魏夢(mèng)婷　孫曙光

【摘要】 動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性和脂質(zhì)沉積性疾病，最終導(dǎo)致急性心血管事件，已經(jīng)嚴(yán)重威脅人類健康。膽紅素作為一種內(nèi)源性抗氧化劑，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后等多個(gè)階段均發(fā)揮著重要作用。本文將對(duì)血清膽紅素在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用機(jī)制及臨床研究做一綜述，以期為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的防治提供參考。

【關(guān)鍵詞】 膽紅素 動(dòng)脈粥樣硬化 氧化應(yīng)激 脂質(zhì)代謝 慢性炎癥

[Abstract] Atherosclerosis is a chronic inflammatory and lipid deposition disease that ultimately leads to acute cardiovascular events and has become a serious threat to human health. As an endogenous antioxidant， bilirubin plays an important role in the occurrence， development and prognosis of atherosclerosis. This article will review the mechanism and clinical research of serum bilirubin in atherosclerosis， in order to provide reference for the prevention and treatment of atherosclerotic diseases.

[Key words] Bilirubin Atherosclerosis Oxidative stress lipid metabolism Chronic inflammation

First-author’s address： Clinical Medicine College， Dali University， Dali 671000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.19.044

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis）是一種慢性炎癥性疾病，其主要臨床表現(xiàn)包括缺血性心臟病、缺血性卒中和外周動(dòng)脈疾病。它起初從內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)損傷的反應(yīng)開始，然后是血管壁中脂質(zhì)的堆積，持續(xù)性炎癥的受損消退，以及斑塊破裂和血栓形成，最終引發(fā)急性心腦血管事件，甚至導(dǎo)致死亡。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和破裂是世界范圍內(nèi)急性缺血事件的主要原因，也是我國血管性疾病的主要死亡原因[1]。

近年來，大量證據(jù)表明氧化劑介導(dǎo)的血管損傷和脂蛋白氧化參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病。膽紅素是目前研究較為熱門的一種內(nèi)源性抗氧化劑，其能夠高效反應(yīng)機(jī)體的抗氧化水平。隨著研究的深入，其抗氧化和抗炎癥的作用逐漸得到認(rèn)識(shí)。近年來的數(shù)據(jù)也令人信服地表明，輕度升高的膽紅素對(duì)各種氧化應(yīng)激介導(dǎo)的疾病有保護(hù)作用，其中動(dòng)脈粥樣硬化的情況是最具臨床意義的，然而具體機(jī)制尚未明確[2-3]。因此，了解并掌握動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的機(jī)制對(duì)尋求新的治療策略是必不可少的。

1 膽紅素的來源及代謝

膽紅素是哺乳動(dòng)物血紅素降解途徑的最終產(chǎn)物。主要由老化的紅細(xì)胞崩解和降解或其他含有血紅素輔因子的蛋白質(zhì)分解而產(chǎn)生。血紅素被血紅素加氧酶（HO）還原為膽綠素、一氧化碳以及鐵離子，膽綠素再經(jīng)膽綠素還原酶進(jìn)一步還原形成游離膽紅素，占總膽紅素來源的80%～85%。游離膽紅素進(jìn)一步與血清白蛋白結(jié)合后被輸送至肝臟，又在肝細(xì)胞中經(jīng)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶催化形成結(jié)合性膽紅素被排泄到膽汁中。其后隨膽汁排入腸道，被細(xì)菌酶分解還原為尿膽素原，小部分被腸道吸收后再次回到肝內(nèi)循環(huán)，而大部分進(jìn)一步被分解為尿膽素和糞膽素分別隨尿液和糞便被排出體外[4]。

2 膽紅素與動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制研究

動(dòng)脈粥樣硬化是一種復(fù)雜的、累及體循環(huán)系統(tǒng)中、大型肌彈力型動(dòng)脈內(nèi)膜的慢性疾病。多年來，這也被認(rèn)為是一個(gè)在衰老過程中難以避免的、被動(dòng)的過程。研究表明，氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、脂質(zhì)堆積、炎癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、基質(zhì)更新和鈣化等多種致病機(jī)制相互影響、共同作用，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[5]。此外，本病是多因素作用所致，持續(xù)較高的血壓、高血糖、胰島素抵抗、肥胖、血脂異常、精神壓力、飲酒、吸煙、血管壁炎癥和遺傳易感性等都與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展有關(guān)。

2.1 膽紅素與氧化應(yīng)激 眾所周知，氧化應(yīng)激在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。因此，預(yù)期內(nèi)源性抗氧化劑可以對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化過程。在這方面，膽紅素作為一種內(nèi)源性抗氧化劑，具有較強(qiáng)的抗氧化特性。研究表明，非結(jié)合膽紅素在動(dòng)脈粥樣硬化病變中起主要的抗氧化作用[6]。它的抗氧化作用主要是由于其化學(xué)還原作用。它與白蛋白結(jié)合，可使C-10亞甲基輕松地為等離子體氧化劑提供電子，從而發(fā)揮其抗氧化作用?；谄溆H脂性，通過抑制脂質(zhì)過氧化過程的擴(kuò)散，它也可以發(fā)揮顯著的抗脂質(zhì)過氧化作用。此外，膽紅素還是一種天然的活性氧清除劑，1 mol膽紅素與血漿白蛋白結(jié)合后，可清除2 mol氧自由基，從而防止ROS過量產(chǎn)生引起的組織損傷和脂質(zhì)過氧化[7]。還有越來越多的證據(jù)表明，它可以轉(zhuǎn)化細(xì)胞活性。在誘導(dǎo)血紅素加氧酶（HO-1）并提供外源血紅素作為底物的細(xì)胞中，只形成膽紅素時(shí)，才能觀察到對(duì)氧化劑介導(dǎo)的毒性的抵抗力增加[8]。也有報(bào)道提示，與脂溶性維生素E類似物相比，膽紅素在預(yù)防低密度脂蛋白氧化方面幾乎有效30倍[9]。另外，在保護(hù)脂質(zhì)免受氧化方面，膽紅素比谷胱甘肽等水溶性抗氧化劑更有效，后者主要保護(hù)蛋白質(zhì)免受氧化[10]。當(dāng)膽紅素本身被活性氧物種氧化時(shí)，它會(huì)還原為其前體膽綠素，由膽綠素還原酶以抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶活性為代價(jià)再循環(huán)為膽紅素。其中，NADPH氧化酶是血管組織和吞噬細(xì)胞等各種組織產(chǎn)生活性氧（ROS）的主要來源。這種膽綠素-膽紅素氧化還原循環(huán)被認(rèn)為可以顯著增強(qiáng)抗氧化的效力[11]。綜上所述，膽紅素可通過增強(qiáng)抗氧化效力、清除活性氧及抑制NADPH氧化酶活性以降低氧化應(yīng)激，以改善動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)后。

2.2 膽紅素與脂質(zhì)堆積 膽紅素是一種具有多種生物學(xué)功能的重要分子，也參與脂質(zhì)代謝。Stec等[12]發(fā)現(xiàn)，小鼠被鈷原卟啉（CoPP）處理后，膽紅素水平會(huì)升高，進(jìn)而導(dǎo)致脂肪燃燒核受體PPARa表達(dá)增加。而PPARa可通過上調(diào)與脂肪酸運(yùn)輸、過氧化物酶體和線粒體脂肪酸b氧化相關(guān)的基因來促進(jìn)脂肪酸的吸收、利用和分解代謝。由此，過氧化物酶體增殖物激活受體-a（PPARa）的激動(dòng)劑已被研發(fā)為合成藥物，用以降血脂或抗糖尿病治療。通過比較治療高脂血癥的WY14，643（PPARa激動(dòng)劑）和非諾貝特，發(fā)現(xiàn)PPARa配體與膽紅素有結(jié)構(gòu)上的相似之處。并進(jìn)一步使用了3T3-L1細(xì)胞脂肪生成模型以比較PPARa配體的降血脂性能，測(cè)定了它們對(duì)脂質(zhì)積累的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)同等劑量的膽綠素、WY14，643和非諾貝特治療可顯著減少脂肪形成過程中的脂質(zhì)積累。其中膽紅素減少了49%的脂質(zhì)積累，WY14，643減少了56%，非諾貝特減少了48%。在這項(xiàng)研究中，較為清晰的是膽紅素通過增強(qiáng)PPARa活性來上調(diào)脂質(zhì)燃燒基因Cpt1和FGF21的表達(dá)，從而達(dá)到減少脂質(zhì)堆積的目的。Hinds等[13]使用包含人類UGT1A1*28多態(tài)性（HuUGT*28）的GS人源化小鼠模型來模擬Gilbert綜合征（GS）患者中出現(xiàn)的高膽紅素狀態(tài)。在HuUGT*28小鼠中，升高的未結(jié)合膽紅素減少了高脂飲食下的肝臟脂質(zhì)堆積，增加了PPARa活性，從而減少了肥胖。此外，幾項(xiàng)大規(guī)模人群研究表明，血清膽紅素水平在正常上限到輕微（50%～100%）升高的個(gè)體可以預(yù)防肝臟脂肪變性、糖尿病和代謝綜合征[14-17]。以上數(shù)據(jù)表明膽紅素可能通過調(diào)控脂代謝相關(guān)基因的表達(dá)來影響脂質(zhì)的代謝及堆積。

2.3 膽紅素與炎癥 在生理濃度下，膽紅素還具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)特性。一項(xiàng)流行病學(xué)研究表明，當(dāng)膽紅素水平在正常范圍內(nèi)時(shí)，膽紅素水平相對(duì)較高的患者慢性炎癥性呼吸系統(tǒng)疾病的癥狀相對(duì)較輕[18]。另一項(xiàng)研究表明，血清膽紅素濃度與心血管疾病呈負(fù)相關(guān)[19]。所有這些現(xiàn)象都反映了正常范圍內(nèi)稍高水平膽紅素具有較強(qiáng)抗炎作用的可能性。Li等[20]研究通過用脂多糖（LPS）和各種炎癥體刺激，分別建立了小鼠腹腔巨噬細(xì)胞（PM）和骨髓源性巨噬細(xì)胞（BMDM）的炎性細(xì)胞模型以及小鼠膿毒癥模型，并注射小劑量膽紅素進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果顯示膽紅素顯著減輕膿毒癥小鼠的全身炎癥。并且，在生理濃度范圍內(nèi)可抑制NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并調(diào)節(jié)炎癥小體的激活，對(duì)炎癥反應(yīng)起到強(qiáng)有力的調(diào)節(jié)作用，可以保護(hù)機(jī)體免受體內(nèi)過度炎癥的侵襲。綜上，膽紅素可以被認(rèn)為是一種調(diào)節(jié)炎癥的內(nèi)源性調(diào)節(jié)分子。在規(guī)定的劑量下，膽紅素可以作為一種潛在的藥物應(yīng)用于抗炎和炎癥性疾病。在不受控制的炎癥體與動(dòng)脈粥樣硬化的病理進(jìn)程有關(guān)時(shí)，膽紅素可能也作為其保護(hù)因素參與防御。

2.4 膽紅素與平滑肌細(xì)胞增殖 除了影響炎癥過程外，平滑肌細(xì)胞的增殖亦可被膽紅素參與抑制，從而干預(yù)新生內(nèi)膜的形成。在高膽紅素血癥的Gunn大鼠和野生型大鼠模型中，膽紅素和膽綠素通過抑制絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制蛋白的磷酸化，將血清驅(qū)動(dòng)的平滑肌細(xì)胞周期進(jìn)展抑制在G1期，減弱球囊損傷誘導(dǎo)的新生內(nèi)膜形成[21]。同類型的另一項(xiàng)研究報(bào)道，局部應(yīng)用膽紅素可減少大鼠頸動(dòng)脈損傷后的新生內(nèi)膜形成，并調(diào)節(jié)人動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。以上研究表明，膽紅素通過改變細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，將平滑肌細(xì)胞阻滯在細(xì)胞周期的G0/G1期，并阻止動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，來抑制動(dòng)脈損傷后新生內(nèi)膜的形成[22]。

2.5 膽紅素與內(nèi)皮功能障礙 內(nèi)皮功能障礙與活性氧（ROS）過量導(dǎo)致一氧化氮（NO）生物利用率下降相關(guān)。相關(guān)報(bào)道表明膽紅素可通過清除ROS來降低氧化應(yīng)激，從而改善內(nèi)皮功能障礙[23]。已知的是，次氯酸（HOCl）誘導(dǎo)的血紅素加氧酶-1（HO-1）基因表達(dá)上調(diào)，可提高內(nèi)皮細(xì)胞存活率。HO-1又可通過產(chǎn)生CO、膽綠素和膽紅素來反向限制HOCl的細(xì)胞毒效應(yīng)。Wei等[24]研究進(jìn)一步證實(shí)，經(jīng)HOCl處理內(nèi)皮細(xì)胞后可刺激線粒體功能障礙、caspase-3激活和細(xì)胞死亡，這種作用可被外源性給予膽綠素、膽紅素或CO對(duì)抗甚至逆轉(zhuǎn)。此外，經(jīng)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)建模成功的糖尿病動(dòng)物中，給予適當(dāng)?shù)哪懠t素后，可通過減少氧化應(yīng)激來阻止高血糖引起的內(nèi)皮細(xì)胞塌陷、脫落[25]。這些結(jié)果均提示膽紅素可能是維持血管炎癥部位的內(nèi)皮細(xì)胞的功能和活性的關(guān)鍵生理物質(zhì)。

3 膽紅素在動(dòng)脈粥樣硬化中的臨床研究

3.1 膽紅素與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的流行病學(xué)證

據(jù) 雖然幾十年來膽紅素一直被理解為是一種有害的物質(zhì)，但最近的流行病學(xué)調(diào)查表明，膽紅素可能是動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)因素。在一項(xiàng)關(guān)于血清膽紅素與無癥狀顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化（aICAS）的橫斷面研究中，Zhong等[26]對(duì)2013名年齡≥40歲，無臨床中風(fēng)的參與者完成了aICAS的診斷程序。在調(diào)整所有混雜因素后，結(jié)果顯示血清膽紅素與aICAS和中至重度無癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化（m-saICAS）呈負(fù)相關(guān)。與膽紅素低濃度組相比，其高濃度組參與者發(fā)生aICAS的概率分別降低了0.60、0.60和0.67倍。在按年齡分層后，在年齡≥60歲的參與者中，膽紅素與aICAS顯著負(fù)相關(guān)。提示膽紅素可能對(duì)aICAS有保護(hù)作用，尤其對(duì)老年人有保護(hù)作用。Perlstein等[27]在國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查（NHANES）中發(fā)表了一項(xiàng)針對(duì)7 000多名成年人的關(guān)于這一關(guān)聯(lián)的回顧性研究。血清膽紅素水平每上升1.7 mol/L，周圍動(dòng)脈粥樣硬化的患病概率可降低6%。Lee等[28]在一項(xiàng)觀察性研究中，對(duì)1 381名19歲以上的2型糖尿病患者長達(dá)8年的重復(fù)頸動(dòng)脈超聲檢查和血清總膽紅素水平的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，其中，599例（43.4%）被歸類為頸動(dòng)脈斑塊進(jìn)展。與無斑塊進(jìn)展者相比，有斑塊進(jìn)展者明顯年齡更大，總膽紅素濃度更低。多因素logistic回歸分析顯示，血清膽紅素水平越高，發(fā)生頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)越低[OR=0.584，95%CI（0.392，0.870），P=0.008]。結(jié)果還明確顯示血清總膽紅素與2型糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)。

3.2 膽紅素在動(dòng)脈粥樣硬化臨床診治策略中的應(yīng)用前景 近年來的數(shù)據(jù)表明，膽紅素的保護(hù)特性與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的每個(gè)重要步驟息息相關(guān)[29]。流行病學(xué)證據(jù)也充分表明機(jī)體內(nèi)膽紅素濃度的改變與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生有聯(lián)系。膽紅素濃度的監(jiān)測(cè)在動(dòng)脈粥樣硬化的診斷中可能具有很大的潛能。結(jié)合動(dòng)脈粥樣硬化的傳統(tǒng)診斷方法，通過對(duì)患者早期膽紅素水平的監(jiān)測(cè)，可以更好地預(yù)知和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化及心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。

此外，許多實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，較低濃度的血清膽紅素與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。而稍高濃度的膽紅素水平在動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防和治療中有著一定的積極作用。根據(jù)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的“脂質(zhì)”和“炎癥”假說，目前降脂藥物和抗炎藥是動(dòng)脈粥樣硬化治療的基石[5]。積極防治與本病相關(guān)的疾病也是關(guān)鍵。而膽紅素所具有的抗氧化、抑制炎癥反應(yīng)及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等特性與目前動(dòng)脈粥樣硬化的治療原則十分契合。Strasky等[30]報(bào)道，藻膽素作為抗氧化營養(yǎng)食品。除了已知的降脂作用外，鈍頂螺旋藻和藻藍(lán)膽素可通過激活內(nèi)皮細(xì)胞中的動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)性血紅素加氧酶-1，增加膽紅素濃度，進(jìn)而激活動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)機(jī)制。有鑒于此，一些研究報(bào)告了膽紅素納米顆粒的開發(fā)，該納米顆粒在缺血/再灌注介導(dǎo)的肝損傷、癌癥、結(jié)腸炎和急性哮喘等動(dòng)物模型中顯示出良好的治療效果，并且尚未顯示出毒性反應(yīng)[31-32]。此外，膽紅素作為一種主要的生物活性物質(zhì)存在于中藥牛黃中。研究表明，口服以牛黃為主要成分的傳統(tǒng)中藥八寶丹具有很強(qiáng)的抗炎作用[33]。綜上研究，膽紅素作為一種有效的ROS清除劑和免疫調(diào)節(jié)劑，在炎癥及ROS介導(dǎo)疾病的診治發(fā)揮著重要作用。因此，膽紅素作為一種天然的活性氧清除劑，由于活性氧參與人體病理狀態(tài)的廣泛性，有望將其用于開發(fā)針對(duì)更多疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化等炎性相關(guān)疾病的納米藥物。

總之，雖然目前關(guān)于膽紅素與動(dòng)脈粥樣硬化的臨床及動(dòng)物研究較少，但由于膽紅素具有良好的抗氧化、免疫調(diào)節(jié)和微生物調(diào)節(jié)活性，與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制環(huán)環(huán)相扣，因此，其未來的應(yīng)用價(jià)值是可觀的。在對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病患者的病情監(jiān)測(cè)中，臨床應(yīng)對(duì)給予血清膽紅素指標(biāo)更多的關(guān)注，以便有效觀察其相關(guān)性，也能為該類疾病的治療方案增加更多可能性。

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（收稿日期：2020-09-03） （本文編輯：田婧）