索星博 鞏平平 翟金國

抑郁癥目前主要治療手段為抗抑郁劑治療[1-2]。然而目前僅有約1/3的患者經(jīng)治療得到緩解，有大約1/3的患者治療無效或是效果不佳[3]?？挂钟羲幮Ч芳咽寡芯块_始探索其他可能對抑郁癥狀有改善作用的物質(zhì)。近年來，大量研究表明裸蓋菇素（psilocybin）作為致幻劑具有相對較低的成癮性和較少不良反應(yīng)，其聯(lián)合心理支持在治療抑郁、焦慮、物質(zhì)成癮、強(qiáng)迫癥等方面具有顯著作用[4-9]。本文就裸蓋菇素治療抑郁癥的研究進(jìn)展作一綜述，旨在為裸蓋菇素抗抑郁治療提供理論及實(shí)踐基礎(chǔ)，推動國內(nèi)開展相關(guān)研究。

1 裸蓋菇素的藥理作用

裸蓋菇素化學(xué)名為4-磷氧基-N，N-二甲基色胺，是一種非選擇性5-羥色胺2A受體激動劑，天然存在于裸蓋菇屬的蘑菇中[10]。研究表明，裸蓋菇素進(jìn)入人體后首先經(jīng)肝臟去磷酸化為具有藥理活性的代謝物——蓋菇素，蓋菇素通過與5-羥色胺2A受體高度特異性結(jié)合來調(diào)節(jié)5-羥色胺2A受體數(shù)量、下游信號及基因表達(dá)，從而影響認(rèn)知、感覺和情緒等，產(chǎn)生短暫的精神病樣癥狀，其大部分作用效果可被5-羥色胺2A受體拮抗劑酮色林所阻斷[8,10-12]。裸蓋菇素的起效時(shí)間極快，在口服15 min后即可產(chǎn)生主觀效應(yīng)（快樂、幸福、滿足等），100 min內(nèi)達(dá)到血藥濃度峰值，半衰期約為160 min，藥效呈劑量依賴性，但目前研究尚沒有確定裸蓋菇素的最佳治療劑量，國外臨床試驗(yàn)較常用的劑量為根據(jù)體質(zhì)量0.3～0.429 mg/kg[8,12]。從以上研究看來，裸蓋菇素的作用時(shí)間很短。但有研究顯示裸蓋菇素對抑郁癥患者的有效治療時(shí)間遠(yuǎn)大于其半衰期，在單次應(yīng)用裸蓋菇素后6個(gè)月，患者的抑郁癥狀仍持續(xù)減輕[5-6]。推測這可能與裸蓋菇素致幻的特性有關(guān)，在應(yīng)用裸蓋菇素后，患者產(chǎn)生急性主觀效應(yīng)，可能會有效改善遠(yuǎn)期預(yù)后，但這仍需研究證實(shí)。

2 裸蓋菇素抗抑郁的潛在機(jī)制

2.1 減少杏仁核腦血流量CARHART-HARRIS等[13]利用動脈自旋標(biāo)記技術(shù)測量16例難治性抑郁癥（treatmentresistant depression，TRD）患者使用裸蓋菇素治療前后腦血流量的變化，結(jié)果表明治療后所有患者的抑郁癥狀均有不同程度減輕，同時(shí)治療后左側(cè)杏仁核腦血流量顯著降低，杏仁核腦血流量降低與抑郁癥狀減輕存在顯著相關(guān)。既往研究顯示抑郁癥患者相對于正常對照杏仁核血流量顯著增加[14]，所以左側(cè)杏仁核血流量降低可能是裸蓋菇素治療抑郁癥的機(jī)制之一。

2.2 改善腦功能連接ROSEMAN等[15]在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中利用情緒面孔任務(wù)測試面對不同面孔刺激時(shí)杏仁核的反應(yīng)，結(jié)果顯示19例TRD患者在經(jīng)過裸蓋菇素25 mg輔以心理治療后抑郁癥狀均顯著減輕，右側(cè)杏仁核對恐懼、中性面孔刺激的反應(yīng)顯著增加，而且杏仁核對刺激反應(yīng)的改變與抑郁癥狀改善顯著相關(guān)。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)這種對恐懼、中性面孔刺激反應(yīng)的改變是由腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（ventromedial prefrontal cortex，VmPFC）-右側(cè)杏仁核功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）減少所導(dǎo)致的[16]。上述研究顯示裸蓋菇素與傳統(tǒng)抗抑郁藥對杏仁核的作用機(jī)制可能并不相同，傳統(tǒng)抗抑郁藥作用機(jī)制之一是降低杏仁核對負(fù)面刺激的反應(yīng)性[17]。研究表明，這可能與服用裸蓋菇素后患者的情緒敏感度及對負(fù)面情緒接受度增加有關(guān)[18]。所以杏仁核可能是裸蓋菇素的主要作用區(qū)域之一，而且該藥物服用后產(chǎn)生的主觀效果可能幫助其更好地發(fā)揮抗抑郁作用，未來研究可以對此做進(jìn)一步的探究。

有研究發(fā)現(xiàn)TRD患者在經(jīng)裸蓋菇素治療后，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network,DMN）內(nèi)的靜息狀態(tài)功能連接 （resting state functional connectivity，RSFC）顯著增加，DMN中VmPFC的雙下側(cè)頂葉皮質(zhì) （inferior lateral parietal cortex,ilPC）RSFC增加，雙側(cè)海馬旁（parahippocampus，PH）-前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）的 RSFC 降低，雖然這些改變都與抑郁癥狀減輕無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，但與5周時(shí)的治療反應(yīng)有關(guān)（5周時(shí)對治療有反應(yīng)者VmPFC-ilPC的RSFC增加明顯大于無反應(yīng)者，PH-PFC的RSFC降低明顯高于無反應(yīng)者）[13]。也有研究顯示抑郁癥患者DMN內(nèi)的FC增加[19]。這與上述研究結(jié)果不一致，所以裸蓋菇素對于DMN的作用機(jī)制仍需未來研究進(jìn)一步探索。

上述研究表明部分腦區(qū)功能連接改變可能是裸蓋菇素抗抑郁機(jī)制之一，未來研究應(yīng)當(dāng)更多對這方面進(jìn)行探索。

2.3 影響腦內(nèi)谷氨酸代謝MASON等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲、平行分組設(shè)計(jì)試驗(yàn)，對30名健康受試者給予裸蓋菇素（0.17 mg/kg），對另外30名健康受試者給予安慰劑形成對照，通過超高質(zhì)子磁共振波譜評估指定腦區(qū)的谷氨酸含量，發(fā)現(xiàn)服用裸蓋菇素組相對于對照組表現(xiàn)出內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)中谷氨酸濃度水平較高。既往研究顯示抑郁癥患者內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)谷氨酸水平相對于正常對照來說偏低[21]。所以部分腦區(qū)谷氨酸水平的改變可能是裸蓋菇素抗抑郁機(jī)制之一。

3 裸蓋菇素治療抑郁癥

DAVIS等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，將24例重性抑郁障礙患者分為立即治療組（n=13）和延遲8周治療組（n=11），研究時(shí)間為16周，立即治療組在第3周（延遲治療組在第11周）給予裸蓋菇素20 mg/70 kg，第4周（延遲治療組在第12周）給予裸蓋菇素30 mg/70 kg，兩組在第5周、第8周及延遲治療組在第13周、第16周通過GRID漢密爾頓抑郁量表 （GRID-Hamilton depression rating scale，GRID-HAMD）評估抑郁癥狀，結(jié)果表明在第5周、第8周，立即治療組GRID-HAMD得分顯著低于延遲治療組，兩組患者在給予裸蓋菇素30 mg/70 kg后第1周16例患者（67%）對干預(yù)有臨床反應(yīng)（GRID-HAMD評分下降≥50%），14例患者（58%）達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)（GRID-HAMD≤7分），第4周時(shí)，17例患者（71%）有臨床反應(yīng)，13例患者（54%）達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)。該研究考慮到重性抑郁障礙患者的病情隨時(shí)間改變，利用延遲對照組減少這種影響，研究結(jié)果表明裸蓋菇素可以有效治療重性抑郁障礙。但目前該方面研究偏少，未來還需更多的研究去證實(shí)。

研究表明抑郁癥患者在接受裸蓋菇素治療后執(zhí)行功能、社交技能會明顯增強(qiáng)，抑郁情緒得到顯著改善，聯(lián)合心理治療可能會進(jìn)一步提升這種效果[23]。因?yàn)樵撍幬飼糯笥盟帟r(shí)的情感狀態(tài)，所以在未來應(yīng)用裸蓋菇素之前，應(yīng)該為受試者提供較為舒適的環(huán)境以達(dá)到更好的治療效果[24]。

4 裸蓋菇素治療難治性抑郁癥

4.1 裸蓋菇素對抑郁癥狀的改善2016年CARHARTHARRIS等[4]進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)來探究裸蓋菇素輔以心理治療對TRD患者的療效，該研究選擇12例中重度的TRD患者，分別給予兩種劑量（10 mg和25 mg）的裸蓋菇素，兩次給藥間隔7 d，在每次治療之前、期間和之后提供非指導(dǎo)性的支持性心理治療，通過抑郁癥狀快速量表（quick inventory of depressive symptoms，QIDS）、貝克抑郁量表（Beck depression inventory，BDI）評估抑郁癥狀，定義BDI量表評分下降超過50%為有臨床反應(yīng)，＜9分為完全緩解。結(jié)果顯示給予25 mg裸蓋菇素1周和3個(gè)月時(shí)所有患者QIDS抑郁評分均顯著下降。25 mg裸蓋菇素給藥后1周，8例患者（67%）完全緩解，在3個(gè)月隨訪中，7例患者（58%）有臨床反應(yīng)，其中 5例（42%）仍處于完全緩解。2017年，CARHART-HARRIS等[25]的另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)納入19例重度TRD患者，使用相同的研究方法，結(jié)果表明患者QIDS、BDI得分在治療后1周、3個(gè)月、6個(gè)月都顯著下降。這兩項(xiàng)研究提示裸蓋菇素聯(lián)合心理治療可能對TRD患者具有一定的治療作用，而且其抗抑郁作用起效快，患者遠(yuǎn)期預(yù)后較好。但上述研究缺乏安慰劑對照，且用藥模式均為裸蓋菇素聯(lián)合心理治療，無法明確裸蓋菇素的單獨(dú)作用效果，還有待未來進(jìn)行多中心、大樣本的研究證實(shí)其具體療效。

4.2 裸蓋菇素對認(rèn)知障礙的改善LYONS等[26]首次利用客觀的測量工具來測試裸蓋菇素對TRD認(rèn)知偏差的作用，該研究對15例TRD患者分兩次給藥，劑量分別為10 mg和25 mg，兩種劑量給藥時(shí)間間隔1周，在治療前、治療期間、治療后均給予心理治療，對照組是未實(shí)施任何治療措施的健康受試者，使用未來生活事件預(yù)測任務(wù)評估患者認(rèn)知偏差的變化，基線時(shí)患者組相較于對照組對未來的預(yù)測更消極，在應(yīng)用裸蓋菇素聯(lián)合心理治療1周后，患者的悲觀情緒、抑郁癥狀得到顯著改善，對未來事件預(yù)測的準(zhǔn)確程度更貼近對照組。

一項(xiàng)研究[27]讓17例TRD患者在心理支持下先后服用兩次裸蓋菇素，分別為 10 mg、25 mg，兩次給藥間隔1周，在基線時(shí)和第二次給藥1周后完成動態(tài)情緒面孔識別任務(wù)，16名健康對照在同一時(shí)間段內(nèi)完成情緒面孔識別任務(wù)，但沒有服用裸蓋菇素。該研究發(fā)現(xiàn)在基線時(shí)與對照組相比，患者組的情緒面孔識別能力受損，而在接受裸蓋菇素治療后，這種缺陷獲得明顯改善。

上述研究提示裸蓋菇素可能會改善TRD患者的部分認(rèn)知功能。但兩項(xiàng)研究設(shè)計(jì)的認(rèn)知測試均過于單一，未設(shè)置其他的認(rèn)知任務(wù)，無法明確整體認(rèn)知功能的變化，未來研究應(yīng)當(dāng)彌補(bǔ)這方面的缺陷。

5 裸蓋菇素治療晚期癌癥焦慮、抑郁癥狀

ROSS等[6]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、對照、雙盲、交叉試驗(yàn)，將29例癌癥合并抑郁、焦慮的患者 （18例患者患有晚期癌癥，10例患者為癌癥的I期或II期）隨機(jī)分為裸蓋菇素組（0.3 mg/kg）及煙酸組（250 mg），兩組在給藥前、給藥過程中、給藥后均給予非指導(dǎo)性的支持性心理治療，7周后裸蓋菇素組與煙酸組進(jìn)行交叉，通過醫(yī)院焦慮抑郁量表的焦慮分量表（hospital anxiety and depression scale-anxiety，HADS-A）和抑郁分量表 （hospital anxiety and depression scale-depression，HADS-D）、BDI量表、狀態(tài)焦慮量表（state-trait anxiety inventory-state，STAI-S） 和特質(zhì)焦慮量表 （state-trait anxiety inventory-trait，STAI-T） 評估癥狀變化，結(jié)果顯示裸蓋菇素組在給藥后各量表評分均顯著低于對照組，并一直持續(xù)到7周交叉之前。煙酸組在交叉前各量表評分沒有顯著減少，在給予裸蓋菇素后其中5個(gè)量表評分顯著降低。在后續(xù)6.5個(gè)月的隨訪中，60%～80%患者仍然有顯著的臨床反應(yīng)（定義為與給藥前基線相比評分下降50%）。研究期間未出現(xiàn)嚴(yán)重醫(yī)學(xué)不良事件，沒有患者對裸蓋菇素成癮。

GRIFFITHS等[5]進(jìn)行了另一項(xiàng)類似的研究，該研究較上述研究不同之處在于使用不同劑量的裸蓋菇素作為對照，且納入的樣本量更大，將51例晚期癌癥后焦慮、抑郁的患者隨機(jī)分為低劑量組（n=25）、高劑量組（n=26），低劑量組給予裸蓋菇素1 mg/70 kg，高劑量組給予裸蓋菇素22 mg/70 kg，給予類似的心理治療，5周后兩組進(jìn)行交叉，癥狀通過GRID-HAMD量表及漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）來評估，分?jǐn)?shù)低于基線50%定義為有臨床意義的反應(yīng)，癥狀緩解定義為評分＜7分，研究結(jié)果表明在治療5周時(shí)，高劑量組相對于低劑量組抑郁和焦慮癥狀減輕更為顯著。隨訪6個(gè)月時(shí)，兩組患者抑郁和焦慮總臨床反應(yīng)率分別為78%和83%，總癥狀緩解率分別為65%和57%，治療期間并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩項(xiàng)meta分析也證實(shí)裸蓋菇素聯(lián)合心理治療可以顯著減輕癌癥患者的焦慮、抑郁癥狀[28-29]。

上述研究表明裸蓋菇素可能對晚期癌癥患者的焦慮、抑郁癥狀具有一定治療作用，可以有效提高患者臨終前的生活質(zhì)量。并且裸蓋菇素對軀體疾病的安全性尚可，用藥期間未產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

6 裸蓋菇素的安全性

研究證實(shí)裸蓋菇素的毒性很低，致死劑量約為有效治療劑量的1000倍，而且目前在人類及動物中并未發(fā)現(xiàn)明顯的軀體依賴性，長期用藥者停藥一段時(shí)間后也沒有發(fā)現(xiàn)明顯的戒斷反應(yīng)，但長期使用可能會產(chǎn)生耐受[8]。2015年，歐盟專家組將包括安非他命、氯胺酮、大麻等在內(nèi)的20種易濫用藥物進(jìn)行危害性分類及排序，裸蓋菇素排在最后一位[30]。裸蓋菇素在用藥期間常出現(xiàn)的副作用包括短暫頭痛、焦慮、惡心嘔吐、精神病樣癥狀，以及血壓、心率無臨床意義的升高等[4-6,22,25]。絕大多數(shù)的不良反應(yīng)為輕度，具有自限性且不需要特殊治療，用藥期間并未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。所以裸蓋菇素相對于其他致幻劑的優(yōu)勢在于它具有較低的毒性和成癮性，不會引起嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)不良事件，但目前國內(nèi)尚未開展相關(guān)臨床試驗(yàn)，其作為致幻劑獨(dú)特的主觀效果仍不排除有濫用的可能性，未來研究和應(yīng)用須在醫(yī)務(wù)人員的嚴(yán)格監(jiān)督下進(jìn)行。

7 總結(jié)與展望

目前研究的局限性主要在于：①當(dāng)前研究的用藥模式均是裸蓋菇素聯(lián)合心理治療，裸蓋菇素的單獨(dú)作用效果未知，未來研究應(yīng)進(jìn)一步探究；②目前研究大多缺乏安慰劑對照，可能是因?yàn)槁闵w菇素作為致幻劑其主觀效應(yīng)強(qiáng)，形成對照過于困難，未來研究可嘗試使用相同迷幻作用的藥物或者低劑量裸蓋菇素形成對照；③目前研究大多集中于對中重度、難治性抑郁癥的治療，對輕度抑郁癥的效果未知，未來可加以探究。裸蓋菇素治療抑郁癥的優(yōu)點(diǎn)在于：①藥物起效快且作用持久，單次給藥之后可以迅速有效地減輕抑郁癥狀；②成癮性相對其他致幻劑較低；③目前的研究顯示其副作用較小?？傊闵w菇素作為新型抗抑郁藥為中重度及難治性抑郁癥患者提供了新的希望，但是其作為致幻劑要應(yīng)用到臨床仍存在較大的阻礙，未來還需大量科學(xué)研究明確其安全性、可行性和有效性。