能和血小板聚集、血糖波動(dòng)以及炎性反應(yīng)等可能介導(dǎo)該病的發(fā)生、發(fā)展過程[7,8]。其中血糖波動(dòng)可導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)以及功能受損，從而引起人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶激活，細(xì)胞間黏附因子-1水平提高，進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)血管內(nèi)皮功能造成不同程度的損傷[9-11]。同時(shí)，高血糖水平會(huì)促使機(jī)體血液處于高凝狀態(tài)，從而為動(dòng)脈粥樣硬化形成創(chuàng)造有利條件，增加了心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。由此可見，治療糖尿病下肢血管病變應(yīng)以抗血糖、抗血小板凝聚以及抗炎等為主要目標(biāo)[12-14]。

本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后試驗(yàn)組及對(duì)照組的FPG、HbA1c水平均有所改善，且試驗(yàn)組改善程度更高。這在張敘填等[15]的研究報(bào)道中得以佐證，提示了前列地爾、諾和銳30以及他汀類藥物治療糖尿病下肢血管病變，可有效控制患者血糖水平。分析原因，前列地爾可發(fā)揮較佳的抗血小板聚集作用，有助于血液黏度以及紅細(xì)胞聚集性下降，促使紅細(xì)胞變性能力以及血液流變學(xué)得以改善，為血管內(nèi)皮功能的修復(fù)創(chuàng)造了有利條件。瑞舒伐他汀則可有效減輕炎性反應(yīng)，具有明顯的降脂效果。諾和銳30是一種雙時(shí)相胰島素類似物，具有控制血糖水平的作用，且經(jīng)皮下注射具有起效快、作用時(shí)間持久的特點(diǎn)。諸藥聯(lián)合應(yīng)用具有一定的協(xié)同互補(bǔ)作用，繼而為患者的糖脂代謝改善提供了重要基礎(chǔ)。然而，鄧舒妮等[16]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：他汀類藥物與血糖控制藥物聯(lián)合治療糖尿病下肢血管病變患者，可顯著改善其LDL-C以及HDL-C水平。這和本研究結(jié)果存在一定差異，而導(dǎo)致兩項(xiàng)研究結(jié)果出現(xiàn)差異的主要原因可能是研究藥物存在一定的差異以及研究對(duì)象的年齡跨度不同有關(guān)。治療后試驗(yàn)組ANGPTL4水平高于對(duì)照組，而hs-CRP水平低于對(duì)照組。其中ANGPTL4屬于一種分泌型糖蛋白，介導(dǎo)了血管生成以及轉(zhuǎn)移調(diào)控過程，和糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。且有相關(guān)研究報(bào)道表明，機(jī)體外周血循環(huán)內(nèi)的中ANGPTL4可與血液中HDL微粒向結(jié)合，進(jìn)一步介導(dǎo)脂質(zhì)代謝，在糖尿病患者的脂代謝紊亂中起著至關(guān)重要的作用[17,18]。同時(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化作為糖尿病下肢血管病變的病理基礎(chǔ)，往往伴有一定程度的炎癥，長期的炎癥刺激會(huì)促進(jìn)血管活性因子、細(xì)胞因子以及生長因子的產(chǎn)生，繼而促進(jìn)肝臟合成CRP。另有相關(guān)研究報(bào)道指出：胰島素會(huì)阻斷肝臟合成CRP，而胰島素抵抗則會(huì)引起胰島素生理作用降低，進(jìn)一步促進(jìn)CRP的合成增加[19,20]。由此，可推測試驗(yàn)組治療方式的可能機(jī)制為提高ANGPTL4水平以及降低hs-CRP水平。本文還發(fā)現(xiàn)，治療后試驗(yàn)組最大行走距離以及無疼痛行走距離均多于對(duì)照組，且治療后試驗(yàn)組及對(duì)照組VAS評(píng)分均低于治療前，而試驗(yàn)組又低于對(duì)照組。這表明了試驗(yàn)組治療方式可有效增加患者行走距離，減輕軀體疼痛。究其原因，前列地爾聯(lián)合諾和銳30及瑞舒伐他汀三聯(lián)療法可發(fā)揮較佳的穩(wěn)定血糖水平作用，同時(shí)有助于患者臨床癥狀的改善，繼而減輕靜息痛、麻木感以及冷感，從而使得患者可堅(jiān)持步行，進(jìn)一步促進(jìn)行走距離的增加。

綜上所述，前列地爾聯(lián)合諾和銳30及瑞舒伐他汀三聯(lián)療法在改善糖尿病下肢血管病變患者糖脂代謝以及ANGPTL4、hs-CRP水平方面效果明顯，且有助于患者行走距離的增加，減輕疼痛。