孔祥鋼　劉斌

【摘要】 目的：探討苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合前列地爾對肝硬化腹水患者的治療效果。方法：選取2017年1月-2021年1月于本院住院的肝硬化腹水患者90例為研究對象，隨機分為對照組與病例組，每組45例。對照組給予前列地爾治療，病例組在對照組基礎(chǔ)上給予苓桂術(shù)甘湯治療。比較兩組治療前后的肝功能、門靜脈系統(tǒng)血流動力學(xué)、臨床癥狀、血清炎性因子、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)指標(biāo)、脂多糖（LPS）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）及內(nèi)毒素。結(jié)果：治療后，兩組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、門靜脈內(nèi)徑（Dpv）、脾靜脈內(nèi)徑（Dsv）、體重、腹圍、腹水深度、白細胞介素（IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、LPS、ET-1、NO、內(nèi)毒素、腎素活性（PRA）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）及醛固酮（ALD）均較治療前降低，白蛋白（ALB）、門靜脈血流速度（Vpv）、脾靜脈血流速度（Vsv）、24 h尿量均較治療前升高，且病例組均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。病例組治療總有效率（93.33%）高于對照組（75.56%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合前列地爾治療肝硬化腹水患者有利于改善肝功能和門靜脈系統(tǒng)血流動力學(xué)，降低炎癥反應(yīng)，減少腹水量，降低血清LPS、ET-1、NO、內(nèi)毒素水平，安全性較好。

【關(guān)鍵詞】 苓桂術(shù)甘湯 前列地爾 肝硬化腹水 門靜脈系統(tǒng)血流動力學(xué) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

[Abstract] Objective： To investigate the therapeutic effect of Lingguizhugan Decoction combined with Alprostadil on patients with cirrhosis ascites. Method： A total of 90 patients with cirrhosis ascites hospitalized in our hospital from January 2017 to January 2021 were selected as the research subjects. They were randomly divided into control group and case group， with 45 cases in each group. The control group was treated with Alprostadil， and the case group was treated with Lingguizhugan Decoction on the basis of the control group. Liver function， hemodynamics of the portal vein system， clinical symptoms， serum inflammatory factors， renin-angiotensin-aldosterone system indexes， lipopolysaccharide （LPS）， endothelin-1 （ET-1）， nitric oxide （NO） and endotoxin were compared between the two groups before and after treatment. Result： After treatment， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， total bilirubin （TBIL）， portal vein diameter （Dpv）， splenic vein diameter （Dsv）， body weight， abdominal circumference， ascites depth， interleukin （IL）-6， IL-8， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， C-reactive protein （CRP）， LPS， ET-1， NO， endotoxin， renin activity （PRA）， angiotensin Ⅱ （AngⅡ） and aldosterone （ALD） decreased compared with before treatment， albumin （ALB）， portal vein flow velocity （Vpv）， splenic vein flow velocity （Vsv）， 24 h urine volume increased compared with before treatment， and those of the case group were better than the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of the case group （93.33%） was higher than that of the control group （75.56%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of ADR between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Lingguizhugan Decoction combined with Alprostadil in the treatment of patients with cirrhosis ascites is beneficial to improve liver function and hemodynamics of the portal vein system， reduce inflammatory response， reduce the amount of abdominal water， reduce serum LPS， ET-1， NO and endotoxin levels， with good safety.

[Key words] Lingguizhugan Decoction Alprostadil Cirrhotic ascites Hemodynamics of the portal vein system Renin-angiotensin-aldosterone system

First-author’s address： Chaisang District People’s Hospital， Jiujiang 332100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.19.014

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）是我國最常見的肝硬化類型，據(jù)統(tǒng)計，全球有超過20億人口感染或曾經(jīng)感染過HBV[1]。腹水是肝硬化常見的并發(fā)癥。目前治療主要為常規(guī)保肝、利尿、限制鈉及水進入、補充白蛋白提高膠體滲透壓等對癥治療[2]。然而有部分患者對常規(guī)治療不敏感，因此對于難治性腹水患者，需要探尋其他治療方案。肝硬化腹水在中醫(yī)屬于“臌脹”“水臌”范疇，是中醫(yī)四大難癥“風(fēng)、癆、臌、膈”之一，故中醫(yī)藥治療具有療效明顯、不良反應(yīng)少等特點[3]。苓桂術(shù)甘湯出自《金匱要略》，具有溫陽化飲、健脾利濕之功效[4]。本研究采用苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合前列地爾對肝硬化腹水患者進行臨床研究，為臨床治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2021年1月于九江市柴桑區(qū)人民醫(yī)院住院的肝硬化腹水患者90例。納入標(biāo)準：（1）符合2015年慢性乙型肝炎防治指南診斷標(biāo)準[5];（2）符合2017年《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[6];（3）失代償期符合內(nèi)科學(xué)八版教材診斷標(biāo)準[7]。排除標(biāo)準：（1）對藥物過敏患者;（2）合并上消化道出血、肝性腦病、門靜脈血栓等并發(fā)癥;（3）嚴重心腦血管疾病;（4）合并惡性腫瘤患者。隨機分為對照組與病例組，每組

45例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 兩組均進行常規(guī)保肝、利尿、補充白蛋白等對癥治療。對照組給予前列地爾（生產(chǎn)廠家：重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，批準文號：國藥準字H20100047，規(guī)格：5 μg，）10 μg加入100 mL 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注，1次/d。病例組在對照組基礎(chǔ)上予以苓桂術(shù)甘湯口服，組方：白茯苓30 g、桂枝10 g、炒白術(shù)10 g、甘草6 g、黃芪20 g、炮姜15 g、仙靈脾9 g、補骨脂20 g、蒼術(shù)10 g、豬苓15 g、葶藶子9 g、王不留行10 g、丹參10 g、桔梗9 g、蘆根30 g，1劑/d，水煎服。兩組治療時間為4周。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準 （1）肝功能指標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白蛋白（ALB）和總膽紅素（TBIL）。

（2）門靜脈系統(tǒng)血流動力學(xué)指標(biāo)：門靜脈內(nèi)徑（Dpv）、門靜脈血流速度（Vpv）、脾靜脈內(nèi)徑（Dsv）、脾靜脈血流速度（Vsv）。（3）臨床癥狀：體重、腹圍、腹水深度、24 h尿量。（4）血清炎性因子指標(biāo)：白細胞介素（IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。（5）脂多糖（LPS）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）、內(nèi)毒素。（6）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)指標(biāo)：腎素活性（PRA）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）。（7）臨床療效：依據(jù)2017年《肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專家共識意見》，判斷其臨床療效。顯效為24 h尿量>1 000 mL，B超檢測腹水消失或少量;有效為24 h尿量600～1 000 mL，B超檢測暗區(qū)厚度減少50%左右;無效為24 h尿量<600 mL，B超檢測腹水量不減少甚至增多[8]?？傆行?顯效+有效。（8）不良反應(yīng)發(fā)生情況：皮膚瘙癢、腹瀉、頭暈、肌肉痙攣等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、肝硬化病程及肝功能Child分級一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組治療前后肝功能比較 治療前，兩組各肝功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組ALT、AST、TBIL均較治療前降低，ALB均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后，病例組ALT、AST、TBIL均低于對照組，ALB高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后門靜脈系統(tǒng)血流動力學(xué)比較 治療前，兩組Dpv、Dsv、Vpv、Vsv比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組Dpv、Dsv均較治療前降低，Vpv、Vsv均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后，病例組Dpv、Dsv均低于對照組，Vpv、Vsv均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后體重、腹圍、腹水深度和24 h尿量比較 治療前，兩組體重、腹圍、腹水深度和24 h尿量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組體重、腹圍、腹水深度均較治療前降低，24 h尿量均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后，病例組體重、腹圍、腹水深度均低于對照組，24 h尿量高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組治療前后血清炎性因子比較 治療前，兩組各血清炎性因子比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組IL-6、IL-8、TNF-α、CRP均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后，病例組IL-6、IL-8、TNF-α、CRP均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組治療前后LPS、ET-1、NO、內(nèi)毒素比

較 治療前，兩組LPS、ET-1、NO、內(nèi)毒素比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組LPS、ET-1、NO、內(nèi)毒素均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后，病例組LPS、ET-1、NO、內(nèi)毒素均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

2.7 兩組治療前后腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)指標(biāo)比較 治療前，兩組PRA、AngⅡ、ALD比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組PRA、AngⅡ、ALD均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后，病例組PRA、AngⅡ、ALD均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表7。

2.8 兩組臨床療效比較 病例組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=5.414，P=0.020），見表8。

2.9 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對照組發(fā)生皮膚瘙癢1例、腹瀉2例、頭暈2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%（5/45）。觀察組發(fā)生皮膚瘙癢1例、腹瀉1例、肌肉痙攣1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%（3/45）。兩組比較不良反應(yīng)發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.549，P=0.459）。

3 討論

腹水主要由肝硬化、結(jié)核、惡性腫瘤、心衰等疾病引起，肝硬化引起的腹水約占75%。研究表明，肝硬化腹水患者1年病死率為15%左右，5年可高達44%～85%[9-10]。因此臨床需警惕對肝硬化腹水的預(yù)防和診治。肝硬化腹水主要由肝功能減退和門脈高壓引起的。目前臨床治療主要是限制鈉、水?dāng)z入，利尿，護肝，補充白蛋白等為主。

前列地爾是一種主要成分為前列素E1的血管活性藥物，主要用于治療冠心病等心血管疾病。近年來研究表明，前列地爾對于肝硬化腹水具有良好的療效。其作用機制考慮有以下方面：（1）擴張血管，改善肝臟血液循環(huán)，降低門靜脈壓力，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[11-12];（2）清除氧自由基，維持細胞膜的穩(wěn)定性[13];（3）減輕炎癥刺激，激活前列腺素來抑制白細胞介素、TNF-α、等炎性因子等合成與釋放[14];（4）抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，減輕過度激活引起的水鈉潴留，加速腹水消退[15-16]。

祖國醫(yī)學(xué)辨證認為，肝硬化腹水屬于“積聚”“鼓脹”范疇，在于機體正虛血瘀、氣陰虛損、瘀血阻絡(luò)，引起肝之疏泄，治療思路主要為活血祛瘀、疏肝解郁[17]。湯劑苓桂術(shù)甘湯是張仲景《傷寒雜病論》中治療陽虛證之經(jīng)典方，由白茯苓、桂枝、炒白術(shù)、甘草、黃芪、炮姜、仙靈脾、補骨脂、蒼術(shù)、豬苓、葶藶子、王不留行、丹參、桔梗、蘆根等組成。方中白茯苓性味甘淡、溫陽化飲，為君藥;桂枝溫運脾陽、溫陽化氣，為臣藥;炒白術(shù)健脾燥濕、善于溫補中焦脾陽，從而達到健脾利水之功，共為臣藥[18]。甘草補脾、益氣化痰，可以抗過敏、抗炎，具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用[19]。黃芪大補肺脾之氣、健脾補中，炮姜、補骨脂、仙靈脾溫腎健脾，蒼術(shù)、葶藶子、豬苓消腫祛濕，丹參、王不留行、桔梗、蘆根養(yǎng)陰利水，共為佐藥[20-21]。諸藥合用既可治生痰之源，也可消已聚之痰飲，從而起到標(biāo)本兼治的作用。

NO和ET-1是血管活性物質(zhì)，肝細胞受損時，含量增加抑制干細胞合成白蛋白，加重腹水形成。LPS由細菌分泌，是內(nèi)毒素的主要成分，肝硬化腹水時，腸道細菌過度繁殖，內(nèi)毒素含量增加。本研究結(jié)果顯示，病例組治療后肝功能、門靜脈系統(tǒng)血流動力學(xué)、血清炎性因子、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)指標(biāo)均優(yōu)于對照組（P<0.05）。

綜上所述，苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合前列地爾有利于改善肝硬化腹水患者肝功能和門靜脈系統(tǒng)血流動力學(xué)，降低炎癥反應(yīng)程度，減少腹水量，降低血清LPS、ET-1、NO、內(nèi)毒素水平，安全性較好。

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（收稿日期：2021-06-02） （本文編輯：田婧）