黃艷 鄧珊珊 袁超 陳瑞瑩蔣海山 鄭卉

肌營(yíng)養(yǎng)不良不僅可累及骨骼肌，還可累及心肌，且心臟相關(guān)疾病已成為該病死亡的首要原因。尋找有效檢查手段早期發(fā)現(xiàn)心臟病變，并對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估具有重要意義。本文通過(guò)對(duì)1例Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良 （Becker muscular dystrophy,BMD）累及心肌的患者進(jìn)行隨訪觀察，比較心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）和二維心臟彩超在早期發(fā)現(xiàn)BMD患者心臟受累和隨訪治療效果中的敏感性。此BMD病例隨訪4年，共行CMR檢查3次，而國(guó)內(nèi)應(yīng)用CMR對(duì)BMD患者心肌損害進(jìn)行隨訪尚無(wú)報(bào)告。

1 臨床資料

患者，男，30歲，因 “四肢乏力進(jìn)行性加重18年”于2016年4月22日入院?；颊?2歲起（1998年）無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，表現(xiàn)為跑步易摔跤。逐漸出現(xiàn)上樓梯困難，下蹲后起立困難。2003年8月至北京某醫(yī)院就診，查 ALT 105 U/L（正常值：0～50 U/L），AST 186 U/L（正常值：0～40 U/L），LDH 417 U/L（正常值：80～280 U/L），CK 8540 U/L（正常值：18～198 U/L）；肌電圖示“肌源性損害”；股四頭肌活檢病理示“慢性肌源性改變，可見于萎縮性肌強(qiáng)直或其他類型肌營(yíng)養(yǎng)不良”。未系統(tǒng)治療，雙下肢乏力癥狀進(jìn)行性加重，偶感胸痛不適，為進(jìn)一步診療來(lái)我院。入院查體：生命征平穩(wěn)，雙肺呼吸音清，心率 88次/min，心律齊，未聞及雜音。雙大腿肌肉萎縮，雙小腿肥大，雙上肢肌力5級(jí)，雙側(cè)腿內(nèi)收4級(jí)，腿外展5-級(jí)，伸膝3級(jí)，足背伸、跖曲5級(jí)，鴨步步態(tài)。家族史：父母無(wú)近親結(jié)婚，否認(rèn)家族中有類似疾病患者。生長(zhǎng)發(fā)育史：7個(gè)月能坐，8個(gè)月能爬，1歲能站立行走。11歲時(shí)跑步易摔倒。17歲時(shí)下蹲后無(wú)法自行站起。肌酶：CK 6614 U/L，CK-MB 44 U/L。基因檢測(cè)：檢出DMD基因的一個(gè)已知致病突變EX45-47DEL（Hemi）。肱二頭肌肌活檢病理回報(bào)：骨骼肌呈肌營(yíng)養(yǎng)不良病理改變。診斷：Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥。住院期間行第一次CMR及二維心臟彩超檢查（見表1），入院后予甲潑尼龍、依普利酮、倍他樂克等治療。出院后患者肢體乏力較前無(wú)加重，仍有陣發(fā)性胸痛，尚能平地行走、獨(dú)立工作。分別于2018年11月09日和2019年11月14日回我院復(fù)診?；颊咝募∶?、CMR和心臟彩超詳見表1，心臟磁共振見圖1。

圖1 2016―2019年患者心臟磁共振 A為2016年，B為2018年，C為2019年，白色箭頭標(biāo)記為L(zhǎng)GE。

表1 2016―2019年患者癥狀及輔助檢查

2 討論

此患者起病18年后左心射血分?jǐn)?shù)降低至28.4%、左室釓延遲增強(qiáng)（late gadolinium enhancement,LGE）陽(yáng)性；同期二維心臟彩超射血分?jǐn)?shù)53%；在給予左卡尼汀、甲潑尼龍、依普利酮、倍他樂克等治療18個(gè)月后，CMR復(fù)查，患者左心射血分?jǐn)?shù)升高至38%（較前增高33.8%）；LGE陽(yáng)性面積較前無(wú)明顯增大，而同期的二維心臟彩超較前無(wú)特異性改變，這提示心臟磁共振在心臟損害方面具有更高的敏感性，較二維心臟彩超能更早發(fā)現(xiàn)BMD患者的心臟病變，而且能更精確地監(jiān)測(cè)治療過(guò)程中心臟情況的變化。

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)（2005―2019年）共收集到BMD患者并僅行CMR（LGE）評(píng)估相關(guān)病例 116例[1-8]，包括2個(gè)病例報(bào)告和6個(gè)臨床研究。病例報(bào)告中2例BMD患者在尚無(wú)明顯臨床癥狀時(shí)CMR就已發(fā)現(xiàn)心肌受累。所有病例提示CMR能早期發(fā)現(xiàn)BMD患者心肌損害，在檢測(cè)心肌纖維化和監(jiān)測(cè)治療效果方面的敏感性高，但無(wú)CMR在隨訪BMD且出現(xiàn)心肌損害患者中的應(yīng)用。

肌營(yíng)養(yǎng)不良癥是一組由抗肌萎縮蛋白（dystrophin）基因缺陷所致的X-連鎖隱性遺傳性肌病，包括Duchenn型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(Duchenne muscular dystrophy，DMD)和 Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(Becker muscular dystrophy，BMD)。90%以上 DMD患者存在心臟損害[9]，其中，10%～15%的有心肌損害的DMD患者死于心力衰竭[10]。70%以上 BMD患者存在不同程度心臟損害，嚴(yán)重者可發(fā)展為擴(kuò)張型心肌病[11]。BMD/DMD合并心臟損害最常見的類型是心肌病和后期的心律失常。研究表明，心肌病病理改變主要為心肌纖維化[12-13]。因?yàn)楣趋兰∈芾?、運(yùn)動(dòng)受限導(dǎo)致心臟受累表現(xiàn)并不明顯。DMD患者主要死亡原因?yàn)楹粑ソ?，而BMD患者預(yù)后主要與心肌病相關(guān)[14]。故及時(shí)客觀評(píng)估 BMD患者心臟受損程度和范圍，對(duì)于患者治療和預(yù)后有著極其重要的意義。

目前臨床常用心肌損害評(píng)估方法包括心肌酶（CK/CK-MB）、心電圖及心臟彩超。BMD患者早期CK增高明顯，后期CK逐漸下降至正常[15]。但由于CK與CK-MB有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，CK-MB易受CK影響，因此以CK-MB判斷肌營(yíng)養(yǎng)不良患者心肌是否受損及受損程度的準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步研究[16]。心電圖不能直觀呈現(xiàn)心肌受損部位，無(wú)法反映心肌病變的嚴(yán)重程度，更不能預(yù)測(cè)節(jié)段性和全身性左心室功能障礙[17]，因而很難有效評(píng)估BMD患者心肌受損的情況[6]。二維心臟彩超由于空間分辨率低，易受操作者手法和患者體形、體位的影響，在準(zhǔn)確性和可重復(fù)性上難以把控，因此心臟彩超對(duì)BMD患者心臟受累的診斷價(jià)值有限[4，6]。因此，以上傳統(tǒng)的診斷方法對(duì)存在輕微心肌病變患者的檢出率較差，無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估BMD患者早期心肌病變。

CMR對(duì)軟組織分辨率高，是目前對(duì)肌營(yíng)養(yǎng)不良患者左室功能及結(jié)構(gòu)最為準(zhǔn)確和可靠的無(wú)創(chuàng)性評(píng)估，既能理想地評(píng)估心臟體積、質(zhì)量、射血分?jǐn)?shù)，又因其對(duì)心肌結(jié)構(gòu)及功能細(xì)微異常具有高敏感性[4]，所以有助于發(fā)現(xiàn)心肌纖維化及可能出現(xiàn)的高風(fēng)險(xiǎn)室性心律失常、疾病進(jìn)展、心室重塑等問(wèn)題[18]，能很好地診斷BMD患者的心肌病及判斷嚴(yán)重程度[4]。CMR評(píng)估心臟主要指標(biāo)為左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions,LVEF） 和釓延遲增強(qiáng)（late gadolinium enhancement,LGE）。本例患者，首次二維心臟彩超及CRM結(jié)果比較，在評(píng)估左室功能方面，二維心臟彩超結(jié)果未見明顯異常，而CMR已顯示出比較嚴(yán)重的LVEF受損，這與先前的研究[5，19]相似。與心臟彩超相比較，CRM計(jì)算的左心室射血分?jǐn)?shù)具有更好的重復(fù)性[3]，定量的心功能可評(píng)估病情嚴(yán)重程度，判斷預(yù)后，LVEF小于45%提示肌營(yíng)養(yǎng)不良患者預(yù)后較差[3]，因而CMR能更精確地監(jiān)測(cè)治療過(guò)程。

當(dāng)心肌慢性損傷時(shí)，心肌間質(zhì)纖維化、瘢痕形成導(dǎo)致細(xì)胞外間隙增大，會(huì)出現(xiàn)該區(qū)域內(nèi)釓對(duì)比劑濃聚的現(xiàn)象[20]。因此，LGE顯像可用于診斷心肌組織纖維化和瘢痕形成，CMR可將心肌的纖維化部位直觀的描繪出來(lái)。即使無(wú)明顯心室功能障礙，CMR也能檢測(cè)到心肌纖維化，這提示CMR可以作為肌營(yíng)養(yǎng)不良患者開始心臟保護(hù)治療的早期敏感指標(biāo)，也是監(jiān)測(cè)心肌纖維化進(jìn)展的一個(gè)敏感指標(biāo)。SILVA等[8]用LGE對(duì)10例肌營(yíng)養(yǎng)不良患者心肌損傷及纖維化程度進(jìn)行評(píng)估，即使心臟彩超評(píng)估正常，LGE評(píng)估的心肌纖維化也可呈現(xiàn)強(qiáng)化，這與本例患者及MADHUSUDAN等[21]報(bào)告的患者心臟彩超、CMR結(jié)果相一致，這提示CMR對(duì)心臟病變的敏感性明顯優(yōu)于心臟彩超。LGE可分為透壁、中壁、心外膜下，可位于游離壁及室間隔。該患者LGE陽(yáng)性區(qū)位于游離壁心外膜下區(qū)，這與既往研究類似[4,22]，LGE多見于游離壁心外膜下，其次為室間隔壁內(nèi)，室間隔LGE陽(yáng)性患者年齡更大，LVEF更低。不管LVEF結(jié)果如何，透壁LGE都是BMD/DMD患者不良心臟事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[3]。另有研究表明[23]，LGE檢測(cè)到的心肌纖維化與LVEF下降密切相關(guān)，LGE的發(fā)展可致LVEF每年下降2.2%，此外LGE陽(yáng)性與BMD心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[24]。

既往指南[25]建議，心臟彩超LVEF下降，需啟動(dòng)心臟治療。然而CMR中LGE陽(yáng)性的出現(xiàn)早于LVEF異常[12]，因此RAMAN等[26]把LGE陽(yáng)性（≥1段）且左室功能正常的MD患者作為啟動(dòng)心肌治療的條件，并將LGE作為MD患者心臟治療藥物療效評(píng)估的敏感指標(biāo)。AIKAWA等[7]認(rèn)為BMD/DMD患者在LGE陽(yáng)性并且 LVEF＜55%時(shí)需要啟動(dòng)預(yù)防性心臟保護(hù)治療。

在動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)心肌損害方面，LGE及LVEF也能體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。LGE顯示出對(duì)心肌纖維化的高敏感性，能檢測(cè)到僅1 cm3體積的纖維化組織[27]。WALCHER等[28]在某 MD家系中使用LGE圖像對(duì)攜帶者、患者及正常人進(jìn)行檢查，長(zhǎng)期隨訪后發(fā)現(xiàn)所有的 患者及基因攜帶者均出現(xiàn)平均 LGE體積增加。年齡越大，LGE的發(fā)生率越高，LGE面積的年增長(zhǎng)率約為每年1.5%，LVEF年下降率1.1%[6-7]，提示每年的CMR更適用于檢測(cè)LVEF和心肌纖維化的變化[7]。

CMR定量分析心臟功能及組織結(jié)構(gòu)改變，是早期評(píng)估肌營(yíng)養(yǎng)不良患者心臟損傷的有效技術(shù)，但受制于檢查所需的鎮(zhèn)靜狀態(tài)、設(shè)備技術(shù)條件及高費(fèi)用等因素，目前CMR在肌營(yíng)養(yǎng)不良患者的心臟評(píng)估中運(yùn)用得比較少。本研究只有1例病例，平均1～2年行CMR隨訪，今后的研究需增加病例數(shù)，探討合適的CMR隨訪間隔時(shí)間，及進(jìn)一步研究CMR結(jié)果與治療方案調(diào)整的相關(guān)性。